Aumentata efficacia della terapia sequenziale di 10 giorni per il trattamento di Helicobacter pylori in pazienti di età pediatrica: un trial clinico randomizzato Improved efficacy of 10-Day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial Gastroenterology 2005 Nov;129(5):1414-9 R. Francavilla E. Lionetti SP. Castellaneta AM. Magistà G. Boscarelli D. Piscitelli A. Amoruso A. Di Leo VL. Miniello A. Francavilla L. Cavallo E. Ierardi Department of Biomedicina dell'età Evolutiva, Universita degli Studi di Bari - Riccardo Marmo - Raffaele Salerno - Marco Romano Giorn Ital End Dig 2006;29:227-230 227L - U.O.C. Gastroenterologia P.O. di Polla (SA) - Dipartimento di Internistica Clinica e Sperimentale Gastroenterologia Seconda Università di Napoli Disegno dello studio Trial clinico randomizzato. Cecità Nessuna.
L Ipotesi di partenza Tipo di randomizzazione La terapia di primo livello per l eradicazione dell H. pylori nell infanzia, ha una percentuale di successo di circa il 75%. Negli adulti è stato descritto un tasso di eradicazione pari a circa il 95% con terapia sequenziale di 10 giorni (i.e. PPI bid + amoxicillina 1 g bid per 5 gg seguita da PPI bid + tinidazolo 500 mg bid + claritromicina 250 mg bid per altri 5 giorni). Generata da computer e assegnazione del paziente ai due trattamenti da parte di un medico indipendente. Descrizione del/i trattamento/i Obiettivo dello studio Scopo dello studio è stato quello di paragonare il tasso di eradicazione ottenuto con la terapia convenzionale (triplice) con quello ottenuto con la terapia sequenziale in una popolazione di pazienti in età pediatrica positiva per Helicobacter pilory. Terapia sequenziale della durata di 10gg: omeprazolo 1mg/kg/die + amoxicillina 50mg/kg/die per 5gg seguita da omeprazolo 1mg/kg/die + claritromicina 15mg/kg/die + tinidazolo 20mg/kg/die per altri 5gg. Terapia standard di 7gg omeprazolo 1mg/kg/die + amoxicillina 50mg/kg/die e metronidazolo 15mg/ kg/die. In entrambi i gruppi l omeprazolo veniva prescritto prima di colazione e cena e gli antibiotici dopo colazione e cena. End point primario Valutare l efficacia dell eradicazione di Helicobacter pilory di un trattamento sequenziale della durata di 10 giorni. Analisi statistica Intenzione al trattamento e per protocol. End point secondario Valutazione dei risultati 228 Riccardo Marmo et al. > Trattamento di H.p. in età pediatrica Valutare la sicurezza del trattamento sequenziale rispetto al trattamento con triplice associazione. Minima differenza attesa 20% Assunzione di 77% di efficacia di eradicazione nel trattamento con triplice associazione, potenza di 85% errore alfa di 5% a due code. Dimensione del campione 74 pazienti, 37 per braccio. Descrizione dei partecipanti allo studio Numero di pazienti eleggibili: 78 Numero di pazienti inclusi: 75 Numero di pazienti esclusi: 03 Numero di pazienti valutati: 74 75 bambini sono stati reclutati (3 esclusi: 2 erano in terapia con PPI ed 1 portatore di allergia documentata agli antibiotici). Di questi 1 è stato perso nel follow-up. I due gruppi non sono significativamente differenti per età, sesso, sintomi e quadri endoscopici (tabella 1). Nel gruppo sottoposto a terapia sequenziale l eradicazione è avvenuta in 36 su 38 bambini (94.7%), mentre nel gruppo sottoposto a triplice terapia l eradicazione è avvenuta in 28 su 37 (75,67%) (tabella 2). Un bambino sottoposto a terapia sequenziale si è reinfettato (UBT negativo 8 settimane e positivo a 6 mesi). La compliance alla terapia è stata buona (>95%). Non vi sono stati effetti collaterali maggiori. Effetti collaterali minori si sono verificati in 5 bambini trattati con terapia sequenziale e 4 con triplice. 32 bambini hanno riferito sintomi di dispepsia ulcer-like nel gruppo di quelli trattati con terapia sequenziale rispetto ai 14 del gruppo di quelli trattati con triplice terapia standard, e 36 hanno riferito sintomi di dispepsia dismotility-like nel gruppo di quelli trattati con terapia sequenziale rispetto ai 19 di quelli appartenenti all altro gruppo.
tab. 1: caratteristiche cliniche, motivazione all esame e risultato dell esame endoscopico Trattamento sequenziale 10 giorni (n. 38) L Trattamento standard 7 giorni (n. 37) Età mediana (range) 11.0 (3.3-18) 9.9 (4.3-17.6) Sesso (M/F) 15/23 15/21 Dispepsia tipo ulcerativo n. (%) 18 (47.4) 14 (43.7) Dispepsia tipo dismotilità n. (%) 17 (51.5) 19 (59.4) Riscontro endoscopico Gastropatia antrale nodulare con iperemia n. (%) 25 (65.8%) 26 (70.3%) Pangastrite n. (%) 25 (65.8%) 26 (70.3%) Ulcera duodenale n. (%) 1 (2.6%) 0 Gastropatia bulbare erosiva n. (%) 9 (23.7%) 8 (21.6%) Esofagite n. (%) 2 (5.3%) 0 tab. 2: efficacia della terapia sequenziale vs il trattamento di 7 giorni nella eradicazione di Helicobacter pylori in 75 pazienti di età pediatrica Frequenza di eradicazione Limiti confidenza 95% Trattamento sequenziale 10 giorni Trattamento standard 7 giorni n. pazienti 38 n. pazienti 37 n. eradicati 36 n. eradicati 28 A.R.R. R.R.R. N.N.T. 94.7% 75.7% 19 20 5 83.7-99.1 60-87.4 3.5-34.5 4-36 3-29 A.R.R. = Absolute Risk Reduction R.R.R. = Relative Risk Reduction N.N.T. = Number Need to Treat (numero necessario di pazienti da trattare per avere un evento in meno) Conclusioni La terapia sequenziale può rappresentare il protocollo terapeutico standard per la eradicazione dalla infezione da H. pylori in età pediatrica. Alcune considerazioni possono temperare questa affermazione (A). L infezione da H. pylori in età pediatrica può essere transitoria, (B) il frequente uso degli antibiotici utilizzati per altre cause può eradicare il batterio, (C) in aree ad alta prevalenza la recidiva di H. pylori in bambini molto giovani può essere alta, (D) in bambini senza ulcera duodenale l eradicazione dell infezione non è chiaramente associata al miglioramento dei sintomi. Commento Il problema principale che si oppone ad una efficace (100%) eradicazione della infezione da H. pylori è rappresentato dall incremento dei ceppi batterici resistenti ai comuni antimicrobici adoperati per curare la infezione. Il tasso di eradicazione che si ottiene con terapia standard (i.e. PPI standard dose bid + amoxicillina 1g bid - claritromicina 500 mg bid) è compreso tra il 70 e l 80%. La resistenza primaria al metronidazolo è prossima al 25% e quella alla claritromicina si aggira intorno al 15%. Giorn Ital End Dig 2006;29:227-230 229
L 230 Riccardo Marmo et al. > Trattamento di H.p. in età pediatrica Soprattutto la resistenza alla claritromicina rappresenta una notevole limitazione alla efficacia della terapia eradicante in quanto la resistenza in vitro predice accuratamente la mancata efficacia dell antibiotico in vivo. La incapacità di ottenere una eradicazione al termine del primo ciclo di terapia non solo espone il paziente ad un secondo ciclo di terapia eradicante con i conseguenti effetti collaterali legati alla prolungata terapia antibiotica, ma facilita anche l affiorare di resistenze secondarie. Per tali motivi, diventa sempre più importante trovare un regime terapeutico che sia altamente efficace sin dalla prima somministrazione. Gli autori confermano in questo studio condotto in una popolazione pediatrica la elevata efficacia della terapia sequenziale di 10 giorni e consigliano quindi che tale approccio terapeutico possa costituire il protocollo di prima scelta nella terapia della infezione da H. pylori in bambini. Sulla base di questo studio inoltre è possibile ipotizzare che tale approccio terapeutico possa costituite il regime eradicante di base anche nella popolazione adulta. Recentemente uno studio multicentrico ha dimostrato che la terapia sequenziale in una popolazione adulta raggiunge una percentuale di eradicazione approssimativamente del 95% (1). In attesa che la ricerca farmacologia porti alla individuazione di un agente chemioterapico (sia esso un antimicrobico oppure un agente che interferisca con il metabolismo del batterio in maniera specifica) capace di eradicare la infezione da H. pylori nel 100% dei casi in monosomministrazione, il compito del gastroenterologo consiste nell ottimizzare la cura della infezione con i farmaci attualmente a disposizione. In questa ottica, lo studio di Franacavilla et al. è molto importante, in quanto una efficace eradicazione in età pediatrica comporta sicuramente un mezzo efficace di prevenire il diffondersi della infezione e di prevenire anche l istaurarsi di patologia gastroduodenale grave. È importante in proposito ricordare che lo sviluppo di adenocarcinoma gastrico correla con la età di acquisizione della infezione (i.e. più precoce l età di acquisizione maggiore il rischio di cancro gastrico) (2). Un altro approccio più razionale consiste nel trattare i pazienti dopo aver stabilito la eventuale resistenza del ceppo isolato nei confronti dei chemioterapici di maggiore uso. Tale approccio dovrebbe sempre essere seguito quando si esegua un esame endoscopico. Prelevare un campione di antro e corpo gastrico è semplice e, in mani esperte, la coltura con antibiogramma ha una efficienza superiore al 90%. È stato dimostrato che la terapia basata sul risultato di coltura con antibiogramma fornisce percentuali di eradicazione superiori a quelle ottenute con terapia triplice standard. Tale approccio, riducendo la necessità di ritrattamenti e di nuovi test diagnostici, risulta essere anche cost-saving (3) e, probabilmente, riduce l affiorare di resistenze secondarie. Anche l uso di chinolonici (i.e. levofloxacina) in associazione a PPI ed amoxicillina ha dato risultati incoraggianti, con percentuali di eradicazione superiori all 85%. A conforto di tale approccio terapeutico, la resistenza primaria alla levofloxacina è tuttora bassa (i.e. circa il 2% in una popolazione di oltre 120 pazienti afferenti al servizio di endoscopia digestiva della Seconda Università di Napoli, Iovene MR e Romano M, dati non pubblicati). Infine, considerando che la resistenza ad amoxicillina e tetraciclina è prossima allo zero, una triplice terapia che si basi sull uso di PPI in associazione e tali antimicrobici dovrebbe dare risultati incoraggianti. A parziale supporto di tale ipotesi, una quadruplice terapia con amoxicillina in associazione a PPI, tetraciclina e bismuto subcitrato si è dimostrata significativamente superiore ad uno schema terapeutico simile, con metronidazolo in sostituzione di tetraciclina (4). In conclusione, il lavoro di Francavilla et al. è sicuramente rilevante sul piano clinico. Non riteniamo tuttavia che i risultati di tale studio debbano frenare la ricerca di un regime terapeutico semplice, scevro di effetti collaterali ed efficace nel 100% dei casi. Corrispondenza Marco Romano Professore Associato Gastroenterologia della Seconda Università di Napoli II Policlinico, Ed 3, Secondo piano Via Pansini 5-80131 Napoli Tel. +39 081 5666714 Fax +39 081 5666714 e-mail: marco.romano@unina2.it Bibliografia di riferimento 1. Zullo A, Vaira D, Vakil N et al. High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:719-726. 2. Peek RM, Jr and Blaser MJ. Helicobacter pylori and gastrointestinal tract adenocarcinomas. Nat Rev Cancer 2002;2:297-301. 3. Romano M, Marmo R, Cuomo A et al. Pretreatment antimicrobial susceptibility testing is cost-saving in the eradication of Helicobacter pylori. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:273-278. 4. Chi CH, Lin CY, Sheu BS et al. Quadruple therapy containing amoxicillin and tetracycline is an effective regimen to rescue failed triple therapy by overcoming the antimicrobial resistance of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:347-353.