Università degli Studi di Torino Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari Corso di Immunologia Prof.G.Forni Anticorpi monoclonali anti-egf Lara Fontani
Famiglia recettori T erbb/her Ligandi EGF TGF-α Amphiregulin HB-EGF β-cellulin Epiregulin No ligando specifico Neuregulin Heregulins NG2 NG3 HB-EGF Heregulins HB-EGF β-cellulin Dominio ricco di cisteine Extracellulare Membrana DominioTirosin kinasico Intracellulare erbb1 HE1 EGF erbb2 HE2 neu erbb3 HE3 erbb4 HE4 (1)
Ligand EGF EGF-T PI3- STAT3 GB2 SOS AS AF PTEN AT ME Proliferazione Trascrizione dei geni MAP esistenza Chemioterapia/adioterapia Angiogenesi Metastasi Sopravvivenza (Anti apoptosi) (2)
Meccanismi di aumentata espressione di 5 EGF mutato S S 1 Aumentata espressione della proteina EGF S S EGF Mitogenic Segnale mitogenico signals S S S S S S 2 ligando/ loop autocrino TGF-α EGF 4 Fosfatasi 3 Eterodimerizzazione e cross-talk (3)
Espressione di EGF nei tumori umani Iper espressione del recettore è associata con: Invasione Metastasi esistenza alla Chemioterapia Diagnosi negativa
Iper-espressione di EGF nel: Carcinoma del Collo e della Testa 80-100% NSCLC 40-80% Carcinoma enale 50-90% Glioma 40-50% Carcinoma Ovarico 35-70% Carcinoma Pancreatico 30-50% Carcinoma del Colon-retto 25-77% Carcinoma Mammario 14-91% Carcinoma Gastrico 40%
EGF come bersaglio nella terapia anti-tumorale Inibire l attività chinasica Competere con il ligando endogeno
STATEGIE TEAPEUTICHE TIs MAbs
Molecole anti-egf INIBITOI TIOSIN CHINASI egf egf Sito d'azione: dominio chinasico intracellulare Azione aspecifica Breve emivita TIs Trasduzione del segnale (4)
Molecole anti-egf egf egf ANTICOPI MONOCLONALI mabs Sito di azione: Dominio extracellulare Azione specifica Effetto anti-angiogenetico (VEGF) Emivita più lunga Trasduzione del segnale (5)
ANTICOPI MONOCLONALI Inibiscono l attività del recettore Cellula tumorale riconoscibile dal sistema immunitario antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
Immunoterapia Altamente specifica per le cellule tumorali iconosce ed elimina le cellule trasformate Potenzia l effetto di alcuni farmaci chemioterapici e radioterapia
Anticorpi monoclonali approvati dalla FDA CETUXIMAB IgG1 Chimerica (umana:murina) Elevata affinità per il proprio target Tumore metastatico del colon-retto Indicato in associazione con radioterapia (Tumori testa-collo) Promuove internalizzazione di EGF (6)
Panitumumab IgG2 Umana Tumore metastatico del colon-retto iduzione della massa tumorale (7)
Lo sviluppo di nuovi MAb contro recettori di superficie è una strategia vincente
Bibliografia (4-5) (Dassonville O. et al, EGF targeting therapies: monoclonal antibodies versus Tyrosine inase inhibitors: Similarities and differences. Crit. ev. Oncol. Hematol. Apr 2007,62(1): 53-61 Hynes N. E. and Heidi A. Lane,EBB eceptors and Cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat. ev. Cancer May 2005,5(5): 341-54 (1-2) Scaltriti M. and Baselga J., The Epidermal Growth Factor eceptor Pathway: A model for Targeted Therapy.Clin. Cancer es. Sep.2006, 12(18): 5268-72 (6-7) Adams P.G. and Louis M.W.,Monoclonal antibody therapy of cancer; Nat. Biotechnol.Sep 2005, 23(9):1147-57 ohozoh I. and Aikinori T. Comparing antibody and small-molecule therapies for cancer. Nat.ev.Cancer, Sep.2006; 6(9): 714-27 Bianco. et al,ational bases for the development of EGF inhibitors for cancer treatment,the Int. J. Biochem. Cell Biol. May 2007;39(7-8): 1416-31 (3) Bublin E. M. and Yosef Y., The EGF family: spearheading a merger of signaling and therapeutics.cell Biology, 2007, 19: 124-134
Link: http://www.cancerpublications.com/newsletter/hematological/amgen_slide/article1/article1.ht ml (immagini modificate) http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.behavioralandbrainfunctions.com/content/fi gures/1744-9081-3-31-1.jpg&imgrefurl=http (immagini modificate)
Grazie a tutti!!