Ipersensibilità e Autoimmunità

Transcript

1 Ipersensibilità e Autoimmunità

2 Gli effetti delle risposte immunitarie Effetti fisiologici (Benefici) - Attivazione dell immunità specifica per eliminare i patogeni infettanti (batteri, virus e tossine) senza conseguenze per l individuo Effetti patologici (Danni) - Danno da risposte eccessive o incontrollate = Ipersensibilità - Danno da risposte contro i propri tessuti = Autoimmunità

3 Le cause delle malattie da ipersensibilità Reazioni antimicrobiche eccessive Persistenza a lungo del patogeno Reazioni anomale verso antigeni ambientali

4 Le caratteristiche delle malattie da ipersensibilità Anticorpi e Linfociti T - Il danno e causato dai normali meccanismi di difesa contro i patogeni Infiammazione - Le ipersensibiltà tendono a cronicizzare - Difficile eliminare la causa - Amplificazione del sistema immunitario Malattie infiammatorie immuno-mediate

5 Classificazione delle ipersensibilità Tipo I: Ipersensibilità immediata (allergie, asma, eczema) Tipo II: Mediata da anticorpi citotossici (anemia emolitica del neonato, anemia emolitica da farmaci) Tipo III: Mediata da immunocomplessi (malattie da siero: vasculiti, nefriti e artriti) Tipo IV: Ipersensibilità ritardata (ipersensibilità da contatto, dermatite)

6 Classificazione delle ipersensibilità Ipersensibilità Meccanismi patologici Meccanismi di danno dei tessuti Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Anticorpi IgE Anticorpi IgM e IgG contro antigeni cellulari Immunocomplessi formati da IgM e IgG con antigeni in circolo 1) Linfociti T CD4 + (ritardata) 2) Linfociti T CD8 + (citolisi) Degranulazione dei mastociti (istamina, prostaglandine, etc.) Opsonizzazione e fagocitosi. Attivazione del complemento Attivazione dei leucociti da parte del complemento 1) Attivazione macrofagi e citochine infiammatorie 2) Uccisione cellula infetta e citochine infiammatorie

7 Caratteristiche delle reazioni di ipersensibilità immediata Attivazione linfociti CD4 + T H 2 e produzione IgE 1. Prima esposizione all Ag (Sensibilizzazione) 2. Attivazione T H 2 e produzione IL-4 e IL Scambio isotipico e produzione IgE 4. Legame IgE ai recettori Fc dei mastociti Attivazione mastociti e rilascio dei mediatori 5. Seconda esposizione all Ag 6. Legame dell Ag al complesso IgE FcR sui mastociti 7. Rilascio delle amine vasoattive e mediatori lipidici (Degranulazione)

8 Prima esposizione all allergene Attivazione dei linfociti T H 2 e scambio di classe IgE nei linfociti B Produzione delle IgE Legame delle IgE al recettore Fc dei mastociti Seconda esposizione all allergene Attivazione dei mastociti: rilascio dei mediatori Istamina, prostaglandina, etc. Citochine:IL-3, -4,-5 e TNF Reazione immediata (minuti dopo l esposizione all allergene) Reazione tardiva (2-4 ore dopo l esposizione all allergene)

9 La produzione delle IgE L ipersensibilità di tipo I è associata alla predisposizione genetica In presenza di antigeni ambientali: - Gli individui normali producono IgM e IgG (poche IgE) - Gli individui atopici (allergici) producono elevati livelli di IgE

10 Natura degli allergeni Gli antigeni che provocano ipersensibiltà immediata sono comuni proteine ambientali e sostanze chimiche: Proteine esogene o molecole che legano proteine endogene Allergeni di origine vegetale: Pollini di varie specie Allergeni di origine animale: Insetti, Acari, Peli, etc. Allergeni di origine alimentare: Crostacei, Frutta Secca, Latte, Uova, etc. Allergeni di origine farmacologica: Aspirina, Antibiotici, etc.

11 Ingresso ed effetti degli allergeni

12 Ruolo dei mastociti nell ipersensibilità tipo I L attivazione dei mastociti si verifica dopo il legame degli allergeni alle IgE fissate al FcR L attivazione genera 3 tipi di risposte: a. Secrezione dei granuli mediante esocitosi b. Sintesi e secrezione di mediatori lipidici c. Sintesi e secrezione di citochine Mastocita quiescente rivestito di IgE Istamina e mediatori lipidici Mastocita attivato dall allergene Risposta vascolare e della muscolatura liscia (Immediata) Citochine Infiammazione( Reazione Tardiva)

13 I mediatori dell ipersensibilità tipo I Amine vasoattive: Istamina Mediatori lipidici: Prostaglandine Leucotrieni Fattore attivante le piastrine Citochine: TNF Mediatori lipidici: Prostaglandine Leucotrieni Fattore attivante le piastrine Enzimi: Proteasi neutre Proteasi acide Aumento permeabilità vascolare Broncocostrizione Aumento peristalsi intestinale Infiammazione Danno ai tessuti

14 Un esempio di ipersensibilità tipo I: Reazione pomfoide cutanea Ingresso dell antigene Attivazione mastociti del derma Rilascio Istamina (mastociti) Rilascio Prostaglandine e PAF (Cellule endoteliali) Vasodilatazione e fuoriuscita di fluidi e proteine plasmatiche Arrossamento Pomfo Arrossamento

15 Reazione pomfoide cutanea: Risposta Immediata e Tardiva Reazione Immediata L istamina e i mediatori lipidici causano arrossamento e tumefazione locale Reazione Tardiva Il TNF causa infiammazione ed edema esteso per l infiltrazione di neutrofili, eosinofili e basofili

16 Caratteristiche delle reazioni di ipersensibilità tipo II Reazioni provocate da anticorpi IgG o IgM Bersagli: - proteine sulla superficie delle cellule - proteine della matrice extracellulare Attivazione del sistema del complemento Lisi o fagocitosi delle cellule bersaglio: - Eritrociti, Piastrine, Granulociti

17 Alcune reazioni di ipersensibilità tipo II Trasfusioni di sangue con gruppo incompatibile Anemia emolitica del neonato (incompatibilità Rh) Anemie emolitiche indotte da farmaci

18 Incompatibilità del sistema AB0 Distruzione dei globuli rossi a causa di anticorpi IgM: - Le IgM del ricevente si legano agli eritrociti trasfusi - Attivazione del complemento - Lisi degli eritrociti trasfusi

19 Anemia emolitica del neonato Reazione di una madre Rh - a ripetute gravidanze con feto Rh + 1) Durante la prima gravidanza, al momento del parto una piccola parte di globuli rossi fetali Rh + passa nel circolo sanguigno materno: inizia la produzione di anticorpi IgG anti-rh. 2) Dopo la gravidanza, con il processo di immunizzazione la madre acquisisce e conserva la capacità di produrre anticorpi IgG contro il fattore Rh in grado di lisare i globuli rossi Rh +. 3) Nel caso di una nuova gravidanza con feto Rh +, le IgG anti-rh della madre attraversano la placenta e attaccano i globuli rossi fetali: si sviluppa un anemia emolitica fetale.

20 Caratteristiche delle reazioni di ipersensibilità tipo III Reazioni provocate da immunocomplessi formati da anticorpi IgG o IgM e antigeni solubili Malattie sistemiche: deposizione a livello dei vasi sanguigni, dei glomeruli renali e delle articolazioni Legame ai recettori Fc (mastociti, leucociti): infiammazione mediata da neutrofili, macrofagi e complemento Patologie: - Vasculiti, Nefriti, Artriti - Reazione di Arthus - Malattia da siero

21 Il danno causato dagli immunocomplessi I grandi complessi antigene-anticorpo si generano normalmente durante la risposta immunitaria e vengono eliminati per fagocitosi In eccesso di antigene si formano piccoli immunocomplessi non vengono fagocitati efficientemente e si depositano In presenza di antigeni cationici (carica positiva) si stabilisce una forte interazione con le membrane basali (carica negativa)

22 Un esempio di ipersensibilità tipo III: Reazione di Arthus Individuo con IgG contro l antigene Ingresso dell antigene Formazione immunocomplessi Attivazione del complemento Attivazione mastociti e neutrofili Rilascio enzimi litici & Eritema ed edema

23 Caratteristiche delle reazioni di ipersensibilità tipo IV Reazioni provocate da linfociti T CD4 + o CD8 + Linfociti T H 1 Ipersensibilità di tipo ritardato (DTH) Linfociti CTL Lisi cellulare Produzione IFN-γ da parte dei linfociti T : infiammazione cronica mediata dall attivazione dei macrofagi che producono TNF Patologie: - Granulomi (Micobatterio della tubercolosi) - Ipersensibiltà da contatto (Dermatiti)

24 Meccanismi dell ipersensibilità tipo IV Ipersensibilità ritardata Infiammazione Danno tissutale Citolisi mediata dai linfociti T Lisi cellulare e danno tissutale

25 Gli antigeni delle reazioni tipo IV Proteine dei microbi intracellulari persistenti (M.tubercolosis, HBV) Apteni che si legano a proteine dell ospite: a) Sostanze chimiche b) Sostanze vegetali c) Metalli pesanti Sindrome Antigene Conseguenze Ipersensibilità ritardata Ipersensibilità da contatto Proteine: Veleno di insetti Tubercolina Apteni: Veleno di edera Clorulo di picrile Nichel Sali di cromo Edema cutaneo: Eritema Indurimento Infiltrato cellulare Dermatite Reazione epidermica: Eritema Infiltrato cellulare Vescicole Ascessi intraepidermici

26 Autoimmunità Autoimmunità = Reazione immunitaria contro antigeni self L autoimmunità deriva dalla mancanza o dall alterazione della tolleranza immunologica Cellule responsabili: - Linfociti B - Linfociti T (CD4 + e/o CD8 + ) Fattori determinanti: - Predisposizione genetica - Fattori ambientali (infezioni) A seconda dell autoantigene, le malattie autoimmuni possono essere sistemiche oppure organo-specifiche

27 Meccanismi dell autoimmunità Suscettibilità genetica Infezione, infiammazione Geni della suscettibilità Infezioni, infiammazioni del tessuto Difetto della tolleranza Attivazione delle APC Afflusso dei linfociti autoreattivi Attivazione dei linfociti autoreattivi Danno tissutale: malattia autoimmune

28 La componente genetica nell autoimmunità La maggior parte delle malattie autoimmuni ha un contributo poligenico che determina la predisposizione L associazione con i geni MHC II si presenta con alta frequenza LES = lupus eritematoso sistemico RA = artrite reumatoide AITD = malattia autoimmune tiroide T1D = diabete tipo 1

29

30 Ruolo delle infezioni nell autoimmunità Tolleranza al self Tolleranza Infezioni virali e batteriche possono favorire l autoimmunità: Attivazione APC - Attivazione delle APC - Mimetismo molecolare Autoimmunità Mimetismo molecolare Autoimmunità

31 Ruolo dei linfociti B e T nell autoimmunità Linfociti T CD4 + : attivazione dei macrofagi Linfociti T CD8 + : citolisi Linfociti B: autoanticorpi Malattia Linfociti T Linfociti B Anticorpi Lupus eritematoso sistemico Patogenici; Aiutano la risposta anticorpale Secrezione anticorpi Patogenici Diabete tipo 1 Patogenici Presentano l antigene ai linfociti T Presenti; Ruolo non chiaro Miastenia grave Aiutano la risposta anticorpale Secrezione anticorpi Patogenici Sclerosi multipla Patogenici Presentano l antigene ai linfociti T Presenti; Ruolo non chiaro

32 Meccanismi delle malattie da autoanticorpi Opsonizzazione e fagocitosi Infiammazione da complemento e recettore Fc Fagocitosi Fisiologia alterata senza danno cellulare/tissutale Infiammazione e danno tissutale L anticorpo attiva il recettore al posto del ligando L anticorpo impedisce il legame del ligando al recettore

33 Sclerosi multipla Linfociti CD4 + T H 1 autoreattivi Antigeni self: proteine della mielina Attivazione dei macrofagi e distruzione della guaina mielinica

34 Diabete mellito tipo 1 (insulino-dipendente) Linfociti CD4 + T H 1 e CD8 + CTL autoreattivi Antigeni self: proteine della isole pancreatiche (insulina, glutammico decarbossilasi, etc.) Citolisi delle cellule β- pancreatiche (CD8 + ) e infiammazione da TNF e IL-1 (CD4 + )

35 Morbo di Graves Autoanticorpi contro cellule epiteliali della tiroide Antigeni self: recettore dell ormone stimolante la tiroide (TSH) Risposta fisiologica alterata: produzione incontrollata degli ormoni tiroidei (ipertiroidismo)

36 Miastenia grave Autoanticorpi contro cellule muscolari Antigeni self: recettore dell acetilcolina Risposta fisiologica alterata: inibizione della neurotrasmissione a livello delle giunzioni neuro-muscolari (debolezza, paralisi)