Farmaci antinfiammatori e immunosoppressori 26 ASPETTI GENERALI In questo capitolo vengono trattati i farmaci utilizzati per curare le malattie di tipo infiammatorio e immunitario. Mentre in passato si riteneva che l infiammazione fosse alla base di alcune malattie come, per esempio, l artrite reumatoide, ora è chiaro che questo è vero per la maggior parte delle malattie clinicamente più frequenti, per cui i farmaci antinfiammatori sono utilizzati virtualmente in tutti i rami della medicina. I farmaci principali utilizzati per il trattamento dell infiammazione possono essere suddivisi arbitrariamente in tre gruppi principali: farmaci che inibiscono l enzima ciclo-ossigenasi: farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e i coxib antireumatici: farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), compresi alcuni immunosoppressori i nuovi farmaci anticitochine e altri agenti biologici. Verranno descritti innanzitutto gli effetti terapeutici, il meccanismo di azione e gli effetti indesiderati condivisi da tutti i FANS e si tratteranno in dettaglio l aspirina, il paracetamolo e i nuovi farmaci selettivi per la ciclo-ossigenasi-2 (COX-2). Gli antireumatici sono costituiti da un gruppo alquanto eterogeneo di farmaci, per alcuni dei quali non si conosce il meccanismo di azione. Fra questi rientrano alcuni immunosoppressori, che sono utilizzati anche nella prevenzione del rigetto di un organo trapiantato. I glucocorticoidi vengono trattati in maniera più approfondita nel Capitolo 32, ma vengono discussi brevemente anche in questo capitolo. Successivamente verranno illustrati gli agenti biologici di recente introduzione, che hanno consentito di rivoluzionare il trattamento di diverse malattie gravi. Infine, verranno presi in considerazione i farmaci che non possono essere facilmente ricondotti a queste categorie: quelli usati per trattare la gotta e gli antagonisti del recettore H 1 dell istamina usati nel trattamento di alcune condizioni allergiche di tipo acuto. INIBITORI DELLA CICLO-OSSIGENASI Questo gruppo comprende i FANS 1 tradizionali (in termini storici) e i coxib, più recenti, che presentano maggiore selettività per COX-2 (si veda oltre). Questi farmaci, anche chiamati 1 In questo contesto, il termine FANS comprende anche i coxib, sebbene non si tratti di una convenzione sempre rispettata in letteratura. 2012 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. farmaci tipo aspirina o analgesici e antipiretici, sono tra i più utilizzati in terapia a livello mondiale. Attualmente, nel mercato mondiale sono disponibili più di cinquanta FANS differenti; alcuni esempi dei farmaci in uso sono riportati nella Tabella 26.1 e alcune strutture sono mostrate nella Figura 26.1. Il loro utilizzo allevia il dolore sintomatico e il gonfiore tipico delle malattie articolari, come si verifica in artrite reumatoide, osteoartrite, o in condizioni infiammatorie acute quali fratture, slogature, lesioni sportive e altre lesioni ai tessuti molli. Sono utili anche nel trattamento del dolore postoperatorio, dentario, mestruale, del mal di testa e dell emicrania. Molti FANS sono farmaci da banco e vengono utilizzati comunemente per il trattamento di dolori non gravi. Sono a disposizione varie formulazioni di FANS come compresse, creme, gel e soluzioni per iniezioni. Tutti i FANS, in modo particolare quelli tradizionali, possono causare effetti indesiderati importanti, specialmente nell anziano; tuttavia, i farmaci più recenti presentano reazioni avverse di minore entità. Sebbene esistano chiare differenze tra i vari FANS, i principali effetti di tali farmaci derivano dalla relativa capacità di inibire la ciclo-ossigenasi dell acido arachidonico, con conseguente blocco della produzione di prostaglandine e trombossani (si veda il Capitolo 17 ). Sono note due isoforme comuni di questo enzima, COX-1 e COX-2. È possibile che esistano anche altri enzimi COX in grado di produrre prostaglandine, ma la loro caratterizzazione è ancora insufficiente. Sebbene le isoforme COX-1 e COX-2 abbiano un buon grado di omologia di sequenza ( > 60%) e catalizzino la stessa reazione, è ormai assodato che esistono differenze fondamentali. COX-1 è un enzima costitutivo espresso nella maggior parte dei tessuti, comprese le piastrine del sangue, ed è coinvolta nel segnale tra cellula e cellula e nell omeostasi tissutale; inoltre, è responsabile della produzione delle prostaglandine implicate nella protezione gastrica (si veda il Capitolo 29 ), nell aggregazione piastrinica (si veda il Capitolo 24 ), nell autoregolazione del flusso sanguigno renale (si veda il Capitolo 28) e nell attivazione del parto (si veda il Capitolo 34). Diversamente, COX-2 viene indotta nelle cellule infiammatorie in seguito a lesione, infezione o dopo la loro attivazione, per esempio, da parte delle citochine infiammatorie, come l interleuchina (IL)-1 e il fattore di necrosi tumorale (TNF- ) (si veda il Capitolo 17 ). Perciò, si ritiene che COX-2 sia il responsabile principale della produzione dei prostanoidi mediatori dell infiammazione ( Vane e Botting, 2001 ), anche se vi sono delle eccezioni importanti. Infatti, esiste di COX-2 di tipo costitutivo nel sistema nervoso centrale (SNC) e anche in altri tessuti come il rene. La maggior parte dei FANS tradizionali inibisce sia COX-1 sia COX-2, sebbene tra di loro vi sia una differenza nel grado di inibizione delle singole isoforme specifiche. L azione 321
26 PARTE III FARMACOLOGIA DEI PRINCIPALI SISTEMI D ORGANO Tabella 26.1 Confronto tra alcuni inibitori della ciclo-ossigenasi di uso comune Farmaco Tipo Indicazione Selettività per isoforma COX Commenti Aceclofenac Fenilacetato AR, OA, SA Acemetacina Estere indolico AR, OA, MS, PO Estere dell indometacina Aspirina Salicilato Debolmente selettiva per COX-1 Prevalentemente solo per uso cardiovascolare Componente di molte preparazioni da banco Azapropazone Pirazolone AR, SA, G Usato quando altri farmaci falliscono Effetti gastrointestinali gravi Celecoxib Coxib AR, OA, SA, C-E Moderatamente selettivo per COX-2 Pochi effetti gastrointestinali Dexibuprofene Propionato OA, MS, D, C-E Enantiomero attivo dell ibuprofene Dexketoprofene Propionato PO, D, C-E Isomero del ketoprofene Diclofenac Fenilacetato AR, OA, G, MS, PO Debolmente selettivo per COX-2 Potenza moderata Etodolac Piranocarbossilato AR, OA Possibilità di pochi effetti gastrointestinali Etoricoxib Coxib AR, OA, G Molto selettivo per COX-2 Fenbufen Propionato AR, OA, MS Fenoprofene Propionato AR, OA, MS, PO Non selettivo Profarmaco attivato nel fegato Flurbiprofene Propionato AR, OA, MS, PO, D, C-E Molto selettivo per COX-1 Ibuprofene Propionato AR, OA, MS, PO, D, C-E Debolmente selettivo per COX-1 Utilizzabile nei bambini Indometacina Indolo AR, OA, G, MS, PO, D Debolmente selettiva per COX-1 Utilizzabile in caso di malattie da moderate a severe Ketoprofene Propionato AR, OA, G, MS, PO Utilizzabile per malattie moderate Ketorolac Pirrolizina PO Altamente selettivo per COX-1 Acido mefenamico Fenamato AR, OA, PO, D Attività moderata Meloxicam Oxicam AR, OA, SA Possibilità di pochi effetti gastrointestinali Nabumetone Naftilchetone AR, OA Profarmaco attivato nel fegato Naprossene Propionato AR, OA, G, MS, PO, D Debolmente selettivo per COX-1 Parecoxib Coxib PO Profarmaco attivato nel fegato Piroxicam Oxicam AR, OA, G, MS, PO Debolmente selettivo per COX-2 Sulindac Indene AR, OA, G, MS Debolmente selettivo per COX-2 Profarmaco Tenoxicam Oxicam AR, OA, MS Acido tiaprofenico Propionato AR, OA, MS Acido tolfenamico Fenamato C-E 322 AR = artrite reumatoide; C-E = cefalea ed emicrania; D = dismenorrea; G = gotta acuta; MS = lesioni muscoloscheletriche e dolore; OA = osteoartrite; PO = dolore postoperatorio; SA = spondilite anchilosante. (Da: British National Formulary e Warner TD, Mitchell JA, 2004, FASEB J 18: 790-804.)
FARMACI ANTINFIAMMATORI E IMMUNOSOPPRESSORI 26 CO 2 H CO 2 H CO 2 H O C O CH 3 OH H 3 C CH 3 CH 3 Aspirina (acido acetilsalicilico) Acido salicilico Ibuprofene CH 3 CHCO 2 H H 3 C O CO 2 H CH 3 N C = O NH CH 2 CO 2 H CH 3 O CI CI CI Naprossene Indometacina Diclofenac SO 2 NH2 NHCOCH 3 CO 2 H H CH 3 N CH3 F 3 C N N OH CH 3 Paracetamolo Acido mefenamico Celecoxib Figura 26.1 Caratteristiche strutturali salienti di alcuni FANS e coxib. L aspirina contiene un gruppo acetilico responsabile dell inattivazione dell enzima COX. L acido salicilico è il prodotto finale della deacetilazione dell aspirina e possiede di per sé un azione antinfiammatoria. Il paracetamolo è un analgesico comunemente utilizzato, dalla struttura semplice. La maggior parte dei FANS classici sono acidi carbossilici. I coxib (nell immagine è raffigurata una molecola di celecoxib a titolo esemplificativo), tuttavia, contengono spesso un gruppo sulfamidico o sulfone, importante per la selettività della molecola, in quanto non permette l ingresso nel canale idrofobico dell enzima COX-1 (si veda la Figura 26.2 ). Inibitori della ciclo-ossigenasi Questi farmaci presentano tre effetti terapeutici principali, che derivano essenzialmente dall inibizione della sintesi dei prostanoidi nelle cellule infiammatorie attraverso l inibizione della ciclo-ossigenasi (COX)-2 dell acido arachidonico. Effetto antinfiammatorio : la diminuzione delle prostaglandine vasodilatatrici (PGE 2, prostaciclina) porta a una ridotta vasodilatazione e, indirettamente, al contenimento dell edema. La riduzione dell accumulo di cellule infiammatorie non è un effetto diretto. Effetto analgesico : la diminuita produzione di prostaglandine riduce la sensibilizzazione delle terminazioni nervose nocicettive a mediatori dell infi ammazione come bradichinina e 5-HT. Il sollievo dal mal di testa probabilmente è dovuto alla riduzione della vasodilatazione promossa dalle prostaglandine. Effetto antipiretico : in parte è dovuto alla diminuita produzione della prostaglandina mediatrice, che viene generata in risposta al pirogeno infiammatorio, interleuchina-1, responsabile, in caso di febbre, dell elevazione del valore predeterminato nel meccanismo ipotalamico di controllo della temperatura. I FANS impediscono questo processo. Alcuni importanti esempi di FANS sono l aspirina, l ibuprofene, il naprossene, l indometacina, il piroxicam e il paracetamolo. Nuovi agenti con maggiore selettività nei confronti di COX-2 (e quindi con minori effetti collaterali sul tratto gastrointestinale) sono il celecoxib e l etoricoxib. antinfiammatoria dei FANS (e probabilmente anche quella analgesica e antipiretica) è chiaramente legata alla loro inibizione di COX-2 ed è probabile che i loro effetti indesiderati (specialmente quelli a livello del tratto gastrointestinale) siano per la maggior parte dovuti all inibizione di COX-1. I nuovi composti con un azione selettiva su COX-2 sono ormai in uso clinico da vari anni, ma, nonostante i minori effetti collaterali a livello gastrointestinale, non sono ben tollerati come si sperava. Ciò è dovuto in parte al fatto che molti dei pazienti che assumono questi farmaci sono già stati esposti a inibitori meno selettivi e quindi hanno già subito un danno gastrointestinale di un certo livello. Anche se l inibizione di COX-2 sembra avere 323
26 PARTE III FARMACOLOGIA DEI PRINCIPALI SISTEMI D ORGANO 324 un ruolo importante nella guarigione e nella risoluzione delle reazioni infiammatorie, tuttavia non si può escludere l esistenza di alcuni problemi anche gravi. A destare preoccupazione sono gli effetti cardiovascolari di tutti i FANS, ma soprattutto degli inibitori di COX-2, se assunti per un periodo prolungato (si veda oltre). Alcune note sulla selettività relativa di alcuni FANS e coxib attualmente disponibili sono riportate nella Tabella 26.1. Sebbene non esistano differenze significative nelle azioni farmacologiche tra i diversi FANS (anche se si possono riscontrare differenze alquanto marcate nella tossicità e nel grado di tollerabilità da parte dei singoli pazienti), vi sono alcune eccezioni. L aspirina ha altre attività farmacologiche qualitativamente diverse e il paracetamolo (si veda oltre) è un eccezione interessante al classico quadro stereotipato dei FANS. Si ritiene che quest ultimo possegga scarsa azione antinfiammatoria e che tale attività sia ristretta a poche situazioni (per esempio, l infiammazione successiva all estrazione di un dente; si veda Skjelbred et al., 1984 ), mentre l attività antipiretica e analgesica è eccellente. In alcune condizioni sperimentali, come la febbre, il paracetamolo è in grado di inibire la biosintesi delle prostaglandine, ma non in altre. Verranno ora trattati le caratteristiche farmacologiche principali dei FANS e gli effetti collaterali più comuni; successivamente verranno descritti in dettaglio l aspirina e il paracetamolo, mentre si darà una descrizione schematica della farmacologia degli inibitori selettivi di COX-2. MECCANISMO DI AZIONE Già nel 1971 Vane e colleghi avevano chiaramente stabilito che gli effetti dei FANS si estrinsecavano grazie all inibizione dell ossidazione dell acido arachidonico da parte delle COX degli acidi grassi ( Figura 26.2 ). Le ciclo-ossigenasi sono enzimi bifunzionali che possiedono due distinte attività catalitiche. Una iniziale, definita di diossigenazione, che porta all incorporazione di due molecole di ossigeno nella catena dell acido arachidonico (o altri acidi grassi substrato), in posizione C11 e C15. Questa reazione determina la produzione di un endoperossido intermedio altamente instabile, PGG 2, che ha in posizione C15 un gruppo idroperossido. La seconda attività è di tipo perossidasico e converte PGG 2 in PGH 2 con un gruppo idrossile in posizione C15 (si veda il Capitolo 17 ), la quale poi viene trasformata da isomerasi, reduttasi o sintasi in vari prostanoidi diversi e specifici per il tipo cellulare. Sia COX-1 sia COX-2 sono enzimi che contengono un gruppo eme ed esistono in forma di omodimeri legati alle membrane cellulari. Dal punto di vista strutturale, le due isoforme sono molto simili; infatti, entrambe contengono un canale idrofobico in cui l acido arachidonico o altri substrati si legano a siti specifici, in modo che la reazione di ossigenazione possa procedere. La maggior parte dei FANS inibisce solo la reazione iniziale di diossigenazione e, in genere, esercita un azione inibitoria di tipo competitivo reversibile, ma le velocità di reazione variano tra i diversi farmaci. In genere, i FANS inibiscono velocemente COX-1, mentre l inibizione di COX-2 dipende dal tempo e spesso è irreversibile. Per bloccare l enzima, i FANS entrano nel canale idrofobico formando un legame a idrogeno con un residuo di arginina in posizione 120, impedendo l accesso degli acidi grassi substrato al sito catalitico. Tuttavia, una singola sostituzione aminoacidica (da isoleucina a valina nella posizione 523) nella struttura dell ingresso di questo canale in COX-2 determina la formazione di una tasca non presente in COX-1. Ciò è importante per capire come alcuni farmaci, in particolare quelli con un gruppo laterale voluminoso e contenente zolfo, risultino più selettivi per COX-2 (si veda la Figura 26.2 ). Tuttavia, l aspirina rappresenta un farmaco anomalo, poiché entra nel sito catalitico e acetila una serina in posizione 530, inattivando in questo modo la COX in maniera irreversibile. Questo meccanismo è alla base degli effetti irreversibili dell aspirina sulle piastrine (si veda oltre). Altre azioni in aggiunta all inibizione delle COX possono contribuire all effetto antinfiammatorio di alcuni FANS: in alcune condizioni patologiche, i radicali reattivi dell ossigeno prodotto dai neutrofili e dai macrofagi sono coinvolti nel causare il F COX-1 CHCO 2 H CH 3 Inibitore di COX-1 Flurbiprofene Canale idrofobico Membrana intracellulare F 3 C danno tissutale, e alcuni FANS (come il sulindac ) hanno un effetto antiradicali liberi, che si somma a quello dell inibizione delle COX, riducendo il danno tissutale. L aspirina inibisce, inoltre, l espressione del fattore di trascrizione NF κ B (si veda il Capitolo 3 ), che ricopre un ruolo chiave nella trascrizione dei geni che codificano i mediatori infiammatori. AZIONI FARMACOLOGICHE Tutti i FANS mostrano azioni farmacologiche molto simili a quelle dell aspirina, l archetipo dei FANS, la quale fu introdotta nell uso clinico nel 1890. I rispettivi profili farmacologici sono riportati nel box clinico nelle pagine seguenti. EFFETTI TERAPEUTICI CH 3 SO 2 NH 2 Gruppo grosso Effetti antinfiammatori Come descritto nel Capitolo 17, nella risposta infiammatoria e allergica sono coinvolti molti mediatori chimici. Farmaci come i FANS riducono principalmente quelle componenti dell infiammazione e della risposta immunitaria in cui i prodotti dell azione di COX-2, in prevalenza le prostaglandine, svolgono un ruolo significativo, vale a dire: vasodilatazione (attraverso la riduzione della sintesi delle prostaglandine vasodilatatrici) N N COX-2 Inibitore di COX-2 Celecoxib Tasca Figura 26.2 Comparazione fra il sito di legame di COX-1 e -2. Il disegno mostra le differenze di legame dei FANS alle due isoforme enzimatiche. Si noti che COX-2 è caratterizzata da una tasca in cui si può inserire il gruppo grosso, cioè la parte sulfamidica del celecoxib, che allo stesso tempo impedisce di entrare nel sito di legame dell enzima COX-1 che è troppo stretto. Altri FANS, come il flurbiprofene (mostrato qui), possono entrare nel sito di legame di entrambi gli enzimi. (Da: Luong et al., 1996, Nat Struct Biol 3: 927-933.)
FARMACI ANTINFIAMMATORI E IMMUNOSOPPRESSORI 26 edema (attraverso un azione indiretta: la vasodilatazione facilita e potenzia l azione di mediatori come l istamina, che aumenta la permeabilità delle venule postcapillari; si veda il Capitolo17). I FANS inibiscono i segni e i sintomi dell infiammazione, ma non hanno praticamente alcun effetto sulla malattia cronica alla base di questi fenomeni. In generale, questa classe di farmaci in sé non ha alcun effetto diretto su altri aspetti dell infiammazione, come la liberazione di citochine/ chemochine, la migrazione dei leucociti, il rilascio di enzimi lisosomiali e la produzione di radicali tossici dell ossigeno, i quali contribuiscono al danno tissutale tipico delle condizioni di infiammazione cronica, per esempio l artrite reumatoide, la vasculite e la nefrite. Effetto antipiretico La temperatura normale del corpo umano viene regolata da un centro situato nell ipotalamo che assicura un accurato bilanciamento tra il calore dissipato e il calore prodotto. La febbre si manifesta quando la funzione di questo termostato ipotalamico viene disturbata, causando un aumento del punto predeterminato della temperatura del corpo. I FANS evidentemente riportano al livello normale il termostato. Una volta che il punto prefissato di temperatura corporea è stato riportato ai valori normali, i meccanismi di regolazione (dilatazione dei vasi superficiali, sudorazione ecc.) iniziano ad attivarsi per ridurre la temperatura. La temperatura normale non è influenzata dai FANS. 2 Il meccanismo dell azione antipiretica dei FANS sembra derivare in gran parte dall inibizione della produzione di prostaglandine nell ipotalamo. Durante la reazione infiammatoria, endotossine batteriche determinano il rilascio dai macrofagi di IL-1 (si veda il Capitolo 17 ), che stimola la produzione nell ipotalamo di prostaglandine di tipo E (PGE), le quali possono successivamente provocare l aumento della temperatura. COX-2 potrebbe essere coinvolta a questo livello, poiché IL-1 la induce nell endotelio dei vasi dell ipotalamo. Ci sono, però, altre evidenze che indicano come le prostaglandine non siano i soli mediatori della febbre; i FANS, quindi, possono avere un azione antipiretica addizionale che si esplica con meccanismi ancora ignoti. Effetto analgesico La somministrazione di FANS è efficace soprattutto contro il dolore lieve o moderato, in particolare se questo è associato a infiammazione o danno tissutale. Sono stati identificati due siti di azione. Innanzitutto i FANS riducono la sintesi delle prostaglandine che sensibilizzano i nocicettori all azione dei mediatori dell infiammazione, come la bradichinina (si vedano i Capitoli 17 e 41) e, perciò, sono efficaci nell alleviare il dolore associato ad artrite e borsite, il dolore di origine muscolare e vascolare, il mal di denti, la dismenorrea, il dolore post partum e il dolore da metastasi tumorali ossee. Tutte queste condizioni sono infatti associate all aumento locale della sintesi di prostaglandine come conseguenza, probabilmente, dell induzione di COX-2. Da soli oppure in associazione con gli oppioidi, i FANS attenuano il dolore postoperatorio e possono contribuire alla diminuzione del loro dosaggio che, in alcuni casi, può scendere fino a un terzo della dose originaria. La loro efficacia contro il mal di testa potrebbe derivare dalla riduzione dell effetto vasodilatatorio delle prostaglandine sulla vascolarizzazione cerebrale. 2 A eccezione forse del paracetamolo, utilizzato in ambito clinico per abbassare la temperatura corporea durante un intervento chirurgico. Esistono anche evidenze che suggeriscono un azione dei FANS anche a livello del sistema nervoso centrale, in modo particolare nel midollo spinale. Le lesioni infiammatorie aumentano il rilascio di COX-2 e prostaglandine a livello midollare, favorendo la trasmissione del segnale dalle fibre nocicettive afferenti ai neuroni delle corna dorsali. Effetti indesiderati Nel loro insieme, gli effetti indesiderati hanno un impatto notevole. Questo, probabilmente, riflette il fatto che i FANS sono molto utilizzati dalla popolazione anziana, più vulnerabile, e spesso per periodi di tempo prolungati. Quando vengono usati per malattie delle articolazioni (che in genere richiedono dosaggi elevati e periodi di trattamento piuttosto lunghi), si osserva un incidenza alquanto elevata di effetti collaterali in particolare a livello del tratto gastrointestinale, ma anche nel fegato, nella milza, nel sangue e nel midollo osseo. Poiché le prostaglandine sono coinvolte nella citoprotezione gastrica, nell aggregazione piastrinica, nell autoregolazione della vascolarizzazione renale e nell induzione del parto, i vari FANS condividono un profilo simile anche per gli effetti collaterali dipendenti dallo stesso meccanismo di azione, anche se esistono effetti collaterali specifici per ogni singolo farmaco del gruppo. I farmaci selettivi per COX-2 hanno effetti avversi di tipo gastrointestinale meno gravi anche se non trascurabili (si veda oltre). Disturbi gastrointestinali I disturbi gastrointestinali sono gli effetti indesiderati più comuni dei FANS: sono dovuti principalmente all inibizione di COX-1 gastrica, che è responsabile della sintesi delle prostaglandine, le quali, di norma, inibiscono la secrezione acida e svolgono un azione citoprotettiva sulla mucosa (si veda la Figura 29.2 ). Gli effetti collaterali gastrointestinali più comuni sono: dispepsia, diarrea (ma qualche volta costipazione), nausea e vomito e, in alcuni casi, sanguinamento gastrico e ulcerazione. È stato stimato che il 34-46% delle persone che usano i FANS cronicamente soffra di danni gastrici, i quali possono anche essere asintomatici, ma portano in sé un rischio piuttosto alto di trasformarsi in emorragie gravi e/o in perforazioni (si veda Fries, 1983 ). Gli effetti gastrointestinali gravi (perforazioni, ulcerazioni o sanguinamenti) sono responsabili, negli Stati Uniti, dell ospedalizzazione di oltre 100.000 persone all anno. Circa il 15% di questi pazienti muore a causa di questa malattia iatrogena (si veda Fries, 1998 ). Il danno si verifica quando il farmaco viene somministrato sia per via orale sia per via sistemica. Tuttavia, in alcuni casi (l aspirina può essere considerata un buon esempio) il danno locale alla mucosa gastrica causato direttamente dal farmaco può peggiorare il danno stesso. La Figura 26.3 mostra il rischio relativo di danno gastrointestinale conseguente all uso di alcuni FANS. La somministrazione orale di analoghi delle prostaglandine, come il misoprostolo (si veda il Capitolo 29 ), può diminuire il danno gastrico prodotto da questi agenti. Basandosi su numerosissime evidenze sperimentali, era stato previsto che l uso di farmaci selettivi per COX-2 avrebbe portato a minori danni gastrici e che l effetto antinfiammatorio e analgesico sarebbe rimasto ottimale; inoltre, alcuni vecchi FANS (come il meloxicam ), che erano ben tollerati clinicamente, hanno mostrato una certa selettività per COX-2. Due grandi studi prospettici hanno paragonato gli effetti collaterali 325
26 PARTE III FARMACOLOGIA DEI PRINCIPALI SISTEMI D ORGANO 326 Fenoprofene Aspirina Dicoflenac Sulindac Diflunisal Naprossene Indometacina Tolmetina Piroxicam Ketoprofene Azapropazone 1 3 10 30 Rischio relativo Figura 26.3 Rischio di complicazioni intestinali con vari FANS. Il rischio è mostrato in relazione all ibuprofene (rischio relativo = 1). L ibuprofene somministrato a una dose giornaliera di 1.200 mg ha un rischio doppio rispetto al placebo. La linea rappresenta il 95% dell intervallo di confidenza. (Da una figura di Hawakey, 2001; i dati derivano da una metanalisi in cui sono stati paragonati i risultati di 12 studi [ Henry et al., 1996 ].) gastrointestinali di celecoxib e rofecoxib con quelli dei FANS standard in pazienti affetti da artrite e hanno fornito dei risultati positivi, anche se la differenza non era così significativa come si sperava. L effetto gastrolesivo dei FANS è stato spiegato anche con altre ipotesi. La somministrazione degli inibitori di COX-1 causerebbe l induzione di COX-2 e, sulla base di evidenze sperimentali, Wallace (2000) ha suggerito che gli inibitori selettivi di un isoenzima o dell altro possano causare minori danni gastrici dei farmaci non selettivi. Reazioni cutanee Le irritazioni cutanee sono effetti indesiderati piuttosto frequenti dei FANS e si verificano in modo particolare con l acido mefenamico (frequenza del 10-15%) e il sulindac (frequenza del 5-10%). Le reazioni possono essere di tipo eritematoso minore, orticaria e aumentata fotosensibilità o, in alcuni casi, condizioni più serie e anche potenzialmente letali, come la sindrome di Stevens-Johnson (un irritazione caratterizzata dalla formazione di vesciche, che può estendersi anche all intestino) e la necrolisi epidermica tossica, 3 caratterizzata da un estesa necrosi epiteliale (tali condizioni sono fortunatamente rare). Il meccanismo alla base di queste reazioni non è stato ancora chiarito. Effetti renali avversi La somministrazione di FANS a dosi terapeutiche a soggetti sani pone solo rischi marginali per le funzioni renali, ma quando la somministrazione viene effettuata a pazienti suscettibili si può arrivare anche all insufficienza renale, la quale è pienamente reversibile con la cessazione della somministrazione del farmaco (si vedano il Capitolo 57 e la Tabella 57.1). 3 Un orribile malattia in cui la pelle si stacca a strati come nel caso di scottature gravi. Alla base di ciò vi è il blocco della biosintesi di alcuni prostanoidi (PGE 2 e PGI 2 ; prostaciclina) coinvolti nel mantenimento del flusso ematico a livello renale, in modo particolare nella vasodilatazione compensatoria mediata da PGE 2 che si instaura in risposta all azione della noradrenalina o dell angiotensina II (si veda il Capitolo 28). I neonati e gli anziani sono particolarmente a rischio, così come i pazienti con malattie cardiache, epatiche e renali o con un ridotto volume di sangue circolante. L uso cronico di FANS, e specialmente l abuso, 4 può causare la nefropatia da analgesici, caratterizzata da nefrite cronica e necrosi delle papille renali (si veda il Capitolo 28). La fenacetina, ora non più in commercio, ne è stata l esempio più importante; il paracetamolo, uno dei suoi principali metaboliti, è molto meno tossico. L uso regolare di FANS, seguendo la prescrizione medica, è meno pericoloso per il rene rispetto a quanto avviene per i grossi consumatori di analgesici da banco (per esempio, tra gli operai svizzeri che lavoravano nella produzione di orologi da polso, era consuetudine scambiarsi analgesici come se fossero caramelle oppure sigarette). Effetti cardiovascolari In passato si pensava che i FANS fossero in grado di contrastare gli effetti di alcuni farmaci antipertensivi. Tuttavia oggi desta preoccupazione il potenziale effetto ipertensivo di questi farmaci, somministrati da soli, con il conseguente rischio di eventi cardiovascolari, quali ictus e infarto del miocardio. I primi dubbi sorsero durante la sperimentazione del rofecoxib, un inibitore di COX-2. L incertezza sui rischiosi effetti cardiovascolari di questi farmaci, emersa durante le sperimentazioni cliniche, ha portato nel 2002 ad aggiungere questo avvertimento circa i rischi cardiovascolari sul foglietto illustrativo, ma i risultati di uno studio a lungo termine successivo, pensato per verificare le capacità antitumorali del rofecoxib, hanno mostrato che il rischio di complicanze cardiovascolari aumentava in maniera significativa dopo 18 mesi di trattamento. Di conseguenza, il farmaco fu ritirato nel 2004. Sembra che gli effetti cardiovascolari, in particolare quelli che si verificano dopo un uso prolungato o in pazienti con rischio cardiovascolare pre-esistente, possano essere considerati un tipico effetto dei FANS, sebbene alcuni (per esempio, il naprossene ) sembrino essere meglio tollerati rispetto ad altri (si veda Ray et al., 2009 ). Al momento della stesura di questo testo, la spiegazione più plausibile per questo effetto sembrerebbe essere che l ipertensione deriva dall inibizione di COX-2 nella macula densa del rene, la regione deputata alla secrezione della renina (si veda il Capitolo 28). L effetto ipertensivo dipende dal tempo e dalla dose. Altri effetti indesiderati Circa il 5% dei pazienti trattati con FANS corre il rischio di sperimentare l asma da aspirina. Il meccanismo eziopatogenetico è sconosciuto, ma si ritiene che siano implicate l inibizione della COX (si veda il Capitolo 27 ) e la presenza di un infezione virale pre-esistente che aumenta la sensibilizzazione. L aspirina è il farmaco più offensivo, ma c è reazione crociata con tutti i FANS, eccetto, forse, gli anti-cox-2 (si veda il Capitolo 27 ). Altri effetti indesiderati, anche se meno comuni, comprendono effetti sul SNC, disturbi del midollo osseo e del fegato; quest ultimo è più probabile se siamo in 4 Viene definito abuso perché i FANS sono commercialmente disponibili senza necessità di ricetta, anche in combinazione con altre sostanze come la caffeina; questo ha portato a un uso esagerato.
FARMACI ANTINFIAMMATORI E IMMUNOSOPPRESSORI 26 Effetti indesiderati e comuni degli inibitori della ciclo-ossigenasi Gli effetti indesiderati sono frequenti, particolarmente nell anziano, e sono dovuti soprattutto all inibizione dell enzima costitutivo ciclo-ossigenasi-1. Dispepsia, nausea, vomito e altri effetti gastrointestinali. Negli utilizzatori cronici si ha anche danno gastrico, con rischio di emorragia, dovuta all annullamento dell effetto protettivo di PGE 2 sulla mucosa gastrica. Reazioni cutanee. Meccanismo sconosciuto. Insufficienza renale reversibile. Si osserva principalmente negli individui con funzioni renali compromesse dovute alla mancanza della vasodilatazione compensatoria mediata da PGE 2. Effetti avversi di tipo cardiovascolare. Possono verificarsi con molti FANS e coxib e possono essere legati all inibizione di COX-2 nella macula densa, con conseguente ipertensione. Nefropatia associata agli analgesici. Si può instaurare in seguito all uso continuato di alte dosi di FANS (si osserva più comunemente con il paracetamolo) ed è spesso irreversibile. Meno frequentemente possono essere osservate malattie epatiche e depressione del midollo osseo. Broncospasmo. Si osserva nei pazienti asmatici sensibili all aspirina. Non si verifica con l assunzione di coxib. presenza di insufficienza renale. 5 Un sovradosaggio da paracetamolo causa danno epatico (si veda oltre). Tutti i FANS (a eccezione degli inibitori selettivi di COX-2) inibiscono l aggregazione piastrinica e, di conseguenza, prolungano il tempo di sanguinamento. L aspirina è il problema principale in questo contesto (si veda oltre). ALCUNI FANS E COXIB IMPORTANTI I FANS usati più comunemente sono elencati nella Tabella 26.1, mentre il loro uso clinico è riassunto nel box a lato. Aspirina L aspirina (acido acetilsalicilico) fu uno dei primi farmaci a essere sintetizzato ed è ancora uno dei più utilizzati a livello mondiale. È un ingrediente utilizzato frequentemente nella preparazione di molti farmaci da banco comunemente usati. È relativamente insolubile, ma i suoi sali di sodio e di calcio vengono assorbiti molto bene. L aspirina era considerata il farmaco antinfiammatorio per antonomasia, ma è stata ormai sostituita da altri FANS maggiormente tollerati e viene utilizzata raramente per questo scopo. Oltre a essere diffusamente impiegata come farmaco da banco, l aspirina viene utilizzata in ambito clinico principalmente come farmaco cardiovascolare per la sua capacità di 5 Uno strano effetto collaterale del FANS diclofenac è emerso quando un gruppo di ricercatori cercò di capire le cause della morte di molti avvoltoi in India. È noto che questi uccelli mangiano le carcasse del bestiame morto, e poiché alcuni di questi animali erano stati trattati con diclofenac per motivi veterinari, gli avvoltoi avevano così ingerito il farmaco accumulato nella carcassa. Questo esempio ha rivelato una tossicità unica per gli avvoltoi da parte del diclofenac. inibire irreversibilmente COX-1 piastrinica e ridurre quindi l aggregazione. Sebbene la maggior parte dei FANS agisca inibendo la funzionalità piastrinica, l aspirina possiede una durata di azione maggiore poiché acetila gli enzimi COX in maniera irreversibile e le piastrine non sono in grado di effettuare la sintesi proteica de novo. Ciò significa che una piccola dose di farmaco è in grado di inattivare permanentemente le piastrine per tutta la durata del loro ciclo di vita (circa 10 giorni). Poiché ogni giorno una percentuale di piastrine viene sostituita da parte del midollo osseo, questa inibizione si riduce gradualmente, ma è sufficiente una piccola dose giornaliera (per esempio, 75 mg) per ridurre la funzionalità piastrinica a livelli benefici per i pazienti a rischio di infarto del miocardio e altri problemi cardiovascolari (si veda il Capitolo 24 ). L idea secondo la quale la profilassi con il farmaco (prevenzione primaria) potrebbe risultare utile anche per i pazienti non a rischio è stata recentemente confutata da una meta-analisi (si veda Baigent et al., 2009 ) secondo la quale, nella popolazione normale, il rischio di emorragia gastrointestinale prevale sull effetto protettivo. Che questo sia vero o meno, l utilità dell aspirina nella prevenzione delle ricorrenze (prevenzione secondaria) sembra innegabile. L utilizzo dell aspirina si è affermato anche per il trattamento di altre patologie. Tra queste le più note sono: cancro del colon e del retto : l aspirina (e anche gli inibitori di COX-2) riduce l incidenza di alcuni tipi di questo carcinoma malattia di Alzheimer: questo è stato suggerito sulla base di evidenze epidemiologiche, ma i risultati delle sperimentazioni cliniche sono stati finora piuttosto deludenti (si veda il Capitolo 39) diarrea indotta dalle radiazioni. Uso clinico dei FANS I FANS sono utilizzati comunemente, ma provocano eventi avversi gravi (soprattutto a livello gastrointestinale, renale, polmonare e cardiovascolare a causa delle rispettive azioni farmacologiche, ed effetti di tipo idiosincratico). I pazienti anziani e quelli con malattie pre-esistenti sono maggiormente a rischio. I principali utilizzi sono: Come antitrombotici : per esempio, aspirina (si veda il Capitolo 24 ), per pazienti ad alto rischio di trombosi arteriosa (per esempio, in seguito a infarto del miocardio). Gli altri FANS che provocano un inibizione della trombossano sintetasi piastrinica inferiore rispetto a quella dell aspirina aumentano il rischio di trombosi. Se possibile, tali farmaci non devono essere somministrati a pazienti ad alto rischio. Per l analgesia in sindromi dolorose (per esempio, mal di testa, dismenorrea, mal di schiena, metastasi ossee tumorali, dolore postoperatorio): farmaci di scelta per un analgesia a breve termine sono l aspirina, il paracetamolo e l ibuprofene farmaci ad azione più potente e di maggiore durata (diflunisal, naprossene, piroxicam) spesso vengono associati a un oppioide a bassa potenza (per esempio, la codeina; si veda il Capitolo 41), sono più utili per il dolore cronico la dose necessaria di farmaci analgesici narcotici può venire sensibilmente ridotta dai FANS. Come antinfiammatori : ibuprofene e naprossene per il trattamento sintomatico dell artrite reumatoide, della gotta e delle malattie dei tessuti molli. Come antipiretici : il paracetamolo è il farmaco di scelta. 327
26 PARTE III FARMACOLOGIA DEI PRINCIPALI SISTEMI D ORGANO 328 Aspetti farmacocinetici Poiché l aspirina è un acido debole, nell ambiente acido dello stomaco viene protonata trasformandosi nella forma non ionizzata; ciò ne facilita l assorbimento attraverso la mucosa. L assorbimento maggiore, però, avviene nell ileo, grazie all estesa area superficiale dei microvilli. L aspirina viene idrolizzata rapidamente (probabilmente in 30 minuti) nel plasma e nei tessuti, in modo particolare nel fegato, dando origine al salicilato. Questo composto possiede proprietà antinfiammatorie (in realtà è il farmaco originale da cui fu derivata l aspirina) e il suo meccanismo non è ben chiaro, anche se sembra coinvolgere il sistema delle COX. Il salicilato per via orale non viene più utilizzato per trattare l infiammazione, anche se ne esistono vari preparati per uso topico. Circa il 25% del salicilato viene ossidato, una parte viene coniugata per dare glucuronato o solfato prima dell escrezione, mentre circa il 25% viene escreto intatto. L escrezione urinaria viene aumentata dall alcalinizzazione delle urine (si veda il Capitolo 8). L emivita plasmatica dell aspirina dipende dalla dose, ma la durata dell azione non è direttamente legata all emivita plasmatica, a causa della natura irreversibile della reazione di acetilazione attraverso cui il farmaco inibisce l attività delle COX. Aspirina L aspirina (acido acetilsalicilico) è il FANS più vecchio e agisce attraverso l inattivazione irreversibile di COX-1 e COX-2. Oltre alle sue azioni antinfiammatorie, l aspirina inibisce l aggregazione piastrinica e riveste un ruolo clinico importante nella terapia delle malattie cardiovascolari. L aspirina viene somministrata per via orale ed è rapidamente assorbita; il 75% viene metabolizzato nel fegato. L eliminazione del metabolita salicilato segue una cinetica di primo ordine a basse dosi (t 1/2 = 4 ore) e una cinetica di saturazione con alte dosi (t 1/2 > 15 ore). Effetti indesiderati: con dosaggi terapeutici: frequente un certo sanguinamento gastrico, solitamente minimo e asintomatico con dosi elevate: vertigini, tinnito e disturbi gastrici ( salicilismo ). Si può anche avere un alcalosi respiratoria compensata con dosi tossiche (per esempio, in seguito ad avvelenamento volontario): acidosi metabolica scompensata, particolarmente nei bambini l aspirina risulta epidemiologicamente collegata all insorgenza di un encefalite rara ma grave (sindrome di Reye) quando viene somministrata a bambini con infezioni virali. Se somministrata in associazione al warfarin, l aspirina può provocare un aumento del rischio di sanguinamento che può rivelarsi potenzialmente pericoloso. Effetti indesiderati I salicilati (per esempio, aspirina, diflunisal e sulfasalazina) possono provocare effetti tossici sia locali sia sistemici. L aspirina condivide molti effetti indesiderati tipici dei FANS indicati sopra. Ci sono però alcuni effetti indesiderati che si manifestano in maniera specifica soltanto con l aspirina e gli altri salicilati. Il salicilismo si manifesta in seguito alla somministrazione cronica di dosaggi elevati di qualsiasi salicilato ed è caratterizzato da tinnito (un ronzio di alta frequenza nelle orecchie), vertigini, diminuzione dell udito e, qualche volta, nausea e vomito. La sindrome di Reye è una malattia rara che colpisce i bambini ed è caratterizzata da un encefalopatia epatica, che può svilupparsi in seguito a un infezione virale acuta e presenta una mortalità del 20-40%. Nel Regno Unito questa sindrome è quasi del tutto scomparsa dopo il ritiro dal commercio dell aspirina pediatrica. L avvelenamento acuto da salicilati (un emergenza medica che si osserva principalmente nei bambini e nei tentativi di suicidio) provoca gravi alterazioni del bilancio acido/base ed elettrolitico. Questi farmaci disaccoppiano la fosforilazione ossidativa (principalmente nel muscolo scheletrico), aumentando il consumo di ossigeno e, di conseguenza, anche la produzione di CO 2. Ciò stimola la respirazione, che viene aumentata anche per azione diretta dei farmaci sul centro respiratorio. L iperventilazione conseguente provoca un alcalosi respiratoria che viene normalmente compensata dai meccanismi renali, con l aumento dell escrezione di bicarbonato. Dosi maggiori possono provocare una depressione del centro respiratorio, causando eventualmente la ritenzione di CO 2 e, quindi, un aumento della CO 2 plasmatica. Poiché tale fenomeno si sovrappone alla riduzione del bicarbonato plasmatico, si svilupperà di conseguenza un acidosi respiratoria scompensata. Ciò potrebbe essere complicato da un acidosi metabolica dovuta all accumulo di metaboliti degli acidi piruvico, lattico e acetico (una conseguenza indiretta dell interferenza con il metabolismo dei carboidrati). Anche l iperpiressia causata dell aumento metabolico è presente spesso e il vomito eccessivo può portare a disidratazione. L effetto di questi dosaggi sul SNC è inizialmente di tipo stimolatorio con eccitazione, che viene seguita da coma e depressione respiratoria. Possono verificarsi anche emorragie, principalmente come risultato dell inibita aggregazione piastrinica. Interazioni farmacologiche L aspirina può provocare un aumento potenzialmente pericoloso degli effetti del warfarin sia perché ne provoca lo spiazzamento dalle proteine plasmatiche (si veda il Capitolo 56) sia perché il suo effetto sulle piastrine interferisce con i meccanismi emostatici (si veda il Capitolo 24 ). L aspirina interferisce anche con l effetto di alcuni antipertensivi e agenti uricosurici come il probenecid e il sulfinpirazone. Basse dosi di aspirina possono di per sé ridurre l escrezione di urato (si veda il Capitolo 28), per cui non dovrebbe essere utilizzata nella gotta. Paracetamolo Il paracetamolo (chiamato acetaminofene negli Stati Uniti) è uno dei farmaci antipiretici e analgesici di tipo non narcotico più utilizzati. Per certi versi, questo farmaco costituisce un anomalia; infatti, se da una parte possiede un eccellente attività analgesica e antipiretica, che può essere spiegata con la sua capacità di inibire la sintesi delle prostaglandine a livello centrale, dall altra ha scarsa attività antinfiammatoria (a eccezione di pochi casi specifici) e non condivide con gli altri FANS le azioni gastrolesive e di inibizione dell aggregazione piastrinica. Per questo motivo il paracetamolo, qualche volta, non viene inserito tra i FANS. Nell uomo, tuttavia, è un debole inibitore selettivo di COX-2 (si veda Hinz et al., 2008 ). Una possibile soluzione a questo problema deriva dalla scoperta della COX-3, un isoforma che deriva dallo splicing alternativo di COX-1 e che è prevalentemente espressa nel SNC. Il paracetamolo e altri farmaci con caratteristiche simili ( antipirina e dipirone ) sarebbero inibitori selettivi di questo enzima (si veda Chandrasekharan et al., 2002 ). Tale fine ipotesi, tuttavia, è ancora in fase di studio. Altre possibili spiegazioni sulla capacità di inibire le COX a livello del SNC da parte del paracetamolo sono riportate in Ouellet e Percival (2001) e Boutaud et al. (2002).
FARMACI ANTINFIAMMATORI E IMMUNOSOPPRESSORI 26 Paracetamolo Il paracetamolo è un farmaco da banco comunemente utilizzato. È un potente analgesico e antipiretico, ma un antinfiammatorio piuttosto debole. Sebbene non sia ancora certo, si pensa che esso possa agire attraverso l inibizione di un isoforma di COX specifica del SNC. Viene somministrato per via orale e metabolizzato nel fegato (t 1/2 = 2-4 ore). Dosi tossiche causano nausea e vomito quindi, dopo 24-48 ore, si possono avere danni epatici potenzialmente letali poiché, in seguito alla saturazione degli enzimi di coniugazione, la conversione del farmaco viene fatta da ossidasi a funzione mista, portando alla formazione di N -acetil- p -benzochinone. Questo composto, se non viene inattivato per coniugazione con il glutatione, si lega alle proteine cellulari uccidendo la cellula. Gli agenti che aumentano il glutatione ( acetilcisteina per via endovenosa o metionina per via orale) potrebbero prevenire i danni epatici, se somministrati tempestivamente. Aspetti farmacocinetici Il paracetamolo viene somministrato per via orale e il suo assorbimento è buono; la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta in 30-60 minuti. A dosi terapeutiche l emivita plasmatica del paracetamolo è di 2-4 ore, ma con dosi tossiche può aumentare fino a 4-8 ore. Il paracetamolo viene inattivato nel fegato mediante coniugazione a glucuronato o a solfato. Effetti indesiderati Con la somministrazione di dosi terapeutiche, gli effetti collaterali sono limitati e poco frequenti, sebbene qualche volta si possano manifestare reazioni allergiche cutanee. È possibile che l assunzione regolare di alti dosaggi di paracetamolo per lunghi periodi di tempo possa aumentare il rischio di danno renale. Dosi tossiche (10-15 g) determinano epatotossicità seria e potenzialmente fatale. Questi effetti tossici si manifestano quando gli enzimi epatici che catalizzano le reazioni normali di coniugazione vengono saturati; in questo modo il farmaco viene metabolizzato dalle ossidasi a funzione mista. Il risultante metabolita tossico, N- acetil -p- benzochinone imina, viene inattivato per coniugazione dal glutatione, ma con il suo esaurimento l intermedio tossico si accumula provocando necrosi epatica e dei tubuli renali. I sintomi iniziali dell avvelenamento acuto da paracetamolo sono nausea e vomito, poiché l epatotossicità è una manifestazione ritardata che si sviluppa 24-48 ore più tardi. Ulteriori dettagli sugli effetti tossici del paracetamolo sono forniti nel Capitolo 57. Se il paziente viene assistito tempestivamente dopo l ingestione, il danno epatico può essere prevenuto con la somministrazione di agenti che promuovono la formazione del glutatione ( acetilcisteina per via endovenosa o metionina per via orale). Se sono passate più di 12 ore dall ingestione di una dose molto elevata di paracetamolo, gli antidoti, che possono a loro volta essere responsabili di effetti collaterali (per esempio, nausea e reazioni allergiche), sono meno efficaci. Purtroppo, la tossicità da alte dosi di paracetamolo viene spesso sfruttata per tentativi di suicidio. Coxib In Europa i coxib attualmente disponibili per l uso clinico sono tre. In altri Paesi possono essere disponibili altri tipi. Molti sono stati ritirati e la loro situazione a livello commerciale e di uso terapeutico è molto incerta. Le attuali indicazioni restringono l uso dei coxib a pazienti in cui il trattamento con i FANS convenzionali presenta un elevata probabilità di rischio di danno gastrointestinale, e i coxib vengono prescritti solo dopo la valutazione del rischio cardiovascolare. Esiste sempre la possibilità che i disturbi gastrointestinali si presentino anche con questi farmaci, poiché COX-2 sono coinvolte nei processi di riparazione di ulcere pre-esistenti e, quindi, la loro inibizione potrebbe ritardare la guarigione di queste lesioni. Celecoxib ed etoricoxib Il celecoxib e l etoricoxib sono utilizzabili per il trattamento sintomatico dell osteoartrite, dell artrite reumatoide e di altre malattie. Entrambi vengono somministrati per via orale e hanno profili farmacocinetici simili, sono ben assorbiti e il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto in 1-3 ore. Vengono metabolizzati in maniera quasi completa ( > 99%) a livello epatico e il legame alle proteine plasmatiche è elevato ( >90%). Gli effetti collaterali comuni includono cefalea, vertigini, rash cutanei ed edemi periferici causati dalla ritenzione di liquidi. Prima della somministrazione, è importante tenere in considerazione il rischio cardiovascolare. A causa del potenziale ruolo di COX-2 nel sanguinamento delle ulcere, i farmaci non dovrebbero essere somministrati, se possibile, a pazienti con malattia pre-esistente. Parecoxib Il parecoxib è un profarmaco del valdecoxib quest ultimo è stato ritirato dal commercio. Il parecoxib è indicato per il trattamento a breve termine del dolore postoperatorio e viene somministrato per iniezione endovenosa o intramuscolare. Viene rapidamente e quasi completamente ( >95%) convertito, per idrolisi epatica, nel composto attivo valdecoxib. I livelli plasmatici vengono raggiunti in circa 30-60 minuti, in funzione della via di somministrazione. Il legame alle proteine plasmatiche è elevato. Il metabolita attivo valdecoxib viene convertito a metaboliti inattivi nel fegato e ha un emivita plasmatica di circa 8 ore. Il metabolita attivo valdecoxib può causare l insorgenza di manifestazioni cutanee, alcune anche gravi, e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati. Il farmaco deve essere somministrato con cautela anche nei pazienti con funzionalità renale compromessa; sono stati infatti riportati casi di insufficienza renale sorta durante il trattamento con questo farmaco. Si possono anche verificare casi di anemia postoperatoria. FARMACI ANTIREUMATICI La malattia reumatoide è una delle malattie infiammatorie croniche più diffuse nella società moderna e l artrite reumatoide rappresenta una causa comune di disabilità. Un paziente su 3 tra quelli affetti da artrite reumatoide sarà probabilmente un disabile gravemente ammalato entro venti anni dall insorgenza della patologia. Le alterazioni delle articolazioni, dovute probabilmente a una risposta autoimmune, comprendono infiammazione, proliferazione della sinovia ed erosione della cartilagine e dell osso. Un ruolo importante nella patogenesi è rivestito dalle principali citochine infiammatorie, interleuchina (IL)-1 e il fattore di necrosi tumorale (TNF- ) (si veda il Capitolo 17 ). La Figura 26.4 illustra la patogenesi dell artrite reumatoide e l azione dei farmaci. 329