Sindrome Miastenica di Lambert Eaton (LEMS) Terapia Antonio Di Muzio Centro di Riferimento Regionale Malattie Neuromuscolari Chieti
LEMS caratteristiche Auto-anticorpi contro i P/Q Canali Voltaggio- Dipendenti del Calcio (VDCC) Ridotto rilascio di ACh nella placca N-M Malattia cronica debilitante Importante deficit di forza nei muscoli prossimali degli arti e nel tronco associato a faticabilità Disturbi disautonomici (bocca secca, impotenza, stipsi ecc.) Possibile, ma raro, pericolo di vita per insufficienza respiratoria Grave impatto sull autonomia motoria e sulla QoL
Potenziale trans-membrana Il potenziale elettrico nelle cellule nervose e muscolari è mantenuto dall attività delle pompe e dei canali del sodio e del potassio Il sodio viene mantenuto fuori ed il potassio dentro la cellula Quando si provoca un flusso di sodio dentro la cellula, avviene la depolarizzazione La depolarizzazione induce la fuoriuscita del potassio che è causa della ripolarizzazione
Potenziale d Azione Dura 1-1,51,5 ms Parte con una rapida depolarizzazione dal potenziale di riposo dovuto all apertura dei canali voltaggio-dipendenti del sodio seguita da una lenta ripolarizzazione della membrana per l apertura dei canali voltaggio-dipendenti del potassio Mentre il potenziale è sotto la soglia, il calcio entra nella cellula
La conduzione nella placca N-M La trasmissione è effettuata per mezzo dell Acetilcolina (ACh) L Ach viene rilasciata in seguito ad un improvviso flusso di ioni calcio L ACh lega il recettore specifico sulla membrana post-sinaptica sinaptica inducendo l apertura dei canali del sodio e del calcio Se l Ach è in quantità sufficiente e la soglia di depolarizzazione viene superata, il muscolo si contrae L ACh viene degradata dall ACh-esterasi
Canali del Calcio Voltaggio Dipendenti (VDCC) I VDCC sono un gruppo di Canali ionici voltaggio-dipendenti delle cellule eccitabili (cellule muscolari, neuroni ecc.) permeabili agli ioni calcio A riposo i VDCC sono normalmente chiusi Vengono attivati (aperti) dal potenziale di depolarizzazione della membrana All attivazione di particolari VDCC segue l entrata del calcio nella cellula che provoca, a seconda del tipo cellulare, la contrazione muscolare, l eccitazione neuronale, il rilascio di neurotrasmettitori ecc. Mantenendo lo stato di depolarizzazione, essi provocano anche il rilascio del calcio immagazzinato nella cellula
LEMS Opzioni terapeutiche Riduzione della quota anticorpale IVIG Plasmaferesi Corticosteroidi Immunosoppressori Cyclosporine Azathiorpine Rituximab Aumento dell attività dell ACh Inibizione dell ACh-esterasiesterasi Aumento del flusso di calcio Aminopiridina Guanidina
Deficit importanti Plasmaferesi/IVIG DIAGNOSI DI LEMS 3,4-DAP 10 20mgx4/g 10- LEMS Schema terapeutico + Trattamento oncologico Screening per SCLC - Deficit importanti Terapia steroidea Plasmaferesi/IVIG (Maddison P, Ann NY Sci, 2012 modificato) Immunosoppressori se indicati Azatioprina Ciclosporina Micofenolato Rituximab
LEMS Opzioni terapeutiche TERAPIA ANTITUMORALE NELLA T-LEMS La terapia specifica di solito migliora tutta la sintomatologia (Robert A et Al, Nature, 1985) Remissione dopo efficace asportazione chirurgica della neoplasia (Chalk CH et Al, Neurology, 1990)
LEMS Opzioni terapeutiche Cochrane review: GUANIDINA inibitore del canale del sodio, costituisce il primo trattamento sintomatico (Lambert, 1966) Per gli effetti collaterali sul midollo osseo e sul rene non vi sono studi in cieco 9 pazienti, 3 aa di trattamento, interruzione per disturbi gastrointestinali. Miglioramento della forza e del CMAP. Non importanti effetti su rene e midollo (Oh SJ et Al, Muscle Nerve, 1997) (Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)
LEMS Opzioni terapeutiche PIRIDOSTIGMINA Frequentemente utilizzata Non evidenza di beneficio aggiunto rispetto al trattamento di base (Wirtz PW et Al, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2009)
LEMS Opzioni terapeutiche Cochrane review: AGENTI IMMUNOSOPPRESSORI (Azatioprina) Prednisone, Plasmaferesi Marcato miglioramento della sintomatologia Ottima ma breve risposta dopo la Plasmaferesi (Lang B et Al, Lancet, 1981) (Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)
Cochrane review: LEMS Opzioni terapeutiche le IVIG danno un notevole miglioramento della forza muscolare e la riduzione del titolo degli Ab anti VDCC in uno studio in cieco (9 pazienti) (Bain PG et Al, Neurology, 1996) È un trattamento utilizzabile per il breve e lungo periodo Pazienti LEMS che non hanno risposto non sono stati mai riportati Rari effetti collaterali: meningismo e cefalea (Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)
LEMS Opzioni terapeutiche Aminopiridine (4 AP e 3,4 DAP) Legano selettivamente i Canali del Potassio e bloccano l uscita del potassio dalla cellula Questa corrente di potassio, aumentando la concentrazione del potassio extracellulare, riduce la durata e l ampiezza del potenziale d azione ed è causa della ripolarizzazione Il blocco dei canali contrasta questo effetto La 4 AP e la 3,4 DAP legano lo stesso tipo di canale del K + Sono relativamente seletivi per i Canali P/Q voltaggio- dipendenti del Potassio La 4 AP attraversa facilmente la BEE, provocando effetti collaterali sul SNC come le crisi epilettiche La 3,4 DAP non attraversa facilmente la BEE
3,4-Diaminopiridina Usata inizialmente all inizio del 1980, costituisce una valida alternativa alla 4-AP La 4-AP è un ben noto pesticida (AVITROL)
LEMS Opzioni terapeutiche Cochrane review: 3 AP usato in pochi studi in aperto, come sintomatico Epilettogenico sugli animali 2 e 4 pazienti. Miglioramento della forza e del CMAP Per gli effetti collaterali sul SNC (epilessia) non vi sono studi in cieco (Murray NM and Newson-Davis J, Neurology, 1981) (Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)
LEMS Opzioni terapeutiche Cochrane review 3,4 DAP 4 lavori in cieco, (McEvoy KE et Al, Annals of Neurology, 1989 Sanders,DB et Al, Neurology, 2000 Wirtz PW et Al, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2009 Oh, SJ et Al, Muscle Nerve, 2009) Costituisce il trattamento sintomatico di prima scelta Ha un effetto positivo sulla sintomtologia, in particolare sulla forza e sul CMAP L effetto inizia rapidamente Ha per lo più effetti collaterali dose-dipendentidipendenti (Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)
3,4-Diaminopiridina Piccola molecola bloccante i canali del potassio Il blocco dei canali del potassio provoca il rallentamento della fuoriuscita del potassio potenziando la depolarizzazione della membrana presinaptica Questo provoca che più calcio viene reclutato all interno della cellula ed un maggior flusso di calcio nella cellula Risultato finale è un maggior rilascio di vescicole di ACh nello spazio sinaptico
3,4-Diaminopiridina migliora la contrazione muscolare riduce la fatica aumenta l ampiezza dei Potenziali Muscolari d Azione Composti (CMAP) a riposo riduce la fatica nel test di stimolazione ripetitiva migliora l autonomia nelle attività quotidiane
3,4 DAP nella LEMS letteratura circa 20 articoli sulla 3,4-DAP 1 Revisione Cochrane è considerata lo standard di cura in EU e USA Spesso la 3,4-DAP viene utilizzata associata agli inibitori della ACh esterasi (Piridostigmina, Mestinon) con benefici non evidenti 4 studi in cieco pubblicati (tutti sponsorizzati)
3,4 DAP nella LEMS letteratura sono riportati più di 150 pazienti trattati. In essi si dimostra: un miglioramento dell autonomia motoria, della QoL, della forza muscolare e la riduzione dei sintomi disautonomici il miglioramento della sintomatologia avviene in più dell 85% dei pazienti la Meta-analisi analisi Cochrane conferma l efficacia
3,4-DAP profilo di sicurezza Generalmente ben tollerata (più di 100 pazienti trattati con farmaci per oltre 12 mesi, fino a 17 anni). Reazioni avverse: più comune minime parestesie e disturbi gastroenterologici meno comuni crisi epilettiche (alto dosaggio) aumento reversibile delle transaminasi attacchi asmatici
Amifampridina Fosfato (3,4 Diaminopiridina Fosfato) il sale si dissocia nello stomaco nella 3,4 DAP stessa efficacia della 3,4 DAP importante l assunzione con il cibo
3,4 DAP fosfato vs 3,4-DAP base 3,4-DAP formulazione base prodotto in capsule 10 mg 3,4-DAP non studi di tossicità non dati sulla stabilità a 3 mesi 3,4 DAP Phosphate formulato come sale fosfato prodotto come compresse 18.98 mg =10 mg 3,4-DAP studio di tossicità completo stabile a 3 anni
Conclusioni la 3,4-DAP ha dimonstrato di essere efficace alla dose minima di 60mg/g la massima dose tolerabile è di 80 mg/g la 3,4-DAP ha una rapida comparsa degli effetti (<15 ) gli effetti positivi sono evidenti, migliorando molti sintomi lo schema di dosaggio usuale è di 4 volte al giorno (es.: 15 mg X 4) gli effetti collaterali sono spesso minimi ed aumentano con l aumentare della dose
LEMS Prospettive terapeutiche NUOVI AGONISTI DEI CANALI DEL CALCIO R-roscovitina (GV-58) Sono selettivi per i Canali del Calcio Voltaggio- dipendenti (VGCC) Hanno un effetto positivo sulla trasmissione di placca in vitro Necessita di ulteriori studi su modelli animali (Tarr TB et Al, Ann NY Sci, 2012)
Grazie per l attenzione!