Immunoterapia Dalle patologie autoimmuni all'oncologia

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1 Immunoterapia Dalle patologie autoimmuni all'oncologia Dr. Marinelli Oliviero Ph.D student in Molecular Biology and Cellular Biotechnology

2 L'immunoterapia oncologica consiste in una terapia mirata a stimolare il sistema immunitario del paziente per trattare patologie tumorali. Questo può essere fatto con due modalità: stimolazione diretta del sistema immunitario con l obiettivo di aumentare la sua capacità di eradicare le cellule tumorali fornire componenti del sistema immunitario come proteine del sistema immunitario man-made Si parla anche spesso di terapia biologica o bioterapia.

3 I principali tipi di immunoterapia attualmente in uso per trattare i tumori includono: ANTICORPI MONOCLONALI Gli anticorpi posso essere davvero utili nel trattamento dei tumori in quanto sono concepiti per legarsi con elevata specificità alle cellule tumorali, limitando gli effetti tossici della terapia chemioterapica convenzionale. INIBITORI DEI CHECKPOINT IMMUNITARI Gli anticorpi di questa categoria stimolano il sistema immunitario agendo a livello di checkpoint immunitari, importanti per la regolazione della risposta immunitaria.

4 I principali tipi di immunoterapia attualmente in uso per trattare i tumori includono: VACCINI Si tratta di sostanze che, introdotte nell'organismo, stimolando una risposta immunitaria contro specifiche malattie. Alcuni vaccini possono prevenire o trattare i tumori. ALTRE NON SPECIFICHE IMMUNOTERAPIE Questi trattamenti stimolano il sistema immunitario in maniera generale e questo può contribuire al trattamento antitumorale.

5 Anticorpi monoclonali Un anticorpo è una proteina che lega con elevata specificità una specifica proteina che prende il nome di antigene. L eliminazione dell antigene richiede l interazione dell anticorpo con altri componenti del sistema immunitario (proteine del complemento, fagociti, eosinofili). I ricercatori possono selezionare anticorpi che legano specificatamente uno specifico antigene espresso a livello delle cellule tumorali. Possono essere prodotte numerose copie in laboratorio e sono quindi noti come anticorpi monoclonali (mabs).

6 Anticorpi monoclonali Sono differenti le tipologie di anticorpi monoclonali usati in campo oncologico. Anticorpi monoclonali «nudi» Anticorpi che non sono legati a farmaci o materiale radioattivo e rappresentano la tipologia più comune di mabs usati per trattare il tumore. Molti anticorpi di questa categoria legano gli antigeni esposti sulle cellule tumorali ma altri lavorano legando tali antigeni in combinazione a cellule non-tumorali o, spesso, a proteine circolanti.

7 Anticorpi monoclonali Questa tipologia di anticorpi agiscono con diverse modalità. Alcuni stimolano il sistema immunitario verso le cellule tumorali, legandosi ad esse o agendo come marker per indurre la distruzione di queste da parte del sistema immunitario. Un esempio è l Alemtuzumab (Campath ) utilizzato per trattare pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC). Alemtuzumab lega l antigene CD52 espresso a livello dei linfociti (comprese le cellule leucemiche), con il fine di attivare il sistema immunitario ed eliminare le cellule tumorali.

8 ALEMTUZUMAB

9 Anticorpi monoclonali Infine numerosi mabs agiscono principalmente legandosi e bloccando antigeni espressi su cellule tumorali o cellule vicine le quali supportano la crescita tumorale. Per esempio il Trastuzumab (Herceptin ) è un anticorpo contro la proteina HER2, espressa principalmente nel tumore al seno, la cui attivazione sostiene la crescita tumorale. Il Trastuzumab lega questa proteina impedendone l attivazione.

10 HER2 La proteina HER2 è un membro della famiglia dei recettori tirosinchinasici (RTK) di tipo 1. Questa proteina forma degli etero-oligomeri con altri membri della famiglia RTK ( HER1,HER3 e HER4 ) in risposta a ligandi specifici detti neuregoline/heregoline. L attivazione tramite ligando della proteina HER2 comporta un aumento dell attività della chinasi HER2/neu, che a sua volta da inizio alla trasduzione del segnale. Nel carcinoma della mammella, il gene HER2/neu è amplificato nel 25-30% dei casi.

11 HER2 - TRASTUZUMAB

12 BEVACIZUMAB Bevacizumab (Avastin ) riconosce e si lega in maniera selettiva all'antigene denominato VEGF, una proteina presente sul rivestimento dei vasi sanguigni e linfatici dell'organismo. Il VEGF è responsabile della crescita dei vasi sanguigni all'interno della massa tumorale, i quali forniscono al tumore le sostanze nutritive e l'ossigeno necessario alla sua crescita. Il legame di bevacizumab al VEGF, perciò, impedisce lo sviluppo di vasi sanguigni nel tumore e - di conseguenza - la crescita tumorale viene bloccata.

13 CETUXIMAB Cetuximab (Erbitux ) si lega all EGFR con un affinità che è circa 5-10 volte più alta di quella dei ligandi endogeni. Cetuximab blocca il legame con i ligandi endogeni dell EGFR, inibendo così la funzione del Recettore ed induce l internalizzazione dell EGFR, il che può provocare la down-regulation dell EGFR stesso. Cetuximab inoltre indirizza le cellule immunitarie effettrici citotossiche verso le cellule tumorali che esprimono l EGFR (citotossicità cellulo-mediata anticorpodipendente, ADCC).

14 Anticorpi monoclonali Anticorpi monoclonali «coniugati» Rappresentano la categoria di anticorpi monoclonali (mabs) legati a farmaci chemioterapici o particelle radioattive. L obiettivo consiste nel raggiungere selettivamente il tumore e questo è possibile grazie al fatto che i mabs riconoscono selettivamente un antigene espresso a livello delle cellule tumorali. Successivamente l anticorpo libererà la sostanza tossica limitando, così, il danno a livello delle cellule sane dell organismo.

15 IBRITUMOMAB Tra gli anticorpi radiomarcati, ossia anticorpi legati a piccole particelle radioattive, un esempio è l Ibritumomab tiuxetan (Zevalin ). Questo anticorpo lega selettivamente l antigene CD20 espresso a livello dei linfociti B. L anticorpo, quindi, libera il proprio ligando radioattivo direttamente nelle cellule B cancerose, con la possibilità di trattare il linfoma non-hodgkin. Il trattamento con questa tipologia di mabs prende il nome di radioimmunoterapia (RIT).

16 IBRITUMOMAB

17 Anticorpi monoclonali La seconda categoria, invece, sono i mabs legati a farmaci chemioterapici e sono noti come antibody-drug conjugates (ADCs). L importante vantaggio nell impiego di questa tipologia di mabs risiede nel fatto che spesso questi farmaci usati tal quali, sarebbero responsabili dell insorgenza di numerosi effetti collaterali.

18 BRENTUXIMAB Brentuximab vedotin (Adcetris ) è un anticorpo che lega l antigene CD30 espresso a livello dei linfociti, legato all agente antimicrotubulare monometilauristatina E (MMAE). L impiego è nel trattamento del linfoma di Hodgkin e linfoma a grandi cellule anaplastico.

19 BRENTUXIMAB

20 ADO-TRASTUZUMAB Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla ) è invece un anticorpo che riconosce la proteina HER2 ed è legato al chemioterapico DM1, inibitore dei microtubuli. E utilizzato nella terapia del tumore al seno HER2 positive.

21 ADO-TRASTUZUMAB

22 Anticorpi monoclonali Anticorpi monoclonali «bispecifici» Tali farmaci sono costituiti da due differenti porzioni FAB e, quindi, possono legarsi a due differenti proteine. Un esempio è il Blinatumomab (Blincyto), utilizzato per il trattamento di alcune tipologie di leucemia linfocitica acuta (ALL). Una porzione lega il CD19 espresso nelle cellule leucemiche, l altra, invece, lega il CD3 espresso a livello dei linfociti T. Il legame a queste proteine induce una stimolazione del sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali.

23 BLINATUMOMAB

24 Anticorpi monoclonali Possibili effetti collaterali dei mabs Gli anticorpi monoclonali sono somministrati endovena e, poiché sono proteine, possono scatenare una reazione allergica. Rispetto alla chemioterapia classica, gli anticorpi monoclonali presentano una minore incidenza di effetti collaterali i quali, però, possono essere conseguenza dell antigene a cui essi si vanno a legare. Infatti il Bevacizumab (Avastin ), un mabs che lega il VEGF, può indurre un aumento della pressione, sanguinamento, insufficienza renale etc.. Il Cetuximab (Erbitux ) riconosce la proteina EGFR, espressa anche a livello delle cellule sane della pelle. Un effetto collaterale riscontrato sono rush cutanei più o meno gravi. Gli anticorpi coniugati sono più potenti ma possono indurre anche una maggiore tossicità, collegata al tipo di sostanza a cui essi sono legati.

25 Anticorpi monoclonali Inibitori dei checkpoint immunitari Un importante compito del sistema immunitario è quello di discriminare tra self e non-self. Di conseguenza questo permette di eradicare tutto ciò che è considerato estraneo nell organismo, preservando ciò che invece è riconosciuto proprio dell organismo stesso. Per far ciò si parla di molecole checkpoint che le cellule immunitarie necessitano per essere attivate o meno ad iniziare una risposta immunitaria. Le cellule tumorali spesso sfruttano questi checkpoints per evitare di essere eliminate dal sistema immunitario. Farmaci che hanno come target tali molecole, sono promettenti nella terapia oncologica.

26 Farmaci anti-pd-1 e PD-L1 PD-1 è un recettore inibitorio della famiglia CD28 e normalmente agisce come off switch, ossia previene l attacco alle altre cellule da parte delle cellule T. Infatti questo è possibile quando PD-1 lega PD-L1, proteina espressa da numerose altre cellule dell organismo, comprese le cellule tumorali. Questo segnale fa in modo che le cellule esprimenti PD-L1 siano protette dall azione delle cellule T. Di conseguenza numerose cellule tumorali esprimono una grande quantità di PD-L1 e questo è alla base dell evasione dal sistema immunitario.

27 Pathway PD-1/PD-L1

28 Farmaci anti-pd-1 e PD-L1 Anticorpi monoclonali diretti contro PD-1 o PD-L1 interferiscono con il loro legame e questo stimola la risposta immunitaria contro le cellule tumorali. Tutto ciò è molto promettente per il trattamento di diverse tipologie di tumori.

29 Farmaci anti-pd-1 e PD-L1 Farmaci inibitori PD-1 Pembrolizumab (Keytruda) e Nivolumab (Opdivo) Questi anticorpi monoclonali hanno mostrato un buon successo nel trattamento di diversi tipi di tumori, compreso melanoma, tumore polmonare a piccole cellule, tumore renale, linfoma di Hodgkin ed altri. Il loro impiego è promettente anche per altri tumori in fase di studio.

30 Farmaci anti-pd-1 e PD-L1 Farmaci inibitori PD-L1 Atezolizumab (Tecentriq) Questo anticorpo monoclonale può essere usato per trattare tumori ematologici e tumore polmonare a grandi cellule, ma il suo impiego in altri tumori è oggetto di valutazione. Inevitabilmente il loro impiego è associato ad effetti collaterali dovuti al fatto che il sistema immunitario attacca anche le cellule sane dell organismo esprimenti PD-L1, quindi si riscontrano danni a livello polmonare, intestinale, epatico e renale. Recentemente sono giunti in fase clinica, nuovi farmaci anti PD-1/PD-L1, da soli o in associazione ad altri farmaci.

31 Farmaci anti- CTLA-4 CTLA-4 è un altra proteina espressa su cellule T che agisce come off switch, importante nella regolazione della tolleranza immunologica. Appartiene alla famiglia dei recettori CD28 e lega le molecole B7. Il loro legame attiva una fosfatasi che rimuove i fosfati dal complesso TCR e dalle molecole di segnale CD28-associate con conseguente spegnimento del segnale.

32 Farmaci anti- CTLA-4

33 Farmaci anti- CTLA-4 Ipilimumab (Yervoy) è un anticorpo monoclonale che legandosi a CTLA-4 ne blocca la sua attività. Ciò stimola il sistema immunitario a reagire contro le cellule tumorali. Viene utilizzato per il trattamento del melanoma, con risultati promettenti anche nel trattamento di altre tipologie di tumori. Il suo impiego però è associato ad importanti effetti collaterali, anche più gravi rispetto ad inibitori di PD-1 o PD-L1.

34 Vaccini Notoriamente i vaccini permettono di prevenire l insorgenza, negli individui sani, di infezioni come l influenza o altre malattie infettive pericolose per la comunità. Questi vaccini consistono nella somministrazione di una parte o dell intero virus/batterio ucciso o attenuato con il fine di stimolare la risposta immunitaria senza indurre una risposta sistemica (malattia). A seguito della vaccinazione, l organismo è protetto nel caso di una successiva esposizione allo stesso agente patogeno.

35 Vaccini Molti vaccini antitumorali lavorano in maniera analoga, «stimolando» il sistema immunitario contro le cellule tumorali. Il fine è quello di facilitare il trattamento antitumorale e prevenire le recidive post-trattamento (chemioterapia). Esistono anche vaccini che attualmente potrebbero anche prevenire l insorgenza di alcuni tipi di tumore.

36 Vaccini Vaccini che aiutano a prevenire il cancro Diversi tumori sono causati da virus. I vaccini possono contribuire a proteggere l organismo da queste infezioni e, conseguentemente, possono prevenire l insorgenza di forme tumorali ad esse associate. Alcuni ceppi del papilloma virus (HPV) umano sono associati al tumore della cervice, tratto ano-genitale, gola e altri. Il vaccino contro l HPV potrebbe aiutare a proteggere da queste forme tumorali.

37 Vaccini Vaccini che aiutano a prevenire il cancro Pazienti con prolungate infezioni croniche del virus hepatitis B (HBV) presentano un più alto rischio di insorgenza di tumore epatico. La vaccinazione come prevenzione dell infezione da HBV potrebbe ridurre il rischio di sviluppo del tumore epatico. Si tratta di vaccini tradizionali che hanno come target il virus potenzialmente oncogeno. Di conseguenza questi non sono direttamente correlati con le cellule tumorali.

38 Vaccini Vaccini che aiutano a prevenire il cancro Il limite è rappresentato dal fatto che molte altre forme tumorali come tumore del colon, polmone, prostata e seno, non sono associati a infezioni virali. La ricerca si sta muovendo verso questa direzione ma gli studi sono ancora alle fasi iniziali.

39 Vaccini Vaccini che aiutano a trattare il cancro I vaccini intesi come trattamento antitumorale sono differenti dai vaccini che agiscono contro i virus. Tali vaccini stimolano il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali presenti nell organismo. Di conseguenza, la grande differenza con la categoria precedente risiede nel fatto che essi non prevengono, bensì agiscono nel caso di malattia già esistente. I vaccini sono spesso combinati con altre sostanze o cellule definite adiuvanti che possono ulteriormente aiutare a stimolare la risposta immunitaria indotta.

40 Vaccini Vaccini che aiutano a trattare il cancro I vaccini antitumorali, quindi, favoriscono l attacco del sistema immunitario verso cellule tumorali esprimenti uno o più antigeni specifici. Poiché il sistema immunitario presenta le cellule della memoria, è auspicabile che il vaccino continui a lavorare in un arco di tempo prolungato successivo alla somministrazione.

41 Sipuleucel-T (Provenge ) Finora è l unico vaccino approvato in US per il trattamento del cancro. E usato per il trattamento del tumore prostatico di stadio avanzato non più responsivo alla terapia ormonale.

42 Sipuleucel-T (Provenge ) Per questo vaccino, le cellule del sistema immunitario vengono prelevate dal sangue del paziente e sono inviate al laboratorio. Successivamente sono esposte a sostanze responsabili della loro trasformazione in cellule dendritiche (APC). Ulteriormente, sono esposte ad una proteina chiamata prostatic acid phosphatase (PAP), la quale stimola la risposta immunitaria diretta contro le cellule tumorali della prostata. Le cellule dendritiche quindi sono reintrodotte nel paziente mediante infusione venosa (IV). Questo processo è ripetuto due volte a distanza di due settimane, quindi il paziente riceve 3 dosi di cellule. Una volta nell organismo, le APC aiutano le altre cellule immunitarie ad attaccare il tumore prostatico.

43 Sipuleucel-T (Provenge )

44 Sipuleucel-T (Provenge ) Nonostante questo vaccino non induce una completa guarigione, è stato visto che aumenta la sopravvivenza di molti mesi. Sono in corso studi per valutare un efficacia anche in pazienti con tumore prostatico meno avanzato. Effetti collaterali comuni sono febbre, fatica, nausea, dolori articolari etc. Si riportano pochi casi di gravi problemi alla respirazione e pressione arteriosa.

45 L immunoterapia oncologica ha quindi come scopo quello di trattare i tumori in maniera più selettiva ed efficace rispetto alla chemioterapia convenzionale. Questo offre importanti vantaggi sia da un punto di vista di efficacia, ma soprattutto per la riduzione (non completa) degli effetti collaterali che la chemioterapia convenzionale comporta. La ricerca si muove sempre più verso questa direzione.