A cura di V.A. Giagulli 1, E. Guastamacchia 2, V. Triggiani 2, M.D. Carbone 3, E. Caroppo 4, E. Tafaro 2 MEDICINA L ipogonadismo il male oscuro dell invecchiamento maschile invecchiamento della popolazione nella nostra società è sicuramente uno dei problemi più sentiti degli ultimi anni. Il benessere economico e sociale, figlio del progresso tecnologico, ci ha consegnato una società di adultianziani che si riproduce con molta difficoltà e invecchia inesorabilmente. Le cifre dell OMS sono allarmanti: nei prossimi 30-50 anni ci saranno molti più ultra sessantacinquenni che giovani lavoratori e, pertanto, vi saranno più consumatori di risorse sociali. Da qui l interesse dei politici e della medicina per i processi che caratterizzano l invecchiamento. Mentre per la donna la menopausa ha da sempre suscitato più interesse, sia da parte della società che da parte della classe medica, per la rapidità e la teatralità dell evento, per l uomo tutto avviene in maniera più silente e meno eclatante. Nell immaginario collettivo, una volta, il maschio conservava la sua potenza sessuale e la sua fertilità fino alla vecchiaia, anche perché non presentava una sintomatologia equivalente a quella della menopausa per la donna ( l andropausa ). La minore aspettativa di vita del maschio rispetto alla donna -in media otto anni- ha rivelato, tuttavia, qual è in realtà il sesso debole. Con l allungamento della vita, inoltre, si è verificato un incremento di malattie croniche quali obesità, ipercolesterolemia, ipertensione e diabete; si è acquisita allora la consapevolezza che esistono due modi diversi di invecchiare: in buona salute (fisiologicamente) o in cattiva salute, a causa di malattie che aumentano il rischio di eventi cardiovascolari acuti (infarto del miocardio, ictus, insufficienza renale, vasculopatie gravi, ecc.) e che compromettono seriamente la qualità della vita, aumentando la morbilità e la mortalità. Molte donne hanno fatto ricorso, pertanto, alla terapia sostitutiva con estrogeni, allo scopo di mantenersi giovani e lo stato sociale ha fatto suo questo problema, permettendo alla donna in menopausa di usufruire della terapia sostitutiva con estrogeni. Per l uomo, invece, pur essendo nota da tempi remoti, risalenti alle civiltà mesopotamiche, l importanza della funzione testicolare per il mantenimento della virilità, del comportamento maschile e dell energia fisica, per molto tempo non vi sono stati dati certi che dimostrassero un progressivo ed inesorabile declino della secrezione testicolare di testosterone con l età. Solo alla fine degli anni novanta Dall allungamento della media di vita nasce l interesse per i processi dell invecchiamento gli studi longitudinali osservazionali hanno confermato le intuizioni e gli studi di fisiopatologia degli anni settantaottanta riguardanti la riduzione fisiologica e progressiva della secrezione testicolare del testosterone (T) e, soprattutto, la riduzione più marcata della sua frazione biologicamente attiva (Free testosterone), indipendentemente da altri fattori (malattie croniche, farmaci, fumo ecc.). Nonostante queste evidenze cliniche e l impegno della Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità (SIAMS) presso gli organi competenti, ad oggi, tuttavia, contrariamente a quanto è accaduto per la terapia sostitutiva con estrogeni per la menopausa, la terapia sostitutiva con testosterone nelle formulazioni più fisiologiche e più efficaci (per es. gel cutaneo) non è a carico del Servizio Sanitario Nazionale, essendo ritenuta, probabilmente, troppo onerosa. pugliasalute - ventidue - giugno 2007

Endocrinologia del declino della funzione testicolare nel maschio anziano in buona salute Gli androgeni e, in particolare il testosterone, sono steroidi che determinano la differenziazione dei genitali interni ed esterni maschili e sviluppano e mantengono i caratteri secondari maschili e la funzione riproduttiva. Oltre a tali funzioni, essi hanno importanti effetti sul metabolismo proteico, dei carboidrati e lipidico e contribuiscono a determinare la massa muscolare, la forza, l energia, la massa ossea e quella grassa, influenzando la sensibilità insulinica. Inoltre, gli androgeni hanno effetto sulle funzioni cognitive e sul comportamento. Non è sorprendente, pertanto, che i fenomeni associati all età come il declino della virilità e dell attività sessuale, la riduzione della massa muscolare e l aumento di quella grassa, la tendenza allo sviluppo dell aterosclerosi e della resistenza insulinica con iperglicemia e iperlipidemia siano messi in stretta relazione con il declino della funzione testicolare e della secrezione di testosterone nell invecchiamento maschile (ipogonadismo dell anziano). Gli androgeni sono secreti dal surrene (androstenedione (A), deidroepiandrosterone (DHEA) e il suo solfato (DHEAS)) e dal testicolo (T). Classicamente sono classificati in androgeni deboli, cioè poco attivi in quanto non si legano direttamente al recettore specifico, e in androgeni attivi (T e il suo derivato Diidrotestosterone) poiché si legano direttamente al recettore androgenico. Tutti gli androgeni circolanti, sia quelli poco attivi che quelli più attivi si riducono con l età. La netta differenza è l entità della caduta e l epoca in cui inizia questo declino. Gli androgeni deboli (A, DHEA, DHEAS), infatti, si riducono già dopo i 35 anni e in maniera rapida; al contrario, T e la sua frazione libera (Free T) si riducono più lentamente (1-2% per anno) a partire dalla quarta decade di vita e in maniera più evidente dopo la sesta decade di vita (Fig. n. 1). Contemporaneamente, si riscontra un incremento della proteina vettrice di T, la sex hormone binding protein (SHBG) (Fig n 1). Questo ultimo evento fa sì che la caduta di Free T sia più rapida e significativa rispetto a quella del T totale (Fig. n. 2). L ipogonadismo maschile Per ipogonadismo maschile si intende una condizione di minore funzionamento della gonade testicolare, che determina l insufficiente produzione di entrambi i prodotti del testicolo: il testosterone e gli spermatozoi. Avendo accertato sia con metodi sensibili di misurazione degli androgeni plasmatici che con ampi studi osservazionali e di intervento quali sono i valori di riferimento dei livelli plasmatici di T (650 +/- 210 ng/dl) e della sua frazione attiva (FreeT) (14 +/- 1,5 ng/dl) nei soggetti Fig. 1. Livelli circolanti di T e Free T nei maschi sani in diverse fasce di età. Le linee orizzontali gialle indicano i limiti inferiori dei livelli circolanti di T (300ng/dl) e di Free T (5 ng/dl) (Veurmeulen A., JCEM, 2001; Kaufman JM & Vermeulen A, Endocr. Rev., 2005). Fig. 2. Incidenza del riscontro dei livelli plasmatici ridotti di T e Free T in maschi sani (Kaufman JM & Vermeulen A, Endocr. Rev.,2005). pugliasalute - ventitre - giugno 2007

adulti e in buona salute (età: 20-30 anni), diverse Società scientifiche nazionali e internazionali hanno potuto stabilire i criteri per la diagnosi dell ipogonadismo maschile. Considerando che 300 ng/dl e 5 ng/dl sono i limiti inferiori del T e del FreeT plasmatici rispettivamente nel maschio normale (Fig n 1), un soggetto può essere considerato affetto da ipogonadismo dell adulto quando si associano i sintomi e/o segni imputabili al deficit del T (riduzione del desiderio sessuale, riduzione del tono dell umore e della capacità intellettiva, disturbi del sonno, incremento del grasso viscerale con riduzione della massa muscolare e osteoporosi) con livelli plasmatici mattutini di T e FreeT misurati in più occasioni inferiori ai cut-off su citati. Si parla di ipogonadismo grave quando il testosterone circolante, dopo adeguato controllo su almeno due prelievi, sia inferiore a 7 nmoli/l (200 ng/dl). Si parla di ipogonadismo lieve quando il testosterone è nella zona grigia fra 7 e 10 nmoli/l (200-300 ng/dl). Si stima che l incidenza dell ipogonadismo nel maschio adulto aumenti in maniera progressiva con l età, superando il 20% dopo i sessanta anni e il 50% dopo gli ottanta (Fig. 2). Un anziano che presenta segni o sintomi di deficit di T e soddisfa i criteri biologici (livelli circolanti T < 300 ng/dl e/o livelli plasmatici di FreeT < 5 ng/dl), quindi, non sta invecchiando in maniera fisiologica, ma presenta una malattia che mina il suo invecchiamento: l ipogonadismo. Inoltre, se si tiene conto degli effetti metabolici del T e della sua attività insulino-sensibilizzante, si intuisce con facilità come la condizione di ipogonadismo possa favorire la comparsa di quelle malattie metaboliche (obesità, iperlipemia, diabete ecc.) che favoriscono l arterosclerosi e le malattie cardiovascolari che compromettono definitivamente la salute del nostro anziano. Altro disturbo che fino a qualche anno fa era considerato dai pazienti come un problema da rimuovere o nascondere a causa della ricaduta che esso ha sulla psiche del maschio, è la disfunzione erettile. Tale disturbo, infatti, è determinato da livelli plasmatici francamente ridotti di FreeT e/o di T e dalla disfunzione endoteliale dei vasi arteriosi del pene anche secondaria alle malattie metaboliche tipiche dell anziano. Molte volte la disfunzione erettile può precedere un evento acuto coronarico (angina e persino infarto), tanto che è buona regola che il medico che esamina un maschio adulto con problemi metabolici accerti con una attenta intervista anamnestica la presenza della disfunzione erettile che, se presente, richiede indagini approfondite, in particolare sul distretto coronarico. Tenendo conto di tutti questi dati e, in particolar modo, di quelli relativi alla relazione ipogonadismo e malattie metaboliche, ben si comprende come la condizione di ipogonadismo nel maschio stia assumendo sempre maggior interesse sia nel campo della ricerca che nell ambito della endocrinologia clinica. Una maggior attenzione si sta sempre più ponendo alla diagnosi precoce dell ipogonadismo maschile a qualunque età esso insorga, prima della pubertà o dopo, nell età adulta. La diagnosi dell ipogonadismo maschile insorto in fase prepuberale generalmente è semplice. Infatti, la diagnosi sia dell ipogonadismo a comparsa precoce, legato soprattutto a difetti enzimatici della steroidogenesi, a deficit di 5 alfa redattasi e alla resistenza agli androgeni, che della forma a comparsa prepuberale, dovuto per lo più al deficit di secrezione delle gondotropine (Tav n1) è facile da sospettare e diagnosticare perché il paziente presenta quei sintomi legati al deficit grave di T in quelle epoche della vita in cui l azione degli androgeni favorisce la differenziazione maschile dei genitali o la completa mascolinizzazione (sviluppo dell asta e dei testicoli, distribuzione maschile dei peli corporei, aumento della massa muscolare, ecc.). In queste forme di ipogonadismo del giovane, la determinazione delle gonadotropine serve a completare il quadro diagnostico e ci permette di suddividere l ipogonadismo in due importanti categorie: le forme con gonadotropine elevate, dovute a resistenza ormonale o a danno primitivo del testicolo, da quelle con gonadotropine ridotte dovute a patologie ipotalamicheipofisarie primitive o secondarie a neoplasia, traumi cranici o malattie infettive acute e/o croniche (Tav. 1). La gran parte dei pazienti affetti da ipogonadismo insorto pugliasalute - ventiquattro - giugno 2007

Principi di terapia dell ipogonadismo maschile del giovane e dell anziano precocemente o alla pubertà o in età adulta entro i 30 anni è costituita da quei soggetti ai quali viene diagnosticato l ipogonadismo durante consulti medici per infertilità di coppia. Pertanto, questi pazienti richiedono terapie specifiche per il miglioramento del loro quadro seminologico. Al contrario, la diagnosi delle forme di ipogonadismo maschile dell adulto (Tav. 1) viene sospettata sempre in presenza di disturbi il più delle volte non specifici o tipici dello stesso invecchiamento (per es. insonnia, astenia, depressione). Pertanto, si richiede particolare attenzione e capacità di osservazione clinica e soprattutto la compresenza di livelli circolanti di FreeT e/o T inferiori ai cut-off dei soggetti giovani sani. Nell ipogonadismo maschile, sia nella forma giovanile che in quella dell adulto, va comunque sempre considerato con molta accuratezza il rischio di sviluppare malattie metaboliche, delle quali è dunque opportuno ricercare attentamente i segni clinici, valutando peso, pressione, circonferenza vita, ecc., ed effettuando tutte le indagini necessarie ad escluderne la presenza (assetto lipidico, glicemia, ecc.). Come già riportato, nell ipogonadismo maschile possono essere compromesse sia la funzione tubulare e quindi la spermatogenesi, che la secrezione di T. Pertanto, in teoria, ma soprattutto a seconda delle richieste del paziente, può essere intrapresa una terapia che miri a migliorare la funzione riproduttiva o a sostituire la secrezione di T o entrambe. Qualora si sia interessati al ripristino di entrambe le funzioni testicolari (ormonale e riproduttiva) si deve ricorrere alla somministrazione di gonadotropine. Tutte le preparazioni di gonadotropine per il Sistema Sanitario Nazionale sono prescrivibili in fascia A, con la clausola di una sottoscrizione della nota 74 da parte dei centri autorizzati, per quanto riguarda le sole preparazioni contenenti FSH. La terapia sostitutiva con gonadotropine trova un suo razionale utilizzo solo allorché il paziente sia interessato alla fertilità, essendo esse molto costose e somministrabili solo per via parenterale con dosi multiple settimanali. Al contrario, qualora non si sia interessati alla fertilità (situazione di gran lunga più frequente nei pazienti ipogonadici più giovani) si ricorre alla sostituzione del solo testosterone (che di per sé non esclude la possibilità di intraprendere una futura terapia con gonadotropine). Attualmente sono prescrivibili in fascia A, dopo piano terapeutico da parte dei centri autorizzati e sottoscrizione della nota 36, solo tre preparazioni di testosterone, di cui due iniettabili (testosterone enantato e propionato) ed una somministrabile per via orale (testosterone undecanoato). Il testosterone è di per sé ben assorbibile dal tubo gastroenterico, ma viene rapidamente metabolizzato dal metabolismo epatico. Il testosterone undecanoato, invece, è parzialmente protetto dal metabolismo epatico perché viene assorbito prevalentemente attraverso il sistema linfatico. Tramite tale sistema e tramite il dotto toracico, raggiunge direttamente la vena cava, saltando la vena porta e, quindi, il metabolismo epatico. L assorbimento tramite questa via è tuttavia incostante poiché legato al contenuto lipidico della dieta, con conseguenti grandi variazioni tra un individuo e l altro. Il testosterone undecanoato, inoltre, ha una emivita abbastanza breve, costringendo il paziente, per mantenere il range terapeutico, a multiple assunzioni giornaliere. Da tutto ciò deriva che il testosterone undecanoato è un farmaco non molto maneggevole e di fatto sgradito alla maggior parte dei pazienti poiché, per sostituire adeguatamente la carenza di T, sono richieste almeno sei compresse al giorno, con tre somministrazioni ai pasti principali. Le preparazioni di T inettabili sono, invece, di lunga preferite dai pazienti. Il testosterone propionato ha una emivita nettamente più lunga della formulazione orale, che ne permette una somministrazione ogni 2-3 volte per settimana. La necessità di multiple somministrazioni settimanali, tuttavia, lo rende generalmente poco gradito al paziente. Il preparato sicuramente più usato è il testosterone enantato, che ha un emivita nettamente più lunga del precedente, permettendo una somministrazione di 250 mg ogni 2-3 settimane. Il principale svantaggio del testosterone pugliasalute - venticinque - giugno 2007

enantato è la sua farmacocinetica: una volta iniettato il preparato dà luogo a concentrazioni ematiche sovrafisiologiche per poi ridiscendere, nella seconda settimana, a range sotto-fiosiologici. Questa oscillazione delle concentrazioni viene percepita negativamente dal paziente. A causa dei valori soprafisiologici che si ottengono nella prima settimana di somministrazione del testosterone enantato, inoltre, spesso si osserva l eritrocitosi che è un importante effetto collaterale della terapia sostitutiva con T, e richiede particolare attenzione durante il trattamento di un ipogonadico anziano. Occorre modulare attentamente la quantità di T da iniettare (2 ml), spesso con scarsa aderenza del paziente e un difficile mantenimento della dose terapeutica. Da alcuni anni sono disponibili preparati transdermici di testosterone che superano molte delle problematiche segnalate per le precedenti formulazioni di T. Questi preparati sono disponibili sotto forma di cerotti o gel. I primi sono in commercio da alcuni anni, ma hanno avuto uno scarso successo sia per la frequente comparsa di allergie cutanee (fino a 50%) che per l elevato costo. I preparati in forma di gel sono disponibili solo da pochi anni, ma seppur meno cari dei cerotti, sono sempre troppo onerosi per la maggior parte dei pazienti e perciò scarsamente usati. Tuttavia, queste ultime formulazioni transdermiche permettono il raggiungimento e il mantenimento di concentrazioni stabili di testosterone che mimano il normale ritmo fisiologico. Molto raramente, inoltre, danno luogo a eritrocitosi. In accordo con i dati della letteratura internazionale sono da considerare la formulazione ideale per la terapia sostitutiva. Si segnala, infine, la formulazione iniettabile depot del T undecanoato (1000 mg), che prossimamente verrà messa in commercio anche in Italia. Tale formulazione sicuramente supererà le formulazioni trandermiche di gel soprattutto per la maneggevolezza del prodotto che permetterà di ottenere e mantenere livelli plasmatici fisiologici di T anche per 12 settimane. Tav. 1 Ipogonadismo del giovane A) Ipogonadismo ipogonadotropico 1) Ipogonadismo isolato congenito: S. di Kallmann, S. dell Eunuco fertile, Mutazioni delle gonadotropine. 2) Disordini congeniti multiorgani: S. di Prader-Willi, S. di Laurance Moon Biedl. 3) Disordini acquisiti: Iperprolattinemia, Panipopituitarismo (craniofaringioma), Deficit reversibile di GnRH, Patologie croniche (epatopatie, nefropatie ecc.) B) Ipogonadismo ipergonadotropico 1) Difetti delle gonadi: a) Con normale differenziazione sessuale: S. di Klinefelter, S di Noonan, Vanishing testes s. b) Con anomalie della differenziazione sessuale: Difetti enzimatici: 17 idrossilasi, 17 chetoreduttasi, 5 alpha-reduttasi. 2) Ipogonadismo da resistenza agli androgeni: a) Con normale differenziazione sessuale: S. di Kennedy b) Con anomalie della differenziazione sessuale: Resistenza agli androgeni: - S di Morris - S. di Reifenstein Resistenza a LH. 3) Cause tossiche: Chemioterapia, Radioterapia, Alcool, Farmaci (ciproaterone, spironolattone, chetoconazolo etc) Conclusioni 1) Nell invecchiamento maschile non si riconosce un evento drammatico come quello che si verifica nella donna in menopausa. Con l invecchiamento, tuttavia, si verifica un fisiologico decadimento della funzione testicolare con una riduzione della secrezione di T dipendente dall età. 2) La diagnosi dell ipogonadismo maschile ad insorgenza prepuberale rispetto a quello dell adulto-anziano è facile da effettuare in quanto, il più delle volte, sono sufficienti solo i segni clinici di deficit del T (ambiguità dei genitali, ginecomastia, aspetto eunucoide ecc.) per indirizzarci alla diagnosi precisa: la determinazione dei livelli di T e delle gonadotropine confermano e completano il quadro diagnostico. 3) La diagnosi dell ipogonadismo dell adulto richiede la coesistenza dei sintomi e segni del deficit dei livelli circolanti di T (obesità, astenia, osteoporosi, riduzione della libido, impotenza, ecc.) con il riscontro di valori circolanti ridotti di FreeT e/o T. 4) A causa delle note azioni metaboliche di T e della sua azione insulino-sensibilizzante, il maschio affetto da ipogonadismo rispetto al maschio non ipogonadico può presentare un rischio maggiore di ammalarsi di malattie metaboliche come obesità, dislipidemia con valenza aterogena, diabete conclamato, ecc.. 5) Purtroppo ancora oggi lo Stato sociale considera di fatto il problema dell ipogonadismo nell anziano di importanza secondaria rispetto alla menopausa nella donna, in quanto non riconosce la rimborsabilità della terapia sostitutiva con T nelle sue formulazioni più efficaci. 1 U.O. Medicina Interna, Sub. Endocrinologia, PP.OO. Putignano- Noci-Gioia del Colle AUSL Ba, Noci, (Ba), 1 U. O. Fisiopatologia della Riproduzione IRCS Castellana Grotte (Ba); 2 U.O. di Endocrinologia, Università degli Studi di Bari, Bari; 3 Laboratorio di Genetica e Biologia molecolare, Centro ricerche Cliniche ed Ormonali diretto dal Dott. Telesforo Paolo, Foggia ; 4 Specialista ambulatoriale SUMAI. Centro Bio-Medico di Analisi Cliniche Direttore Sanitario: Dott. Marco Papagni Autorizzazione pubblicitaria: n.87 del 21/06/1995 Via De Cuneo, 54-70059 TRANI (BA) tel. 0883-588.960 0883-507.511 - fax 0883-588.713 E-mail: centrobiomedico@tiscalinet.it pugliasalute - ventisei - giugno 2007