L USO DEI FARMACI NELLA PROVINCIA DI TRIESTE

Azienda Servizi Sanitari n.1 Triestina L USO DEI FARMACI NELLA PROVINCIA DI TRIESTE Rapporto sulla farmaceutica convenzionata ANNO 2007 Struttura Complessa Assistenza Farmaceutica Servizio Farmaceutico S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 1

A cura del dott. Stefano Palcic Direzione Sanitaria ASS1 S. C. Assistenza Farmaceutica Servizio Farmaceutico Con la collaborazione: dott. Doriano Battigelli Medico di medicina generale ASS1- Ceformed dott. Pietro Broussard Direttore Assistenza Farmaceutica ASS1 dott. Paolo Da Col Direttore Distretto1 ASS1 dott. Andrea Di Lenarda Direttore Centro Cardiovascolare ASS1 prof. Tullio Giraldi Docente di Farmacologia, Università degli Studi di Trieste dott. Mario Reali Direttore Sanitario ASS1 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 2

Indice Presentazione pag. 4 Materiali e metodi pag. 5 Sintesi pag. 6 Dati qualitativi sui consumi farmaceutici: andamento generale pag. 7 Principi attivi ASS1 a maggior costo SSN pag. 10 Consumi per classe terapeutica Generale pag. 13 Consumi per categoria terapeutica ASS1 pag. 15 Farmaci dell apparato cardiovascolare pag. 15 Farmaci dell apparato gastrointestinale e metabolismo pag. 19 Farmaci del sistema nervoso centrale pag. 23 Farmaci dell apparato respiratorio pag. 27 Farmaci antimicrobici generali per uso sistemico pag. 30 Farmaci del sangue e degli organi ematopoietici pag. 32 Farmaci dell apparato muscolo-scheletrico pag. 34 Farmaci del sistema genito-urinario e ormoni sessuali pag. 37 Farmaci antineoplastici e immunomodulatori pag. 39 Farmaci per gli organi di senso pag. 42 Farmaci ormonali sistemici pag. 43 Farmaci dermatologici pag. 45 Note AIFA per l uso appropriato dei farmaci pag. 46 Equivalenti un settore in crescita pag. 47 Spesa farmaceutica convenzionata 2007 pag. 51 Rimborsabilità dei farmaci pag. 54 Distribuzione diretta pag. 56 Assistenza integrativa (AFIR) pag. 58 Bibliografia e siti internet pag. 60 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 3

Presentazione Il Rapporto sui consumi dei medicinali nella Provincia di Trieste si prefigge di descrivere, attraverso opportune elaborazioni, la qualità delle erogazioni farmaceutiche effettuate in convenzione (che l ASS1 rimborsa alle farmacie pianificate sul territorio) e di quelle attuate in forma diretta, attraverso le strutture pubbliche, per garantire la continuità assistenziale, escludendo il circuito delle farmacie convenzionate. In seguito potranno essere instaurate collaborazioni per disporre anche dei dati di erogazione dei farmaci in ambito ospedaliero. Coerentemente con tale proposito, il Rapporto riserva adeguato spazio ad indicatori di esposizione e intensità d impiego delle sostanze nella popolazione che, affiancati dai più tradizionali dati di spesa farmaceutica, consentono di valutare il grado di appropriatezza nell uso dei medicinali e di indurre spunti di riflessione. Si tratta di un'analisi sistematica della prescrizione dei farmaci nel territorio afferente l Azienda per i Servizi Sanitari n.1 Triestina in termini di tipologia di farmaci, consumi e spesa, strumento fondamentale per tutti coloro che sono interessati ad approfondire le conoscenze sull'uso dei farmaci nella popolazione. Il Rapporto si ripromette alcuni obiettivi: sviluppare i meccanismi di raccolta, analisi ed interpretazione dei consumi farmaceutici, descrivendone le variazioni e correlando problemi di sanità pubblica e uso di farmaci o categorie terapeutiche, favorendo la diffusione dell'informazione, confrontando il consumo dei farmaci nella Provincia di Trieste con i dati nazionali, contribuendo alle iniziative per promuovere un uso migliore, eventualmente chiarire il profilo rischio-beneficio dei farmaci mettendo in collegamento le informazioni sulle reazioni avverse con quelle sui livelli d'uso dei farmaci nella popolazione. Nonostante la crescente complessità di un settore che presenta molteplici modalità di erogazione, l assistenza farmaceutica erogata attraverso le farmacie convenzionate si conferma il principale canale di intervento nei confronti dei cittadini. Canale in cui, come atteso, il maggior consumo e spesa per medicinali si rileva nel settore della prevenzione e del trattamento delle patologie cardiovascolari croniche. Risulta fondamentale, ai fini di un corretto utilizzo delle risorse, promuovere l appropriatezza nella prescrizione dei farmaci: questa non passa infatti solo attraverso gli interventi amministrativi di contenimento della spesa (pur necessari in un ambito, quale è quello sanitario, sorretto da risorse limitate) ma anche attraverso un cambiamento culturale finalizzato a mettere il prescrittore in condizione di operare in aderenza con le migliori conoscenze scientifiche disponibili. In tal senso alcuni importanti temi (il rischio cardiovascolare, le statine e gli omega-3, l ulcera peptica e gli inibitori di pompa protonica, il trattamento della depressione, i farmaci me-too e i farmaci equivalenti) sono stati approfonditi nel periodico informativo ASS1 della serie Così è se vi pare. La stesura di un piano strutturale, fondato sulle osservazioni così rilevate, finalizzato a conseguire un'ottimale appropriatezza prescrittiva, potrebbe risultare rilevante ai fini dell'ottimizzazione della risorsa farmaco, nell'ambito delle Istituzioni sanitarie afferenti la Provincia di Trieste. Il Rapporto sarà disponibile anche all indirizzo web www.ass1.sanita.fvg.it nella sezione Prevenzione - educazione sanitaria: materiale informativo. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 4

Introduzione Materiali e metodi Fonti dei dati Le analisi relative alla prescrizione territoriale a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) sono state realizzate dal Servizio Farmaceutico dell Azienda per i Servizi Sanitari n.1 Triestina utilizzando i dati provenienti dal programma AQPF dell Insiel S.p.A. I dati relativi ai farmaci a carico dei cittadini (classe C) sono ottenuti da fonti ministeriali. Il presente Rapporto analizza nel dettaglio l andamento dei consumi farmaceutici territoriali con l esclusione dei dati relativi ai farmaci somministrati all interno delle strutture ospedaliere e a quelli in distribuzione diretta, in distribuzione per conto ed erogati al momento della dimissione dei quali non è disponibile un dettaglio informatizzato. Classificazione ATC Per la classificazione dei principi attivi è stato adottato il sistema ATC (classificazione Anatomica Terapeutica Chimica), curato dal Nordic Council of Medicines in collaborazione con l Organizzazione Mondiale della Sanità. Questa classificazione prevede la suddivisione dei principi attivi in gruppi anatomici principali, contraddistinti da una lettera dell alfabeto (1 livello), in due sottogruppi terapeutici (2 e 3 livello) ed in due ulteriori sottogruppi, chimico/terapeutico (4 livello) e chimico (5 livello), corrispondente al principio attivo. DDD (Defined Daily Dose) Dose media giornaliera di un farmaco, definita per la sua indicazione terapeutica principale, in un paziente adulto. Si tratta di un valore di riferimento standard stabilito a livello internazionale (OMS) per ciascun farmaco. Consente di sommare e confrontare i consumi di farmaci appartenenti alla stessa classe terapeutica o a classi simili ma presenti in commercio in diverse confezioni (compresse, fiale, flaconi ecc.). La DDD può essere intesa come equivalente ad una giornata di terapia. PDD (Prescribed Daily Dose) Dosaggio medio prescritto per quel farmaco dal medico. E un dato reale e variabile in quanto indicatore del tipo di trattamento terapeutico che il medico prescrittore intende effettuare nei confronti di un assistito: in esso hanno valenza notevole sia il dosaggio che il confezionamento. La dose giornaliera con cui il medico intende trattare il paziente coincide di norma con l unità posologica della confezione prescritta. Per alcuni gruppi terapeutici il metodo basato sulle PDD fornisce un dato più corretto per un analisi farmaco-economica, ma non è applicabile a farmaci diversi, appartenenti allo stesso gruppo terapeutico, con indicazioni differenti e posologie diverse. COSTO SSN E espresso in euro. Nel capitolo relativo all uso dei farmaci sul territorio, per COSTO SSN si intende, la spesa per l assistenza farmaceutica convenzionata, calcolata utilizzando il prezzo al pubblico delle specialità medicinali, al lordo delle quote di compartecipazione dell assistito e dello sconto dovuto al SSN dalle farmacie. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 5

Sintesi La spesa farmaceutica convenzionata netta SSN nel 2007 nell ASS1 è diminuita del -3,0% (media regionale -2,1%) attestandosi a 55,4 milioni di euro. È aumentato, invece, il numero delle ricette, che ha fatto registrare un +3,7% rispetto all'anno precedente (media regionale +5%). Il numero delle ricette si è attestato a oltre 2,1 milioni. Si mantiene costante il trend di aumento del consumo dei farmaci a carico del SSN, infatti nel 2007 nel territorio afferente all ASS1 ogni mille abitanti sono state prescritte 884 dosi rispetto alle 853 dello stesso periodo del 2006. I farmaci del sistema cardiovascolare continuano a rappresentare la categoria farmaceutica più prescritta nell ASS1 e a livello nazionale, rappresentando il 41% della spesa ed il 51% delle dosi. Analizzando i fattori che influenzano l andamento della spesa farmaceutica nell ASS1 si nota come, ad eccezione delle quantità, tutti gli altri indici fanno rilevare una diminuzione: i prezzi, l effetto mix ed il costo medio per giornata di terapia. Tali andamenti risentono del ricorso alla distribuzione diretta, della scadenza del brevetto di alcune importanti molecole (simvastatina, doxazosin, cetirizina) e degli interventi locali volti a migliorare l appropriatezza delle prescrizioni (laboratorio appropriatezza prescrittiva ASS1). Visto che la quantità di farmaci erogata dal SSN continua a crescere ininterrottamente, oltre agli interventi ministeriali sul fattore prezzo nelle sue varie componenti (ex factory, sconto, ticket), è utile affiancare un piano per la promozione di una maggiore appropriatezza della prescrizione per evitare lo spostamento all'interno di categorie terapeutiche omogenee verso principi attivi coperti da brevetto (effetto mix), spesso di maggior costo o di costo superiore al prezzo del generico della specialità che sono chiamati a sostituire; oltre ad un impulso consapevole e condiviso all'uso dei farmaci a brevetto scaduto, è utile attuare un opera informativa rivolta sia al personale sanitario (attraverso la realizzazione della nota informativa sui farmaci della serie Così è se vi pare ) sia nei confronti della popolazione per un uso più appropriato del farmaco (attraverso la realizzazione e la distribuzione ai cittadini di opuscoli aziendali, quali ad esempio "Farmaci e benessere" e Farmaci e benessere le malattie cardiovascolari ). I farmaci equivalenti costituiscono nel 2007 circa un terzo di tutte le prescrizioni rilasciate. Peraltro nell'ass1 la prescrizione dei farmaci a brevetto scaduto è preferibilmente orientata sul farmaco generico unbranded e cioè sul generico puro, identificato con il nome del principio attivo, settore in cui l ASS1 detiene in Regione il primato, dimostrando come le azioni aziendali nei confronti degli operatori sanitari e dei cittadini abbiano contribuito a ridurre la diffidenza verso i farmaci equivalenti. Nell ambito dell assistenza integrativa la spesa nell ASS1 si è attestata a 4,9 milioni di euro; si registra un aumento della spesa del +18,4% rispetto al 2006 (media regionale +8,3%); sono aumentate anche il numero delle ricette (85.000) che hanno fatto registrare un +20% rispetto all anno precedente. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 6

Dati qualitativi sui consumi farmaceutici:andamento generale Si mantiene costante il trend di aumento del consumo (espresso in DDD) dei farmaci a carico del SSN, infatti nel 2007 nel territorio afferente all ASS1 ogni mille abitanti sono state prescritte 884 dosi rispetto alle 853 dello stesso periodo del 2006. Nel corso dell anno 2007 è stata data applicazione alla normativa della Legge Finanziaria 2007, che aveva previsto la possibilità, per le aziende farmaceutiche, di chiedere all AIFA, in alternativa alla riduzione di prezzo del 5% (disposta con determina AIFA n.26 del 27 settembre 2006) la possibilità di un versamento in contanti alle Regioni (pay back) del relativo valore economico. La manovra di riduzione dei prezzi, entrata in vigore il 1 ottobre 2006, aveva disposto una riduzione del prezzo pari al 5%, da applicarsi su tutti i prodotti, distribuiti sia attraverso la rete delle farmacie aperte al pubblico, sia attraverso le strutture sanitarie pubbliche. Analizzando i fattori che influenzano l andamento della spesa farmaceutica nell ASS1 si nota come, ad eccezione delle quantità, tutti gli altri indici fanno rilevare una diminuzione: i prezzi, l effetto mix ed il costo medio per giornata di terapia. Tali andamenti risentono del ricorso alla distribuzione diretta, della scadenza del brevetto di alcune importanti molecole (simvastatina, doxazosin, cetirizina) e degli interventi locali volti a migliorare l appropriatezza delle prescrizioni. I farmaci del sistema cardiovascolare continuano a rappresentare la categoria farmaceutica più prescritta nell ASS1 e a livello nazionale, rappresentando il 40,8% della spesa ed il 51% delle dosi, con una diminuzione di spesa del -1,6% e un aumento dei consumi misurati in DDD (dosi definite die, equivalenti al consumo medio giornaliero) del +3,1%. Particolarmente elevato all'interno di questa categoria l'incremento dei consumi nell ASS1 degli anti-ipertensivi a base di sartani (+13,9%) e delle statine (+6,9%). ANALISI PRESCRIZIONI CONVENZIONALI: Consumi divisi per gruppi terapeutici ANNO 2007 ASS1 GRUPPI TERAPEUTICI DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN Incidenza su spesa 2007 C - Sistema cardiovascolare 45.647.947 1.821.424 70.502 21235097 40,8% A - Apparato gastrointestinale e metabol. 10.162.273 695.133 60.093 8133337 15,6% N - Sistema nervoso 4.538.513 472.735 27.802 4734978 9,1% R - Sistema respiratorio 4.288.898 170.802 32.681 3804705 7,3% J - Antinfettivi generali per uso sistemico 1.428.397 291.725 83.185 3739523 7,2% B - Sangue ed organi emopoietici 8.375.160 336.764 39.825 2174381 4,2% M - Sistema muscolo-scheletrico 4.146.084 216.961 54.201 2146075 4,1% G - Sistema genito-urinario ed ormoni 4.080.027 166.961 16.345 2128846 4,1% L - Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori 438.834 30.131 2.988 1676307 3,2% S - Organi di senso 2.472.088 99.596 6.582 1162639 2,2% H - Preparati ormonali sistemici 2.428.139 105.843 20.397 530177 1,0% D - Dermatologici 324.809 21.675 3.762 277477 0,5% V - Vari 17.933 59.775 860 219136 0,4% P - Farmaci antiparassitari, insetticidi 55.162 7.982 2.436 47949 0,1% TOTALE 88.405.377 33.672.479 52068991 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 7

La seconda categoria a maggior spesa nell ASS1, con una quota pari al 15,6% del totale, è quella dei farmaci per l'apparato gastrointestinale, che fa segnare la stessa spesa del 2006 pur con un incremento del +8,1% nelle dosi (grazie soprattutto alla diffusione degli equivalenti e ai suggerimenti regionali ed aziendali nel campo degli inibitori di pompa protonica). Terza categoria in ordine di spesa, i farmaci del sistema nervoso (9,1% del totale), che nel 2007 hanno fatto registrare un calo di spesa del -2,4%, mentre i consumi sono pressoché stabili (-0,2%). Importante anche in questo caso il ruolo degli equivalenti nel contenimento della spesa. Seguono i farmaci per il sistema respiratorio (7,3% della spesa totale), categoria che ha fatto segnare un aumento del +6% anche nei consumi, in netto aumento rispetto ai dati nazionali. Ciò sembra dovuto, in particolare, all'incremento della prescrizione di alcuni farmaci per aerosol ad alto costo. In quinta posizione gli antimicrobici (7,2% del totale), con consumi stabili (-0,1%), ma in diminuzione di spesa (-6%) grazie alla scadenza di alcuni brevetti (amoxicillina). Aumenti nella prescrizione, in termini di DDD, si osservano per i farmaci gastrointestinali (+8,1%), del sistema respiratorio (+6,1%) e del sangue (+5,0%) e dei farmaci del sistema muscolo-scheletrico (+5,3%), mentre si evidenzia una importante diminuzione per gli antineoplastici ed immunomodulatori (-12,9%). Tabella: incidenza della spesa per singola categoria terapeutica (anno 2007). C - Sistema cardiovascolare N - Sistema nervoso J - Antinfettivi generali per uso sistemico M - Sistema muscolo-scheletrico L - Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori H - Preparati ormonali sistemici A - Apparato gastrointestinale e metabolismo R - Sistema respiratorio B - Sangue ed organi emopoietici G - Sistema genito-urinario ed ormoni sessuali S - Organi di senso ALTRI 4,1% 4,2% 4,1% 2,2% 3,2% 1,0% 1,1% 40,8% 7,2% 7,3% 9,1% 15,6% S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 8

A.S.S. n. 1 "TRIESTINA" GRUPPI TERAPEUTICI Differenza quantità (DDD) 07 vs 06 Differenza spesa 07 vs 06 Differenza assistiti 07 vs 06 C - Sistema cardiovascolare 3,1% -1,6% 1,0% A - Apparato gastrointestinale e metabolismo 8,1% 0,0% 6,1% N - Sistema nervoso -0,2% -2,4% 0,2% R - Sistema respiratorio 6,1% 6,0% 8,5% J - Antinfettivi generali per uso sistemico -0,1% -6,0% 2,8% B - Sangue ed organi emopoietici 5,0% -0,9% 3,4% M - Sistema muscolo-scheletrico 5,3% -0,5% 2,6% G - Sistema genito-urinario ed ormoni sessuali -3,0% -13,9% -3,4% L - Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori -12,9% -17,0% -5,2% S - Organi di senso 0,7% 0,1% -1,0% H - Preparati ormonali sistemici 5,3% -22,8% 4,7% D - Dermatologici -3,5% -2,8% 0,6% V - Vari -10,5% 9,9% -1,6% P - Farmaci antiparassitari, insetticidi e repellenti 14,2% 1,2% 3,0% Età e consumi Dall analisi condotta nella popolazione afferente il territorio dell ASS1, si conferma come l età sia il principale fattore predittivo dell uso dei farmaci. Infatti, la spesa pro capite di un assistibile di età superiore a 75 anni è di oltre 11 volte superiore a quella di una persona di età compresa fra 25 e 34 anni (la differenza diventa di circa 17 volte in termini di dosi). I cittadini con più di 65 anni assorbono oltre il 60% della spesa e delle DDD. Nelle fasce di età comprese fra 15 e 34 anni le donne consumano una maggiore quantità di farmaci rispetto agli uomini. In particolare i maggiori livelli di consumo riguardano i farmaci del sistema genito-urinario (e specificamente i contraccettivi), i farmaci del sangue (soprattutto gli antianemici), e i farmaci del sistema nervoso centrale. Nelle fasce d età più anziane invece si osserva tra gli uomini un livello più elevato di consumo e un maggiore costo unitario dei farmaci prescritti. Per esempio, nella classe di età compresa tra 65 e 74 anni gli uomini consumano oltre il 50% in più delle donne in termini di spesa e di DDD. Nel complesso la prevalenza d uso è del 75%, con una differenza tra uomini e donne (70% e 80% rispettivamente). Alti livelli di esposizione si osservano nei bambini e negli anziani: oltre 8 bambini su 10 ricevono in un anno almeno una prescrizione (in particolare di antibiotici e antiasmatici); negli anziani, in corrispondenza di una maggiore prevalenza di patologie croniche (quali per esempio l ipertensione e il diabete) si raggiungono livelli di uso e di esposizione vicini al 100% (praticamente l intera popolazione risulta aver ricevuto almeno una prescrizione nell anno). Al contrario nella popolazione pediatrica fino a 14 anni, a fronte di elevati livelli di prevalenza, si consuma solo l 1% delle dosi e poco più del 2% della spesa dell ASS1. Variazioni spesa farmaceutica: componenti principali I componenti principali che influiscono sulla variazione della spesa farmaceutica fra un anno e l altro sono: variazione delle quantità di farmaci prescritti (espresse in DDD); variazioni del prezzo dei farmaci (espresso come prezzo della singola DDD o utilizzando ove possibile il parametro costo/pdd (come ad esempio nella categoria delle statine); spostamento della prescrizione verso farmaci più o meno costosi, in termini di prezzo della singola DDD (cosiddetto effetto mix ). S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 9

PRINCIPI ATTIVI ASS1 a maggior costo SSN PRINCIPI ATTIVI A maggior costo SSN* ANNO 2007 ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. CONFEZIONI N. ASSISTITI COSTO SSN C10AA05 - Atorvastatina 2.451.980 53.517 6.178 1.860.450 A02BC05 - Esomeprazolo 936.331 75.339 9.053 1.463.659 A02BC01 - Omeprazolo 883.603 68.048 6.231 1.348.438 C08CA01 - Amlodipina 2.652.244 94.723 7.954 1.264.075 C10AA07 - Rosuvastatina 1.300.222 44.225 5.552 1.226.836 R03AK06 - Salmeterolo ed altri farmaci 615.030 20.501 4.817 1.221.317 C09AA05 - Ramipril 4.427.444 121.862 8.708 1.197.293 C10AA01 - Simvastatina 2.330.484 58.761 7.081 1.080.245 C01DA02 - Nitroglicerina 2.189.084 81.096 6.958 725.256 C10AX06 - Omega-3-trigliceridi 399.860 39.986 2.334 710.655 A02BC03 - Lansoprazolo 992.069 101.756 15.544 697.449 C10AA03 - Pravastatina 585.504 34.344 2.057 654.770 C09AA02 - Enalapril 3.410.036 134.537 8.043 644.972 A02BC02 - Pantoprazolo 501.963 48.410 6.718 641.086 A02BC04 - Rabeprazolo 436.079 35.267 3.526 557.232 C09DA03 - Valsartan e diuretici 709.643 25.203 2.674 555.534 C02CA04 - Doxazosin 615.350 41.356 3.514 536.754 G04CB01 - Finasteride 484.080 35.036 2.466 523.795 C09CA03 - Valsartan 895.748 21.158 2.394 492.939 C09DA04 - Irbesartan e diuretici 519.400 18.783 1.983 488.696 N06AB05 - Paroxetina 784.936 29.307 5.042 460.528 B01AC06 - Acido acetilsalicilico 5.494.080 197.460 23.269 448.015 C09CA04 - Irbesartan 766.640 18.525 2.098 444.122 J01FA09 - Claritromicina 172.254 16.104 10.907 428.589 C09BA02 - Enalapril e diuretici 595.294 42.580 2.363 426.729 J07BB02 - Antigene influenzale n.d. 53.049 994 416.965 R03BB04 - Tiotropio bromuro 257.310 8.577 1.570 406.202 R03AK07 - Formoterolo ed altri farmaci 189.375 6.916 1.943 405.439 C09BA05 - Ramipril e diuretici 612.528 43.752 2.625 397.176 G04CA01 - Alfuzosina 597.810 15.768 2.181 387.481 C09CA01 - Losartan 407.710 15.155 1.634 372.023 C09AA04 - Perindopril 474.572 35.908 2.439 370.011 B01AB06 - Nadroparina 129.141 12.650 3.022 361.140 J01MA12 - Levofloxacina 82.173 18.183 8.696 358.612 L04AA01 - Ciclosporina 35.773 4.229 240 351.829 J01CR02 - Amoxicillina ed inibitori 359.119 35.621 20.803 346.414 S01ED51 - Timololo, associazioni 309.518 17.528 1.554 341.804 J01FA10 - Azitromicina 99.587 19.869 12.830 339.851 C09CA07 - Telmisartan 653.450 13.602 1.813 339.265 C09CA06 - Candesartan 752.164 14.204 1.555 335.018 C07AB12 - Nebivololo 695.772 24.849 3.166 334.632 A10AB04 - Insulina lispro 259.925 8.048 1.086 332.769 C07AB07 - Bisoprololo 569.368 49.428 5.752 331.459 R03BA01 - Beclometasone 532.043 25.017 12.540 319.250 C08CA13 - Lercanidipina 696.948 19.262 2.109 310.287 M01AH05 - Etoricoxib 328.280 12.884 5.151 309.794 C10BA02 - Simvastatina ed ezetimibe 136.200 4.540 653 305.335 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 10

A07EC02 - Mesalazina 218.271 14.372 1.668 298.315 B01AB08 - Reviparina 139.899 4.843 1.753 292.311 G04CA02 - Tamsulosina 595.800 29.792 2.921 290.935 N06AX21 - Duloxetina 166.936 5.962 1.102 290.572 N06AX16 - Venlafaxina 195.040 17.141 1.457 289.026 C09DA01 - Losartan e diuretici 322.924 11.533 1.203 285.918 L02BB03 - Bicalutamide 51.352 988 165 284.749 A07AA11 - Rifaximina 102.308 34.296 7.872 284.727 C09CA08 - Olmesartan medoxomil 320.838 12.084 1.482 278.895 A10BA02 - Metformina 1.330.092 76.821 6.544 278.344 C08CA02 - Felodipina 658.224 23.508 1.814 275.486 M05BA04 - Acido alendronico 343.952 12.673 1.617 275.106 C01DA14 - Isosorbide mononitrato 1.494.923 46.807 3.654 271.253 G04CB02 - Dutasteride 296.550 9.885 1.415 271.156 L02BG03 - Anastrozolo 58.408 2.086 216 270.746 C09DA06 - Candesartan e diuretici 306.376 10.942 1.181 262.703 B01AB05 - Enoxaparina 99.828 9.623 1.891 261.002 S01EE01 - Latanoprost 310.225 12.409 1.135 245.375 R03DC03 - Montelukast 153.252 5.744 991 236.359 C08CA05 - Nifedipina 586.907 33.522 2.068 232.386 J02AC01 - Fluconazolo 20.438 7.498 3.113 228.891 B01AC04 - Clopidogrel 125.636 4.487 722 226.204 C09AA03 - Lisinopril 594.440 26.906 1.639 221.657 N06AB10 - Escitalopram 243.236 8.026 1.498 212.901 N02AX02 - Tramadolo 165.350 33.163 5.103 212.684 C09BA03 - Lisinopril e diuretici 317.282 22.663 1.333 206.727 N03AX16 - Pregabalin 60.433 8.382 1.301 200.501 *Sono inseriti i principi attivi che determinano un costo SSN superiore a 200.000 in un anno PRINCIPI ATTIVI ordinati per DDD (quantità)* ANNO 2007 - ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN B01AC06 - Acido acetilsalicilico 5.494.080 197.460 23.269 448.015 C09AA05 - Ramipril 4.427.444 121.862 8.708 1.197.293 C09AA02 - Enalapril 3.410.036 134.537 8.043 644.972 C08CA01 - Amlodipina 2.652.244 94.723 7.954 1.264.075 C10AA05 - Atorvastatina 2.451.980 53.517 6.178 1.860.450 C10AA01 - Simvastatina 2.330.484 58.761 7.081 1.080.245 C01DA02 - Nitroglicerina 2.189.084 81.096 6.958 725.256 C01DA14 - Isosorbide mononitrato 1.494.923 46.807 3.654 271.253 A10BA02 - Metformina 1.330.092 76.821 6.544 278.344 C10AA07 - Rosuvastatina 1.300.222 44.225 5.552 1.226.836 A02BC03 - Lansoprazolo 992.069 101.756 15.544 697.449 A02BC05 - Esomeprazolo 936.331 75.339 9.053 1.463.659 C09CA03 - Valsartan 895.748 21.158 2.394 492.939 A02BC01 - Omeprazolo 883.603 68.048 6.231 1.348.438 N06AB05 - Paroxetina 784.936 29.307 5.042 460.528 C09CA04 - Irbesartan 766.640 18.525 2.098 444.122 C09CA06 - Candesartan 752.164 14.204 1.555 335.018 C09DA03 - Valsartan e diuretici 709.643 25.203 2.674 555.534 C08CA13 - Lercanidipina 696.948 19.262 2.109 310.287 C07AB12 - Nebivololo 695.772 24.849 3.166 334.632 C08CA02 - Felodipina 658.224 23.508 1.814 275.486 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 11

C09CA07 - Telmisartan 653.450 13.602 1.813 339.265 C02CA04 - Doxazosin 615.350 41.356 3.514 536.754 R03AK06 - Salmeterolo ed altri farmaci 615.030 20.501 4.817 1.221.317 C09BA05 - Ramipril e diuretici 612.528 43.752 2.625 397.176 G04CA01 - Alfuzosina 597.810 15.768 2.181 387.481 G04CA02 - Tamsulosina 595.800 29.792 2.921 290.935 C09BA02 - Enalapril e diuretici 595.294 42.580 2.363 426.729 C09AA03 - Lisinopril 594.440 26.906 1.639 221.657 C08CA05 - Nifedipina 586.907 33.522 2.068 232.386 C10AA03 - Pravastatina 585.504 34.344 2.057 654.770 C07AB07 - Bisoprololo 569.368 49.428 5.752 331.459 R03BA01 - Beclometasone 532.043 25.017 12.540 319.250 C09DA04 - Irbesartan e diuretici 519.400 18.783 1.983 488.696 A02BC02 - Pantoprazolo 501.963 48.410 6.718 641.086 G04CB01 - Finasteride 484.080 35.036 2.466 523.795 C09AA04 - Perindopril 474.572 35.908 2.439 370.011 A02BC04 - Rabeprazolo 436.079 35.267 3.526 557.232 C09CA01 - Losartan 407.710 15.155 1.634 372.023 C10AX06 - Omega-3-trigliceridi 399.860 39.986 2.334 710.655 J01CR02 - Amoxicillina ed inibitori 359.119 35.621 20.803 346.414 M05BA04 - Acido alendronico 343.952 12.673 1.617 275.106 M01AH05 - Etoricoxib 328.280 12.884 5.151 309.794 C09DA01 - Losartan e diuretici 322.924 11.533 1.203 285.918 C09CA08 - Olmesartan medoxomil 320.838 12.084 1.482 278.895 C09BA03 - Lisinopril e diuretici 317.282 22.663 1.333 206.727 S01EE01 - Latanoprost 310.225 12.409 1.135 245.375 S01ED51 - Timololo, associazioni 309.518 17.528 1.554 341.804 C09DA06 - Candesartan e diuretici 306.376 10.942 1.181 262.703 G04CB02 - Dutasteride 296.550 9.885 1.415 271.156 A10AB04 - Insulina lispro 259.925 8.048 1.086 332.769 R03BB04 - Tiotropio bromuro 257.310 8.577 1.570 406.202 N06AB10 - Escitalopram 243.236 8.026 1.498 212.901 A07EC02 - Mesalazina 218.271 14.372 1.668 298.315 N06AX16 - Venlafaxina 195.040 17.141 1.457 289.026 R03AK07 - Formoterolo ed altri farmaci 189.375 6.916 1.943 405.439 J01FA09 - Claritromicina 172.254 16.104 10.907 428.589 N06AX21 - Duloxetina 166.936 5.962 1.102 290.572 N02AX02 - Tramadolo 165.350 33.163 5.103 212.684 R03DC03 - Montelukast 153.252 5.744 991 236.359 B01AB08 - Reviparina 139.899 4.843 1.753 292.311 C10BA02 - Simvastatina ed ezetimibe 136.200 4.540 653 305.335 B01AB06 - Nadroparina 129.141 12.650 3.022 361.140 B01AC04 - Clopidogrel 125.636 4.487 722 226.204 A07AA11 - Rifaximina 102.308 34.296 7.872 284.727 B01AB05 - Enoxaparina 99.828 9.623 1.891 261.002 J01FA10 - Azitromicina 99.587 19.869 12.830 339.851 J01MA12 - Levofloxacina 82.173 18.183 8.696 358.612 N03AX16 - Pregabalin 60.433 8.382 1.301 200.501 L02BG03 - Anastrozolo 58.408 2.086 216 270.746 L02BB03 - Bicalutamide 51.352 988 165 284.749 *Sono stati inseriti i principi attivi con DDD superiore a 50.000. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 12

Consumi per classe terapeutica-generale Da un analisi dei dati relativi alle classi terapeutiche si può osservare che nel 2007 il prezzo dei farmaci è globalmente diminuito in quasi tutte le classi; i decrementi più rilevanti si osservano per i sottogruppi in cui è presente un farmaco che nel corso del 2007 ha perso il brevetto. Se si osservano invece le quantità prescritte è più arduo trarre conclusioni visto il diverso peso nelle varie classi terapeutiche della distribuzione diretta. I farmaci del sistema cardiovascolare che rappresentano circa il 41% della spesa farmaceutica territoriale ASS1 (37,5% dato nazionale), poco risentono della distribuzione diretta, continuando a registrare un aumento nelle quantità prescritte; in particolare continuano ad aumentare i farmaci per l ipertensione e per lo scompenso; i maggiori incrementi si osservano nel sottogruppo degli antagonisti dei recettori dell angiotensina II da soli o associati al diuretico e per gli ipolipemizzanti (omega-3 e statine). Per i farmaci gastrointestinali e del metabolismo non si osservano globalmente variazioni della spesa rispetto al 2006 a fronte di un calo nazionale più marcato (-10,7%); si registra un incremento della prescrizione e una forte riduzione del costo medio DDD per effetto della scadenza brevettuale del principio attivo lansoprazolo e dell effetto mix negativo dovuta allo spostamento delle prescrizioni verso farmaci meno costosi. In questa classe gli inibitori di pompa protonica (PPI), che da soli rappresentano il 52% della spesa, condizionano i risultati dell intera classe. Nel corso del 2007, le azioni intraprese in particolare in seguito alla perdita del brevetto del lansoprazolo hanno globalmente determinato una netta riduzione della spesa per i PPI. Tra i farmaci gastrointestinali e del metabolismo le insuline, pur non aumentando come quantità, presentano uno spostamento verso l uso di molecole più costose quali l insulina detemir e glulisina. Si può inoltre osservare un calo nella prescrizione degli ipoglicemizzanti orali di vecchia generazione ed uno spostamento verso metformina, repaglinide e glitazoni. L uso dei farmaci del sistema nervoso centrale si conferma stabile nel 2007 rispetto all anno precedente. In particolare aumenta la prescrizione di analgesici oppiacei, sostanzialmente attribuibile alla prescrizione di cerotti di fentanil e buprenorfina e dei nuovi oppioidi a base di ossicodone. Aumentano notevolmente i farmaci antidepressivi SSRI che continuano, come negli anni passati, ad essere i farmaci con la spesa più elevata della classe, seguiti dagli antiepilettici. Si osserva inoltre negli antipsicotici e negli anticolinergici un calo, di non univoca interpretazione, probabilmente spiegabile dalla attivazione di programmi di distribuzione diretta e dalle azioni aziendali in tema di appropriatezza. I farmaci del sistema respiratorio sono l unica categoria a registrare un incremento, sia della spesa (+6%) sia delle quantità prescritte (+6%), nettamente superiore alla media nazionale con uno spostamento della prescrizione verso farmaci più costosi. L aumento di prescrizione si osserva in particolare per le associazioni tra beta2-adrenergici e steroidi inalatori e per gli antistaminici. Da sottolineare che il maggior incremento di spesa (+13,6%) si ha per i broncodilatatori anticolinergici con un aumento considerevole legato principalmente al maggior utilizzo del tiotropio bromuro. La prescrizione di antimicrobici per uso sistemico è sostanzialmente stabile come quantità prescritta (-0,1%) mentre cala del -6% nella spesa, spiegabile in larga misura dalla perdita di brevetto dell amoxicillina+acido clavulanico, del ceftriaxone e dell itraconazolo. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 13

Se si analizza la prescrizione nell ambito degli antibatterici si può osservare che solo le penicilline, le cefalosporine di III e IV generazione e i chinoloni hanno registrato un aumento della prescrizione e questi ultimi continuano ad essere il secondo sottogruppo maggiormente prescritto in termini di spesa dopo i macrolidi. Tra i primi venti principi attivi equivalenti a maggiore spesa amoxicillina+acido clavulanico occupa nell ASS1 il 10 posto. La prescrizione dei farmaci del sangue e degli organi emopoietici anche se complessivamente in aumento (+5%) resta invariata rispetto al 2006 per quanto riguarda la spesa SSN. Tale andamento è sicuramente attribuibile ad uno spostamento dell erogazione attraverso altri canali (quali la distribuzione diretta e di conseguenza la disponibilità dei soli dati dei consumi dei farmaci erogati in convenzione non consente una analisi complessiva dei fenomeni prescrittivi che riguardano questa classe di farmaci). Per i farmaci del sistema muscolo-scheletrico si rileva un netto incremento del consumo di prodotti per l osteoporosi ( in particolare i bifosfonati e il ranelato di stronzio), anche in relazione alla revisione della nota AIFA 79. Il principio attivo che registra il maggior incremento è l acido ibandronico ( sia per consumo che per spesa) grazie alla possibilità della somministrazione mensile. L acido alendronico, dopo la commercializzazione delle specialità equivalenti avvenuta nel corso del 2007, conserva il primo posto nella prescrizione, ma con la tendenza ad essere sostituito dalla nuova associazione con il colecalciferolo. Per i farmaci del sistema genito-urinario ed ormoni sessuali ancora una volta si osserva un netto calo nella spesa (-14%) ed un lieve calo nella prescrizione (-3%). Per gli alfa bloccanti il netto calo della spesa è associato ad un aumento della prescrizione e ad una marcata riduzione dei prezzi che è da attribuire alla perdita del brevetto di tre di essi, terazosina (2005), tamsulosina (2006) e doxazosin (2007). Anche per gli inibitori della 5-alfa reduttasi il contenimento della spesa a fronte di un aumento delle DDD prescritte è da attribuire alla perdita del brevetto della finasteride. La prescrizione di farmaci antineoplastici ed immunomodulatori risulta in calo sia come spesa sia come quantità prescritte (rispettivamente -17% e -12%). L unico sottogruppo per il quale si osserva un aumento prescrittivo è quello degli inibitori enzimatici. Anche in questo caso non è possibile valutare l andamento della prescrizione nell ambito di questa classe di farmaci a seguito delle diverse modalità distributive e in particolare senza conoscere i dati di consumo e spesa dei farmaci erogati dalle strutture sanitarie. L acido acetilsalicilico è la sostanza a maggior prescrizione nel 2007 usato come antiaggregante piastrinico, seguita da ramipril, enalapril, amlodipina atorvastatina e simvastatina. Si osserva una concentrazione della prescrizione infatti, le prime 15 sostanze tengono conto di oltre il 33% delle dosi. L atorvastatina si conferma come il principio attivo con la spesa più elevata nell ASS1 (circa 1,8 milioni di euro), incrementi consistenti si osservano per l associazione salmeterolo+fluticasone. Se si considerano i primi 10 principi attivi per spesa tre sono statine (atorvastatina, simvastatina e rosuvastatina), un ACE inibitore (ramipril), due sono inibitori di pompa protonica (esomeprazolo e omeprazolo) un calcio antagonista diidropiridinico (amlodipina), infine salmeterolo, nitroglicerina e omega-3. I farmaci con nota AIFA rappresentano circa un terzo della spesa ed un sesto delle dosi prescritte. Tra le diverse note quelle a più elevata prescrizione riguardano i farmaci per le dislipidemie (nota 13), gli inibitori di pompa protonica (note 01-48;) gli antiinfiammatori (nota 66)e i farmaci per il trattamento dell osteoporosi (nota 79). S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 14

Consumi per categoria terapeutica-ass1 Farmaci dell apparato cardiovascolare-ass1 La spesa per i farmaci cardiovascolari è per il 92% originata dai rimborsi effettuati alle farmacie in convenzione, mentre quelli erogati in forma diretta dall'ass1 costituiscono l 1% della spesa. Tra i farmaci di classe A quelli del sistema cardiovascolare mantengono saldamente il primo posto in termini di spesa (41% della spesa totale ASS1). Rispetto al 2006 nell ASS1 si osserva un aumento delle quantità del 3,1% e un decremento della spesa del -1,6% (media nazionale -0,2% per la spesa SSN e +7,8% per le quantità prescritte), legato ad una diminuzione dei prezzi causati dalla perdita di brevetto di alcuni importanti principi attivi (es. simvastatina) e ad un miglioramento dell appropriatezza prescrittiva. L analisi dell uso di questi farmaci per sesso ed età nella popolazione afferente il territorio dell ASS1 mostra un netto incremento del loro uso con l età per entrambi i sessi, in correlazione diretta con l incremento del rischio cardiovascolare globale assoluto (RCVGA). In quasi tutti i Paesi europei, la percentuale sulla spesa (pubblica e privata) attribuita ai farmaci cardiovascolari si colloca al primo posto ad eccezione di Finlandia, Germania, Inghilterra, Austria e Spagna dove sono al secondo. L atorvastatina è al primo posto per spesa in 5 degli 11 Paesi analizzati, mentre in Austria e Germania si colloca al 19 e al 33 posto. Un analisi più dettagliata delle quantità prescritte sul territorio conferma anche per il 2007 un incremento degli omega-3, degli antagonisti dei recettori dell angiotensina II da soli o associati al diuretico e delle statine. Una crescita più contenuta si osserva per ACE inibitori, beta bloccanti, alfa-bloccanti periferici e calcio antagonisti diidropiridinici. Nello stesso intervallo di tempo, per tutte le classi di farmaci citate si osserva una diminuzione del costo medio per giornata di terapia prevalentemente dovuto alla riduzione dei prezzi. Tra i primi 40 principi attivi per spesa territoriale di classe A, 20 sono cardiovascolari; rispetto al 2006 si osserva: l ingresso di un nuovo principio attivo, il perindopril, il primo posto per l atorvastatina al posto dell omeprazolo ed il passaggio della rosuvastatina dal 18 al 5 posto. Lo stesso dato in termini di DDD mostra nell ASS1 ben otto principi attivi di questa categoria fra i primi dieci più usati con al primo posto il ramipril seguito da enalapril, amlodipina, atorvastatina e simvastatina. In termini assoluti, fra i farmaci della categoria terapeutica, la maggior spesa territoriale continua ad essere quella per le statine, che continuano lentamente ad aumentare come quantità prescritte anche se il costo medio per giornata di terapia tende a diminuire grazie alla scadenza di alcuni brevetti e ad un loro uso più appropriato. Per quanto riguarda i singoli principi attivi, la più prescritta fra le statine continua ad essere l atorvastatina seguita da simvastatina, rosuvastatina e pravastatina. Si sottolinea, come evidenziato nel numero 11 del periodico aziendale della serie Così è se vi pare, che il migliore rapporto costo-beneficio delle statine si ha quando vengono usate in prevenzione secondaria o nei soggetti ad alto rischio anziché in prevenzione primaria e nei soggetti a basso rischio. Le statine presentano tra loro una differente efficacia dose-correlata nel diminuire il colesterolo LDL e differiscono nell assorbimento, legame alle proteine plasmatiche, metabolismo e solubilità. Esse differiscono anche per quantità e qualità di studi clinici sulla mortalità e morbilità nei quali sono state sperimentate in prevenzione primaria e secondaria e per l ampiezza e la durata dei soggetti già trattati, nonché per il rapporto costo/beneficio. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 15

Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati (RCT) conferma che tre fra le statine più prescritte che possiedono dati su end-point importanti (pravastatina, simvastatina e atorvastatina) non sono significativamente diverse nel ridurre la mortalità e la morbilità cardiovascolari oltre che la mortalità totale. PRESCRIZIONE CONVENZIONALE STATINE ANNO 2007 - ASS1 QUOTE DI PRINCIPIO ATTIVO DDD N. CONFEZIONI N. ASSISTITI COSTO SSN MERCATO C10AA05 - Atorvastatina 2.451.980 53.517 6.178 1.860.450 33,8% C10AA01 - Simvastatina 2.330.484 58.761 7.081 1.080.245 32,2% C10AA07 - Rosuvastatina 1.300.222 44.225 5.552 1.226.836 17,9% C10AA03 - Pravastatina 585.504 34.344 2.057 654.770 8,1% C10AA04 - Fluvastatina 385.392 7.776 949 197.738 5,3% C10BA02 - Simvastatina ed ezetimibe 136.200 4.540 653 305.335 1,9% C10AA02 - Lovastatina 58.972 4.257 488 65.430 0,8% TOTALE 7.248.753 207.420 22.958 5.390.804 100,0% In sintesi: la simvastatina è il farmaco meglio studiato e di scelta per molti pazienti. Si è dimostrata efficace in molti RCT di grandi dimensioni e di lunga durata, che includono sia mortalità totale che specifica ed eventi globali o cardiovascolari. E disponibile come equivalente dall aprile 2007 e possiede, al momento, un ottimale rapporto efficacia/sicurezza/costo. l atorvastatina è più potente della simvastatina nel ridurre i livelli LDL. Si è dimostrata efficace in molti studi clinici controllati e randomizzati di grandi dimensioni e di lunga durata. Attualmente è suggerita quale farmaco di seconda scelta per la terapia iniziale oppure di scelta per i casi in cui sia necessaria un importante riduzione dei valori di LDL, ma non ci sono evidenze da RCT di grandi dimensioni che l atorvastatina sia superiore a dosaggi equivalenti di simvastatina nel ridurre gli eventi cardiovascolari; inoltre l atorvastatina è ancora coperta da brevetto e il costo mensile di 10 mg è superiore ad una dose (equivalente) di 40 mg di simvastatina. la pravastatina è un alternativa ed è indicata per persone per le quali vi sia una controindicazione al trattamento con simvastatina (es. pazienti che necessitino di farmaci che interagiscono con la simvastatina). Si è dimostrata efficace in molti studi clinici controllati e randomizzati di grandi dimensioni e di lunga durata. È meno efficace della simvastatina sulla riduzione del LDL-C. Dal 2008 è disponibile come equivalente. la fluvastatina è un altra alternativa per persone per le quali vi sia una controindicazione al trattamento con simvastatina. È meno efficace della simvastatina sulla riduzione del LDL-C e non è ancora disponibile come equivalente. Il brevetto scadrà ad agosto 2008. la lovastatina è un altra alternativa per persone per le quali vi sia una controindicazione al trattamento con simvastatina. La lovastatina è l'ultima statina arrivata in Italia, ma si tratta della prima commercializzata a livello internazionale. I risultati globali sull assetto lipidico sono comparabili a quelli della pravastatina. la rosuvastatina è la statina più potente nel ridurre i valori di LDL, ma non ci sono attualmente evidenze da RCT di grandi dimensioni e di lunga durata che ne provino l efficacia nel ridurre gli eventi cardiovascolari. E farmaco di seconda scelta per la terapia iniziale oppure di scelta per i casi in cui sia necessaria un importante riduzione dei valori di LDL. simvastatina più ezetimibe: ad oggi non sono disponibili RCT su end-point di mortalità. Secondo i risultati dello studio 'Enhance', diffusi dalle stesse società produttrici, simvastatina più ezetimibe non sarebbe più efficace rispetto alla sola simvastatina nel ridurre l'aterosclerosi coronarica in pazienti ipercolesterolemici. Del tutto recentemente alcuni studi hanno posto attenzione al rapporto neoplasie/ezetimibe; anche per questo tenuto conto del notevole costo aggiuntivo e della mancanza di studi clinici definitivi, è giustificato prescrivere S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 16

l associazione precostituita ezetimibe-simvastatina solamente nei soggetti rischio molto elevato, con forme familiari, che non raggiungono i target dei livelli di LDL-C e/o non tollerano dosi elevate di altre statine. Fra i farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina (da soli o associati al diuretico) l incremento a livello territoriale nella prescrizione degli antagonisti dei recettori dell angiotensina II è nettamente superiore a quello degli ACE inibitori, anche se il numero assoluto di DDD prescritte è a favore di questi ultimi (quasi i 2/3 delle prescrizioni nell ASS1). Fra gli antagonisti dei recettori dell angiotensina II il più prescritto è il valsartan da solo o associato al diuretico seguito dall irbesartan da solo o associato al diuretico; fra gli ACE inibitori il ramipril (da solo o associato al diuretico) continua a mantenere il primo posto nella prescrizione. Le linee-guida sulla terapia dell ipertensione e dello scompenso cardiaco raccomandano gli ACE-inibitori come farmaci di prima scelta, riservando l uso dei sartani ai pazienti intolleranti agli ACE-inibitori. Ad esempio nei pazienti ad alto rischio o già con complicanze cardiovascolari (non necessariamente ipertesi) gli ACE inibitori sembrano maggiormente sostenuti da prove di efficacia rispetto agli inibitori dell angiotensina II. Nell unico studio di confronto ( Ontarget ) il telmisartan dimostra risultati equivalenti al ramipril sugli eventi cardiovascolari a fronte di un costo medio per terapia quasi doppio. I beta bloccanti registrano un incremento della prescrizione dei più recenti bisoprololo e del nebivololo. Per quanto riguarda i farmaci utilizzati nelle strutture sanitarie un costo significativo è da attribuire al bosentan (inibitore dell endotelina, utilizzato esclusivamente nella terapia dell ipertensione arteriosa polmonare). Da segnalare infine l elevato utilizzo della nitroglicerina (9 posto per costo e 7 per quantità prescritta in DDD) che è indicato dalle linee guida come terapia cronica solo nei pazienti con cardiopatia ischemica ed ischemia attiva e/o impegno emodinamico persistente. Il costo è da attribuire soprattutto alla tipologia del sistema di cessione per via transdermica di molti preparati. Tra i primi 10 principi attivi che hanno perso il brevetto nel 2007 cinque appartengono ai farmaci cardiovascolari: simvastatina, nitroglicerina, enalapril, doxasozin, enalapril e diuretici. Per i farmaci cardiovascolari ben pochi sono quelli in classe C; gli unici che presentano una significativa prescrizione sono i bioflavonoidi, in particolare la diosmina. PRESCRIZIONI CONVENZIONALI PRINCIPI ATTIVI CARDIOVASCOLARI ANNO 2007 ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. Confezioni N. ASSISTITI COSTO SSN* C10AA05 - Atorvastatina 2.451.980 53.517 6.178 1.860.450 C08CA01 - Amlodipina 2.652.244 94.723 7.954 1.264.075 C10AA07 - Rosuvastatina 1.300.222 44.225 5.552 1.226.836 C09AA05 - Ramipril 4.427.444 121.862 8.708 1.197.293 C10AA01 - Simvastatina 2.359.783 58.761 7.081 1.080.245 C01DA02 - Nitroglicerina 2.189.084 81.096 6.958 725.256 C10AX06 - Omega-3-trigliceridi 399.860 39.986 2.334 710.655 C10AA03 - Pravastatina 585.504 34.344 2.057 654.770 C09AA02 - Enalapril 3.372.614 134.537 8.043 644.972 C09DA03 - Valsartan e diuretici 709.643 25.203 2.674 555.534 C02CA04 - Doxazosin 742.720 41.356 3.514 536.754 C09CA03 - Valsartan 898.205 21.158 2.394 492.939 C09DA04 - Irbesartan e diuretici 525.924 18.783 1.983 488.696 C09CA04 - Irbesartan 766.640 18.525 2.098 444.122 C09BA02 - Enalapril e diuretici 596.120 42.580 2.363 426.729 C09BA05 - Ramipril e diuretici 612.528 43.752 2.625 397.176 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 17

C09CA01 - Losartan 407.710 15.155 1.634 372.023 C09AA04 - Perindopril 560.860 35.908 2.439 370.011 C09CA07 - Telmisartan 653.450 13.602 1.813 339.265 C09CA06 - Candesartan 752.164 14.204 1.555 335.018 C07AB12 - Nebivololo 695.772 24.849 3.166 334.632 C07AB07 - Bisoprololo 569.564 49.428 5.752 331.459 C08CA13 - Lercanidipina 696.948 19.262 2.109 310.287 C10BA02 - Simvastatina ed ezetimide 136.200 4.540 653 305.335 C09DA01 - Losartan e diuretici 322.924 11.533 1.203 285.918 C09CA08 - Olmesartan medoxomil 320.838 12.084 1.482 278.895 C08CA02 - Felodipina 658.224 23.508 1.814 275.486 C01DA14 - Isosorbide mononitrato 1.494.923 46.807 3.654 271.253 C09DA06 - Candesartan e diuretici 306.376 10.942 1.181 262.703 C08CA05 - Nifedipina 587.061 33.522 2.068 232.386 C09AA03 - Lisinopril 614.957 26.906 1.639 221.657 C09BA03 - Lisinopril e diuretici 317.282 22.663 1.333 206.727 C10AA04 - Fluvastatina 385.392 7.776 949 197.738 C09DA07 - Telmisartan e diuretici 251.832 8.994 1.179 190.846 C08CA09 - Lacidipina 326.480 12.882 1.139 185.246 C08CA11 - Manidipina 431.760 7.710 1.067 183.473 C07AG02 - Carvedilolo 284.097 21.295 1.671 163.905 C01BC04 - Flecainide 176.150 17.615 881 156.225 C09BA04 - Perindopril e diuretici 192.210 6.407 844 153.160 C03CA01 - Furosemide 1.883.568 77.490 9.307 139.357 C08CA12 - Barnidipina 286.664 7.809 1.042 133.152 C09BA06 - Quinapril e diuretici 242.172 17.298 903 130.180 C02AC01 - Clonidina 184.647 14.078 959 117.958 C07AB03 - Atenololo 947.934 18.831 3.818 111.001 C07AB02 - Metoprololo 590.886 22.229 2.867 109.552 C01BC03 - Propafenone 369.762 14.717 876 104.929 C01BD01 - Amiodarone 411.780 20.589 1.764 100.636 C08DB01 - Diltiazem 184.608 12.826 1.009 97.754 C09AA09 - Fosinopril 186.469 9.993 548 88.007 C09AA15 - Zofenopril 140.263 5.071 619 84.950 C03DA01 - Spironolattone 234.388 26.627 2.149 81.052 C03EA01 - Idroclorotiazide e risparmiatori K+ 651.705 32.748 5.441 80.133 C07AA07 - Sotalolo 368.990 17.790 1.624 77.182 C08DA01 - Verapamil 277.131 24.214 1.690 75.293 C01AA05 - Digossina 652.391 34.403 4.149 71.319 C09AA06 - Quinapril 193.849 11.186 688 65.957 C10AA02 - Lovastatina 59.159 4.257 488 65.430 C09BA09 - Fosinopril e diuretici 92.918 6.637 363 65.378 C09BA12 - Delapril e diuretici 106.568 3.806 480 54.011 C07CB03 - Atenololo ed altri diuretici 242.701 8.736 1.037 53.194 C10AB05 - Fenofibrato 140.206 6.989 713 48.752 C09BA07 - Benazepril e diuretici 76.328 5.452 270 45.308 C09DA08 - Olmesartan medoxomil e diuretici 46.424 1.658 364 38.752 C09CA02 - Eprosartan 57.960 2.070 232 38.402 C09AA07 - Benazepril 75.573 4.050 259 30.522 C03CA04 - Torasemide 103.968 11.146 1.288 28.185 C09BA13 - Moexipril e diuretici 42.602 3.043 179 27.609 C09BA01 - Captopril e diuretici 98.880 8.240 410 27.451 C09BA15 - Zofenopril e diuretici 43.400 1.550 234 26.303 C09AA08 - Cilazapril 57.344 2.048 142 21.731 TOTALE 45.909.592 1.821.424 168.678 21.235.097 *Sono inseriti i principi attivi che determinano un costo SSN superiore a 20.000 in un anno S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 18

Farmaci dell apparato gastrointestinale e metabolismo-ass1 Questa classe di farmaci si conferma al secondo posto per spesa territoriale fra i farmaci SSN nell ASS1 con un incidenza del 16% sul totale della spesa. Rispetto ai Paesi europei considerati nell analisi, l Italia è l unica a collocarsi al secondo posto anche in termini di spesa pubblica e privata: in tutti gli altri Paesi questi farmaci si collocano al terzo posto. Nell ASS1 l esomeprazolo e l omeprazolo occupano rispettivamente il secondo e terzo posto in termini di spesa; l Italia invece ha il primato di prescrizione dell esomeprazolo. Va rilevato che a Trieste, nel 2007, approssimativamente un cittadino su sei (sono possibili evidentemente shift da una molecola all altra, per cui il dato va considerato nel suo ordine di grandezza di riferimento) è stato esposto all uso di PPI (valore circa doppio che per le statine). La prescrizione nella popolazione della Provincia di Trieste mostra un andamento simile tra uomini e donne ed aumenta in modo lineare con l età. Rispetto al 2006 la spesa per i farmaci dell apparato gastrointestinale e metabolismo è rimasta costante mentre le DDD sono aumentate del 8,1%. Si registra una diminuzione dei prezzi abbastanza rilevante legata soprattutto all uso di principi attivi a brevetto scaduto come il lansoprazolo. Gli inibitori di pompa protonica, le insuline (inclusi gli analoghi) e gli ipoglicemizzanti orali sono le classi ad occupare i primi posti per spesa, rappresentando complessivamente circa il 75% della spesa dei farmaci di questa classe. PRESCRIZIONI CONVENZIONALI DEGLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA ANNO 2007 ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. CONFEZIONI N. ASSISTITI COSTO SSN QUOTE DI MERCATO A02BC03 - Lansoprazolo 992.069 101.756 15.544 697.449 26,5% A02BC05 - Esomeprazolo 936.331 75.339 9.053 1.463.659 25,0% A02BC01 - Omeprazolo 883.603 68.048 6.231 1.348.438 23,6% A02BC02 - Pantoprazolo 501.963 48.410 6.718 641.086 13,4% A02BC04 - Rabeprazolo 436.079 35.267 3.526 557.232 11,6% TOTALE 3.750.044 328.820 41.072 4.707.864 100,0% Se si considerano le dosi consumate, gli inibitori di pompa rappresentano oltre un terzo delle dosi prescritte dell intera classe. Se si considerano i singoli principi attivi a maggior spesa nella categoria dei farmaci gastrointestinali i cinque inibitori di pompa protonica si collocano ai primi cinque posti. La prescrizione territoriale di inibitori di pompa protonica (IPP), rispetto al 2006, è aumentata pur essendo diminuiti i prezzi. Tutti i principi attivi di questo sottogruppo compaiono tra i primi trenta per spesa territoriale SSN con l esomeprazolo che fa rilevare la maggiore spesa della categoria nell ASS1 con 1,4 milioni di euro: in assoluto è il secondo principio attivo per spesa farmaceutica territoriale. Da osservare come la ranitidina sia ancora prescritta, anche se ormai sostituita dagli inibitori di pompa il cui utilizzo è raccomandato dalle principali linee-guida internazionali. A livello territoriale l esomeprazolo continua ad aumentare sia in termini di spesa che di prescrizione. La spesa ospedaliera per questo farmaco non risulta fra le più elevate; sembra prefigurarsi così una strategia di marketing tesa ad indurre la prescrizione territoriale dell esomeprazolo, principio attivo che non sembra presentare reali vantaggi né in termini di efficacia né in termini di sicurezza rispetto alla miscela racemica originale (omeprazolo) come trattato nel numero 7 del bollettino aziendale della serie Così è se vi pare. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 19

Il lansoprazolo, il cui brevetto è scaduto nel 2006, ha avuto un aumento della prescrizione con una riduzione della spesa e si è inserito nell ASS1 al quarto posto tra i primi venti principi attivi equivalenti a maggiore spesa. Gli IPP hanno una differente farmacocinetica, che si traduce in una differenza nel tempo di insorgenza dell effetto antisecretorio e nella entità della inibizione della pompa protonica nelle prime ore di terapia, ma non determinano una differenza di efficacia nelle condizioni cliniche in cui, in base alle note AIFA 1 e 48, è previsto il loro impiego Tenuto in considerazione il fatto che dal 01/01/2008 oltre al lansoprazolo anche l'omeprazolo è una molecola a brevetto scaduto e che il pantoprazolo ha subito di recente una riduzione del prezzo, tali molecole presentano un costo/ddd e un costo/pdd vantaggioso rispetto alle altre della classe (rabeprazolo e esomeprazolo). Il lansoprazolo si conferma il principio attivo della classe con il miglior profilo farmaco-economico, seguito dall'omeprazolo, dal pantoprazolo, dal rabeprazolo e infine dall'esomeprazolo. L andamento della prescrizione degli inibitori di pompa, in termini di DDD prescritte, è in costante aumento dal 2000 ad oggi e ciò si spiega verosimilmente con l ampio uso cronico nell esofagite da reflusso e con il sempre più frequente ricorso alla gastroprotezione. La spesa territoriale per i farmaci per il diabete rappresenta il 37% del totale di questa categoria (ca 2,6 milioni di euro). Come noto, il rapporto tra prevalenza nella popolazione di DM 2 e DM 1 è di circa 10:1 (5% vs 0,5%). Cresce il consumo delle insuline-analogo più recenti (insulina lispro ed insulina aspart) che hanno una cinetica più favorevole rispetto alle tradizionali. Tra gli ipoglicemizzanti orali di uso consolidato, l uso territoriale della metformina è in aumento: questo denota una maggiore aderenza alle linee-guida che raccomandano di preferire tale farmaco nei pazienti diabetici tipo 2 in sovrappeso (con prevalente insulino-resistenza) nel caso in cui, dopo 6 mesi di terapia non farmacologica (dieta ipocalorica + attività fisica), non si riescano a raggiungere gli obiettivi glicemici predefiniti. Per quanto riguarda gli ipoglicemizzanti di più recente introduzione si osserva un forte aumento nella prescrizione sia di repaglinide (utile nell anziano per la sua breve emivita) e di glitazoni (soprattutto pioglitazone limitato in ogni caso a circa 300 soggetti). Con il progredire del diabete di tipo 2, quasi tutti i pazienti necessitano di una terapia farmacologica, accompagnata ad una valutazione periodica del controllo glicometabolico dei soggetti nel rispetto di standard definiti. Le attuali linee-guida raccomandano una strategia di trattamento a gradini, basato sull uso di ipoglicemizzanti orali dapprima in monoterapia (sulfaniluree nei pazienti normopeso e metformina nei pazienti in sovrappeso cominciando con piccole dosi fino a raggiungere i 2500-3000 mg/die, successivamente aggiungendo un secondo farmaco in caso di mancato controllo (terapia di associazione), infine usando l insulina in caso di insuccesso o fallimento secondario degli ipoglicemizzanti orali. La disponibilità di insuline a lunga ( 24 ore) e costante azione (senza eccessivi picchi) ha sicuramente favorito la diffusione di questa terapia anche nei pazienti con DM tipo 2 sottoposti a terapia di associazione. Da segnalare una revisione Cochrane (15 studi esaminati per un totale di 3.781 pazienti), dalla quale emerge che la repaglinide sembra offrire un alternativa terapeutica agli agenti ipoglicemizzanti orali (riduzione di emoglobina glicosilata da -0,1% a -2,1%) ma con una maggiore tendenza a causare aumento di peso e ipoglicemia. La conclusione degli autori è che la repaglinide possa costituire un alternativa terapeutica alla metformina nei casi in cui quest ultima produca effetti collaterali insopportabili per il paziente o sia controindicata. La seconda revisione ha considerato anche studi di confronto con sulfaniluree (6 studi, 1.443 pazienti) dai quali emerge come repaglinide abbia un effetto del tutto simile alle sulfaniluree nel diminuire l emoglobina glicosilata e nell indurre episodi di ipoglicemia. Nonostante la repaglinide sia in commercio dal 1999 è interessante osservare come nessuno studio abbia valutato l efficacia di questo farmaco nel ridurre le complicanze cardiovascolari del diabete o la mortalità, ma si sia limitato all analisi di esiti surrogati quali l emoglobina glicosilata. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 20

FARMACI DELL'APPARATO GASTROINTESTINALE ANNO 2007 - ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. Confezioni N. ASSISTITI COSTO SSN* A02BC05 - Esomeprazolo 936.331 75.339 9.053 1.463.659 A02BC01 - Omeprazolo 892.766 68.048 6.231 1.348.438 A02BC03 - Lansoprazolo 1.013.971 101.756 15.544 697.449 A02BC02 - Pantoprazolo 501.963 48.410 6.718 641.086 A02BC04 - Rabeprazolo 436.079 35.267 3.526 557.232 A10AB04 - Insulina lispro 259.925 8.048 1.086 332.769 A07EC02 - Mesalazina 227.775 14.372 1.668 298.315 A07AA11 - Rifaximina 102.308 34.296 7.872 284.727 A10BA02 - Metformina 1.330.092 76.821 6.544 278.344 A10BX02 - Repaglinide 336.386 11.276 1.422 179.794 A10AE04 - Insulina glargine 75.138 2.551 499 176.470 A10BD02 - Metformina e sulfonamidi 761.858 37.987 2.869 159.043 A10AB05 - Insulina aspart 122.588 3.269 525 155.863 A12AX - Calcio, associazioni con altri farmaci 645.120 21.646 5.061 125.053 A05AA02 - Acido ursodesossicolico 128.303 15.128 1.304 115.939 A02BA02 - Ranitidina 178.076 16.324 2.817 115.279 A10BG03 - Pioglitazone 53.564 2.318 294 110.253 A10AB01 - Insulina (umana) 136.288 4.404 581 99.727 A10BB09 - Gliclazide 271.500 15.073 1.697 93.677 A10AC01 - Insulina (umana) 119.050 3.882 884 86.121 A02BX13 - Acido alginico 63.771 9.059 2.539 69.221 A10BB12 - Glimepiride 545.925 16.393 1.655 57.174 A02AD02 - Magaldrato 91.388 9.669 3.264 54.997 A10AD05 - Insulina aspart 38.775 1.034 236 49.235 A04AA01 - Ondansetrone 2.117 803 209 48.991 A10AE05 - Insulina detemir 21.263 567 139 42.389 A10BD03 - Metformina e rosiglitazone 25.956 907 115 39.076 A10AD01 - Insulina (umana) 52.988 1.747 260 38.069 A10AD04 - Insulina lispro 27.375 826 161 35.032 A09AA02 - Polienzimi (lipasi, proteasi, ecc.) 42.820 2.141 259 34.974 A11CC04 - Calcitriolo 57.383 5.725 839 34.408 A10BB01 - Glibenclamide 252.735 11.799 880 33.513 A02BX02 - Sucralfato 62.703 4.503 1.377 25.825 A07EC01 - Sulfasalazina 36.325 1.453 237 20.797 A07EA06 - Budesonide 4.965 298 41 18.521 A07AA06 - Paromomicina 2.401 1.835 257 18.176 A07AA02 - Nistatina 17.789 2.671 1.133 16.271 A12AA04 - Calcio carbonato 77.750 3.110 703 15.891 A02AD01 - Associazioni saline comuni 34.088 7.212 2.057 14.784 A07EA07 - Beclometasone 7.116 489 94 14.692 A10BG02 - Rosiglitazone 7.745 303 34 12.915 A11CC03 - Alfacalcidolo 27.388 1.555 264 12.831 A11CC06 - Calcifediolo 3.159 2.106 644 11.121 A11CC05 - Colecalciferolo 6.305 1.972 840 10.564 A10AB06 - Insulina glulisina 7.750 223 32 9.526 A10BD05 - Metformina e pioglitazone 4.452 159 44 8.157 A11CC02 - Diidrotachisterolo 13.185 879 130 7.719 A12BA01 - Potassio cloruro 16.808 2.101 510 5.489 A10BB08 - Gliquidone 21.300 1.065 95 5.123 A12AA20 - Calcio (sali diversi in associazione) 56.180 946 249 4.518 A10AC04 - Insulina lispro 3.375 90 37 4.311 A04AA02 - Granisetrone.185 49 13 4.091 A02BB01 - Misoprostolo 3.588 287 57 3.850 A02BA03 - Famotidina 5.130 513 45 3.772 A02BA06 - Roxatidina 3.038 217 31 3.674 A04AA03 - Tropisetrone 153 37 11 3.298 TOTALE 10.196.096 692.559 95.815 8.122.308 *Sono inseriti i principi attivi che determinano un costo SSN superiore a 2.000 in un anno S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 21

I principi attivi di recente introduzione sul mercato quali exenatide, sitagliptin e vildagliptin, pur avendo meccanismi d azione assolutamente peculiari e totalmente diversi dagli altri farmaci antidiabetici, non hanno, allo stato attuale, prove di efficacia che consentano di affermare che i vantaggi che essi offrono, rispetto agli altri farmaci già disponibili, siano sostanziali. Come per tutti i preparati di recente immissione destinati a terapie long-term, il loro uso va valutato con grande prudenza. E pertanto quanto mai opportuna la decisione dell AIFA, al fine di determinare l appropriatezza d uso, il profilo di efficacia, la tollerabilità e la sicurezza della normale pratica clinica di questi farmaci antidiabetici potenzialmente innovativi, di imporre ai clinici ha richiesto all Azienda produttrice di attivare un sistema di monitoraggio informatizzato dell uso di questi farmaci. La prescrivibilità di questi farmaci necessitanti la stesura di piano terapeutico è limitata ai Centri specialistici, in regime A/RR-PT-PHT, ed il Piano Terapeutico andrà ripetuto ad 1 mese (per eventuali aggiustamenti della posologia), a 4 8 12 mesi, e successivamente ogni 6 mesi. I glitazoni, pioglitazone e rosiglitazone, sono una classe di ipoglicemizzanti orali che agiscono riducendo le resistenze periferiche all insulina e producendo un abbassamento della glicemia. Entrambi i farmaci sono stati registrati per un uso da soli o in associazione con metformina o sulfaniluree. Il NICE avverte tuttavia che l uso dei glitazoni dovrebbe essere raccomandato come terapia di seconda linea nei pazienti per i quali la metformina e le sulfaniluree sono controindicate. In questi casi i glitazoni dovrebbero sostituire il farmaco che in associazione è poco tollerato o controindicato. Lo scompenso cardiaco o il rischio di scompenso cardiaco è una controindicazione specifica all uso dei glitazoni. Nel corso del 2007 sono state pubblicate alcune importanti metanalisi che hanno cercato di contribuire ad una migliore definizione del loro profilo rischio-beneficio. Nel luglio 2007 è stata pubblicata una prima metanalisi su 42 studi che ha mostrato che il trattamento con rosiglitazone aumenta significativamente il rischio di infarto del miocardio ma non le morti per cause cardiovascolari. Una successiva metanalisi ha evidenziato che il trattamento con rosiglitazone è risultato associato ad un incremento significativo di infarto del miocardio. Una metanalisi che ha incluso studi che confrontavano pioglitazone o rosiglitazone verso placebo o altri ipoglicemizzanti orali con un follow-up di 1-4 anni, ha evidenziato come la terapia con entrambi i farmaci fosse associata ad un incremento di rischio di insufficienza cardiaca congestizia maggiore per il rosiglitazone, ma non di mortalità per cause cardiovascolari. Sulla base di queste evidenze l FDA e l EMEA hanno stabilito che nel foglietto illustrativo dei prodotti contenenti rosiglitazone dovesse essere specificato che il suo uso non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica e/o arteriopatia periferica e che è altresì controindicato nei pazienti con sindrome coronarica acuta, quale angina o alcuni tipi di infarto miocardico (oltre a quelli con scompenso cardiaco congestizio). Ulteriori revisioni sistematiche hanno inoltre evidenziato come sia la terapia con rosiglitazone sia con pioglitazone sia associata ad una maggiore incidenza di edemi (aumento assoluto del rischio del 7% con pioglitazone e del 6% con rosiglitazone). Inoltre, recentemente sono comparse numerose segnalazioni secondo cui la terapia a lungo termine con glitazoni sia associata ad un aumento di fratture nelle donne. Sulla base di queste evidenze, l AIFA ha inviato nel marzo 2007 una nota informativa a tutti i medici con cui ha segnalato un aumento dell incidenza di fratture nelle pazienti che avevano ricevuto un trattamento a lungo termine con rosiglitazone. Alla luce delle evidenze attualmente disponibili, il rapporto rischio/beneficio di questo gruppo di farmaci e del rosiglitazone in particolare, appare incerto e meritevole di ulteriori dati prima di definirne il ruolo in terapia. L uso di queste molecole a Trieste ha riguardato nel 2007 ca. 300 pazienti (su oltre 8.000 che assumono ipoglicemizzanti orali), per cui sembra che i dati ed i suggerimenti della letteratura siano stati tenuti nel debito conto. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 22

Fra i primi venti farmaci di classe C a maggiore spesa, compaiono i procinetici come principio attivo solo il domperidone. Tra i farmaci di automedicazione compaiono invece vari farmaci utilizzati per patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo: in particolare si segnalano il vaccino subtilico, i complessi vitaminici, l associazione potassio aspartato+magnesio aspartato, la benzidamina cloridrato e il bisacodile. Farmaci del sistema nervoso centrale-ass1 Considerando i consumi territoriali SSN, i farmaci del SNC occupano il terzo posto in ordine di spesa e di quantità nell ASS1. Si registra un piccolo decremento delle quantità prescritte rispetto al 2006 (-0,2%), a fronte di una diminuzione della spesa del -2,4%. Tale riduzione è principalmente attribuibile ad una generale riduzione dei prezzi, ma è anche legata ad una diminuzione dei prezzi degli antidepressivi SSRI (di cui sono disponibili diversi principi attivi a brevetto scaduto) che rappresentano quasi un quarto della spesa totale per i farmaci del SNC e alle azioni di monitoraggio degli antipsicotici atipici e degli anticolinesterasici da parte dell ASS1. L analisi dell uso di questi farmaci per sesso ed età nella popolazione afferente il territorio dell ASS1, mostra un incremento crescente con l età con una prevalenza d uso più alta nelle donne, in particolare a partire dai 35 anni. Il confronto internazionale dei dati di spesa pubblica e privata mostra come questi farmaci in Italia si collochino al terzo posto in termini di spesa pubblica e privata, mentre nella maggior parte degli altri Paesi considerati questi si posizionano al secondo posto e in Finlandia e Germania al primo posto. Nel corso del 2007, sono gli antidepressivi SSRI i farmaci del SNC con il maggior uso e spesa. Questa categoria continua a registrare un aumento delle quantità prescritte (+6,1% DDD) anche se la diminuzione dei prezzi ha determinato un calo della spesa del 12%. Il principio attivo più prescritto tra gli SSRI è, la paroxetina, che registra un aumento delle quantità di circa il 4%. Questa molecola è anche al 8 posto tra i farmaci equivalenti a maggior spesa territoriale. Nell ambito di questo sottogruppo, l escitalopram, enantiomero della miscela racemica citalopram, introdotto sul mercato nel 2004 in concomitanza con la scadenza del brevetto di quest ultimo, registra un aumento delle quantità prescritte del 6,6% ed è nel 2008 l unica molecola della classe ancora coperta da brevetto. Un approfondimento sul tema dei farmaci enatiomeri e racemici è disponibile nel numero 10 del Così è se vi pare, in cui si richiama tra l altro - l attenzione all inappropriatezza prescrittiva dei farmaci me-too di classe, che non comporta per il paziente alcun vantaggio ed impone al SSR costi ben maggiori. Tra i primi 35 principi attivi per spesa con brevetto scaduto compaiono anche citalopram e sertralina. ANTIDEPRESSIVI SSRI ANNO 2007 ASS1 Differenza DDD 07 vs 06 Differenza costo SSN 07 vs 06 PRINCIPIO ATTIVO DDD COSTO N. PEZZI N. ASSISTITI SSN N06AB05 - Paroxetina 784.936 29.307 5.042 460.528 12.470-36.829 N06AB06 - Sertralina 495.852 18.742 2.975 146.599 12.522-34.306 N06AB04 - Citalopram 333.213 11.561 2.202 113.023-16.443-53.776 N06AB10 - Escitalopram 243.236 8.026 1.498 212.901 15.120 11.757 N06AB03 - Fluoxetina 172.448 6.484 1.009 63.653-9.176-7.386 N06AB08 - Fluvoxamina 28.965 1.223 152 19.601-1.890-1.293 TOTALE 2.058.650 75.343 12.878 1.016.305 12.603-121.834 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 23

La depressione rappresenta oggi la più importante causa di disabilità e secondo l OMS nel 2020 rappresenterà, dopo le malattie cardiovascolari, la seconda causa di disabilità nei Paesi occidentali. Ciononostante, recenti studi hanno dimostrato che i criteri diagnostici per la depressione hanno la tendenza a sovrastimare tale patologia con il risultato di diagnosticare e molto spesso trattare farmacologicamente soggetti che non sono clinicamente depressi e che hanno mostrato buone capacità di adattamento ad eventi negativi. Tale evidenza, associata all introduzione degli Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRIs) ed all eliminazione delle limitazioni alla prescrivibilità a carico del SSN, ha comportato nell ultimo decennio un aumento rilevante delle prescrizioni di antidepressivi in tutta la popolazione. Va altresì tenuto conto che in letteratura esistono dati a sfavore delle terapie con SSRIs per possibile insorgenza di dipendenza e per una non-superiorità rispetto al placebo, entrambe considerazioni che suggeriscono maggiore cautela prescrittiva, indipendentemente dalla scelta della molecola. Gli antiepilettici rappresentano un importante capitolo di spesa a livello territoriale secondi solo agli antidepressivi SSRI in continuo aumento sia in termini di spesa sia di quantità prescritte per l allargamento del loro uso come stabilizzanti dell umore. Va sottolineato il forte spostamento verso principi attivi più costosi, molti dei quali da utilizzare in associazione alle terapie già in uso. In particolare, si evidenzia l incremento di spesa del pregabalin. Tra i farmaci antiparkinson, di prescrizione quasi esclusivamente territoriale, i maggiori incrementi nelle quantità prescritte rispetto al 2006 interessano il pramipexolo e l entacapone. È da sottolineare come nel 2006 sia stato immesso in commercio un farmaco contenente levodopa, carbidopa ed entacapone che dovrebbe assicurare un maggior livello di compliance. La riduzione nella prescrizione di pergolide e lisuride è probabilmente in relazione alla segnalazione di casi di fibrosi valvolare cardiaca in concomitanza con l uso di derivati ergotaminici nella terapia del Parkinson. La cabergolina invece, derivato ergotaminico a lunga emivita sul quale già nel 2006 iniziavano a comparire studi e segnalazioni di casi di fibrosi valvolare, mostra solo una lieve flessione rispetto al 2006. Recentemente tuttavia dopo la pubblicazione di due studi che evidenziano i rischi connessi all uso di cabergolina anche l utilizzo clinico di questo farmaco è stato sottoposto a norme restrittive che ne limitano la prescrivibilità in ambito specialistico ai pazienti in cui non vi siano alternative terapeutiche. I farmaci anticolinesterasici sono in diminuzione nel 2007 sia in termini di quantità che di spesa. Ne sono stati esposti poco più di 300 persone. Il decremento osservato è coincidente con le diverse azioni aziendali di monitoraggio e revisione dei piani terapeutici e rappresenta un comportamento virtuoso da parte dei prescrittori, in linea con i dati della letteratura scientifica. La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) è disciplinata dalla nota AIFA 85. La stessa nota 85 riporta:"rispetto al placebo, nei pazienti affetti da DA la terapia con anticolinesterasici produce benefici cognitivi e funzionali di modesta entità e tali benefici non hanno ricadute su esiti clinicamente e socialmente rilevanti, come il rischio di istituzionalizzazione o la progressione della disabilità." Una recente metanalisi riportata anche in nota 85 fa concludere gli autori che "le basi scientifiche per raccomandare gli anticolinesterasici nel trattamento della malattia di Alzheimer sono discutibili". S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 24

ANTICOLINESTERASICI ANNO 2007 ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN Differenza DDD 07 vs 06 Differenza costo SSN 07 vs 06 N06DA02 - Donepezil 40.463 1.390 173 124.732-18.533-64.736 N06DA03 - Rivastigmina 18.887 955 116 87.098-3.200-19.871 N06DA04 - Galantamina 5.222 187 23 16.161-420 -2.735 TOTALE 64.571 2.532 312 227.990-22.153-87.342 A livello territoriale, gli analgesici oppiacei mostrano un incremento delle quantità prescritte. L incremento si osserva per quasi tutte le molecole. Il fentanil rimane la molecola con la spesa più elevata e registra un incremento nella prescrizione. In particolare, si osserva un fortissimo incremento della recente formulazione a somministrazione orale del fentanil. Da segnalare inoltre il forte aumento dei prodotti a base di ossicodone, farmaco che seppur datato, è entrato in commercio in Italia dal 2005 e della buprenorfina nella formulazione in cerotto. Il tramadolo è il farmaco con la maggior prescrizione in questa categoria. Fra gli oppiodi solo la morfina orale, farmaco di prima scelta secondo tutte le linee-guida internazionali più accreditate, registra una diminuzione. Gli antipsicotici atipici hanno fatto registrare un decremento nelle quantità prescritte (-12%) e una conseguente diminuzione della spesa (-13%) nel 2007, legata anche all aumento della distribuzione diretta presso i CSM. La diminuzione d'uso di questi farmaci potrebbe essere inoltre spiegata dalle cautele d'uso che vengono suggerite nei pazienti affetti da demenza con disturbi psicotici e dalle collegate azioni di monitoraggio dell'ass1. In termini di principi attivi la più prescritta in questa categoria rimane l olanzapina che a livello territoriale ha il primato fra gli antipsicotici. ANTIPSICOTICI ATIPICI ANNO 2007 ASS1 Differenza DDD 07 vs 06 Differenza costo SSN 07 vs 06 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN N05AH03 - Olanzapina 9.296 599 84 41.855-819 -3.535 N05AH04 - Quetiapina 8.924 981 135 41.758-93 -1.515 N05AX08 - Risperidone 6.592 324 79 24.508-1.392-6.506 N05AX12 Aripiprazolo 1.950 80 15 9.734-1.195-5.377 N05AH02 - Clozapina 1.728 342 31 4.725 56-22 TOTALE 28.491 2326 344 122.579-3.442-16.955 Fra i farmaci classificati in fascia C le benzodiazepine sono le più diffuse e, fra di esse, il lorazepam figura al primo posto. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 25

FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ANNO 2007 - ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N.Confezioni N. ASSISTITI COSTO SSN N06AB05 - Paroxetina 785.833 29.307 5.042 460.528 N06AX21 - Duloxetina 166.936 5.962 1.102 290.572 N06AX16 - Venlafaxina 195.040 17.141 1.457 289.026 N06AB10 - Escitalopram 253.196 8.026 1.498 212.901 N02AX02 - Tramadolo 165.350 33.163 5.103 212.684 N03AX16 - Pregabalin 60.433 8.382 1.301 200.501 N02CC01 - Sumatriptan 29.270 5.313 474 196.401 N04BC05 - Pramipexolo 27.552 4.401 275 191.144 N07BC02 - Metadone 149.830 155.118 224 186.508 N02AB03 - Fentanil 50.076 6.948 462 176.729 N02CC04 - Rizatriptan 21.717 7.313 868 150.971 N03AX12 - Gabapentina 63.604 9.288 1.150 150.086 N06AB06 - Sertralina 496.527 18.742 2.975 146.599 N04BA02 - Levodopa ed inibitore della decarbossilasi 151.603 17.370 1.066 125.926 N06DA02 - Donepezil 40.463 1.390 173 124.732 N06AB04 - Citalopram 335.340 11.561 2.202 113.023 N04BA03 - Levodopa, inibitori delle decarbossilasi 22.653 1.021 96 103.640 N06DA03 - Rivastigmina 18.887 955 116 87.098 N03AX11 - Topiramato 17.174 1.313 133 81.673 N03AX14 - Levetiracetam 18.940 947 96 74.764 N03AG01 - Acido valproico 77.393 8.200 524 73.605 N06AB03 - Fluoxetina 172.448 6.484 1.009 63.653 N03AF01 - Carbamazepina 120.853 11.328 640 60.368 N02AE01 - Buprenorfina 13.363 3.285 147 53.775 N03AX09 - Lamotrigina 16.992 1.660 140 51.663 N02CC05 - Almotriptan 8.955 2.985 386 47.229 N02CC06 - Eletriptan 6.948 2.420 165 45.356 N04BC04 - Ropinirolo 16.964 2.250 50 44.893 N05AH03 - Olanzapina 9.296 599 84 41.855 N05AH04 - Quetiapina 8.924 981 135 41.758 N03AA02 - Fenobarbital 545.201 28.048 1.662 41.578 N04BC06 - Cabergolina 10.276 932 76 39.633 N02CC07 - Frovatriptan 7.048 1.316 249 36.097 N02CC03 - Zolmitriptan 5.961 2.226 154 34.639 N03AF02 - Oxcarbazepina 36.960 1.891 166 34.632 N02AA05 - Oxicodone 9.165 1.142 140 34.345 N02BE51 - Paracetamolo, associazioni 30.529 7.648 1.411 32.467 N06AX11 - Mirtazapina 44.894 1.596 271 31.018 N04BD02 - Rasagilina 6.412 229 38 27.329 N05AX08 - Risperidone 6.592 324 79 24.508 N04BX02 - Entacapone 4.300 215 24 21.745 N06AX05 - Trazodone 23.726 3.269 504 21.401 N04BA05 - Melevodopa e inibitori 15.871 2.383 101 20.731 TOTALE 4.636.404 472.739 38.611 4.735.012 *Sono inseriti i principi attivi che determinano un costo SSN superiore a 20.000 in un anno S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 26

Farmaci dell apparato respiratorio-ass1 Nel 2007 nell ASS1 questa categoria risulta quarta per spesa complessiva. I consumi territoriali a carico del SSN mostrano un incremento, rispetto al 2006 del +6% (media nazionale +1%) della prescrizione e nella spesa (+6%). Nei Paesi europei considerati nell analisi, la spesa complessiva (rapporto OsMed 2007) pubblica e privata, per i farmaci respiratori si colloca tra il quarto posto ed il sesto posto. Nel 2007 la valutazione della popolazione della Provincia di Trieste ha confermato che si fa un largo consumo di farmaci respiratori nei primi anni di vita: circa 1/3 dei bambini al di sotto dei 4 anni e 1/5 di quelli tra 5-14 anni riceve prescrizioni di questi farmaci, soprattutto mucolitici e antinfiammatori steroidei per via inalatoria, probabilmente utilizzati per il trattamento dei processi infiammatori delle alte vie respiratorie stagionali oltre che nell asma. L aumentato utilizzo di farmaci respiratori nelle giovani donne è da ricollegare a malattie allergiche e in particolare all asma, mentre tra i pazienti più anziani, soprattutto maschi, l aumento della prescrizione si associa al manifestarsi della BPCO, legata all età e all abitudine al fumo protratta nel tempo. Analizzando i singoli principi attivi nel corso del 2007 nell ASS1 si osserva un ulteriore aumento, sia nella spesa sia nella prescrizione territoriale, delle associazioni fra broncodilatatori longacting e cortisonici inalatori. L associazione salmeterolo+fluticasone si conferma al 5 posto assoluto per spesa nell ASS1; anche l associazione budesonide+formoterolo aumenta nei consumi. I risultati pubblicati dello studio TORCH hanno confermato l efficacia dell associazione salmeterolo+fluticasone, dopo tre anni di trattamento, nel ridurre le riacutizzazioni della BPCO (circa 1 riacutizzazione moderata-grave in meno in tre anni rispetto al placebo), ma non la mortalità. Inoltre l associazione non è risultata più efficace rispetto al broncodilatatore da solo. Fra gli steroidi inalatori (utilizzati per lo più per via aerosolica) la maggior prescrizione si osserva per il beclometasone. A livello territoriale questa categoria rimane ad elevati livelli di spesa, ma con una consistente riduzione del costo per DDD da ricondurre alla presenza di ben tre principi attivi equivalenti: flunisolide, beclometasone e budesonide. La flunisolide compare tra i primi 20 principi attivi equivalenti a maggior spesa nell ASS1, anche se nel corso del 2007 ha mostrato una riduzione nei consumi. Da rilevare che nel già menzionato studio TORCH, nei gruppi di trattamento con lo steroide fluticasone, da solo o in associazione, si è osservato un aumento significativo dei casi di polmonite. L aggiornamento 2007 delle linee-guida GOLD non ha modificato la raccomandazione sull uso degli steroidi inalatori e delle associazioni, limitandoli alla BPCO grave (stadi III/IV GOLD) ed esclusivamente allo scopo di alleviare i sintomi, migliorare la resistenza allo sforzo e ridurre le riacutizzazioni. Interessanti appaiono anche i dati dello studio italiano BEST, nel quale si dimostra l uguale efficacia sul controllo dell asma lieve di un trattamento al bisogno di un associazione tra beclometasone e salbutamolo rispetto ad un trattamento continuativo con beclometasone per 6 mesi. Per quanto riguarda i broncodilatatori beta2 agonisti si osserva un ulteriore calo rispetto al 2006 sia dei consumi sia della spesa territoriale. Tale andamento prescrittivo potrebbe essere la conseguenza della diffusione dei risultati dello studio SMART, interrotto nel 2003, per un aumento statisticamente significativo delle morti asma-correlate in pazienti con asma refrattaria trattati con solo salmeterolo rispetto a quelli non trattati con broncodilatatori a lunga durata d azione. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 27

FARMACI DELL'APPARATO RESPIRATORIO ANNO 2007 - ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN* R03AK06 - Salmeterolo ed altri farmaci per le sindromi ostruttive 615030 20.501 4.817 1.221.317 R03BB04 - Tiotropio bromuro 257310 8.577 1.570 406.202 R03AK07 - Formoterolo ed altri farmaci per le sindromi ostruttive 200355 6.916 1.943 405.439 R03BA01 - Beclometasone 532043 25.017 12.540 319.250 R03DC03 - Montelukast 153252 5.744 991 236.359 R03AK04 - Salbutamolo ed altri farmaci per le sindromi ostruttive 349411 14.665 4.334 177.422 R03AC13 - Formoterolo 183654 4.260 859 172.200 R03BA03 - Flunisolide 198320 6.609 3.146 157.031 R03AC02 - Salbutamolo 517390 22.152 6.206 97.677 R03AC12 - Salmeterolo 92610 3.087 707 95.541 R03BA05 - Fluticasone 71327 3.042 1.105 74.003 R06AE07 - Cetirizina 171240 8.562 2.622 66.353 R06AE09 - Levocetirizina 151780 7.589 2.386 61.745 R06AX27 - Desloratadina 144000 7.200 2.199 59.709 R06AX22 - Ebastina 113250 3.775 1.606 48.689 R03AK03 - Fenoterolo ed altri farmaci per le sindromi ostruttive 127370 2.585 450 47.895 R03BA02 - Budesonide 51575 1.750 541 37.615 R06AX13 - Loratadina 68600 3.492 1.172 29.080 R06AX26 - Fexofenadina 70120 2.707 812 24.846 R03DA04 - Teofillina 95410 4.923 556 15.906 R06AX25 - Mizolastina 21740 1.087 290 7.664 R03BC03 - Nedocromil 15115 402 220 6.249 R03BB02 - Oxitropio bromuro 22599 511 149 5.968 R03DA11 - Doxofillina 6757 1.261 215 5.015 R03DC01 - Zafirlukast 2926 209 17 4.176 R03AC04 - Fenoterolo 19665 590 118 3.177 R03DA08 - Bamifillina 8820 588 83 2.799 R06AE06 - Oxatomide 6385 452 172 2.348 R05DB27 - Levodropropizina 3385 266 88 2.095 R06AX17 - Ketotifene 8450 554 81 2.048 R03BB01 - Ipratropio bromuro 15998 411 157 1.951 R05DA49 - Alcaloidi dell'oppio e suoi derivati - vari 1249 333 113 1.479 R03AC03 - Terbutalina 4500 90 31 1.231 R05CB06 - Ambroxolo 573 109 21 1.101 TOTALE 4316956 170802 52480 3804705 *Principi attivi con costo SSN oltre 1000 Nel 2007 nell ASS1 il mercato territoriale dei broncodilatatori anticolinergici è stato definitivamente conquistato dal tiotropio bromuro (secondo posto assoluto nella categoria dei farmaci dell apparato respiratorio) che ormai copre il 90% circa della spesa complessiva per gli anticolinergici. I dati di confronto diretto con gli altri anticolinergici sono scarsi e nell unico studio di confronto con l ipratropio (farmaco della stessa classe di uso consolidato a più breve durata d azione e molto meno costoso), il tiotropio ha dimostrato solo modesti vantaggi clinici a fronte di una maggior spesa per paziente trattato. Sono stati pubblicati i risultati di uno studio canadese nel quale un trattamento continuativo per 12 mesi con tiotropio+salmeterolo eventualmente anche associati al fluticasone non si è dimostrato più efficace del solo tiotropio nel ridurre le riacutizzazioni moderato-gravi della BPCO. È utile ricordare che non vi sono evidenze sull impiego del tiotropio nei pazienti asmatici e che il farmaco non è registrato per l utilizzo nell asma. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 28

Nell aggiornamento 2007 delle Linee Guida GOLD viene ribadito il ruolo cardine della terapia broncodilatatrice nei pazienti con BPCO lieve-moderata, con l indicazione all utilizzo degli steroidi inalatori solo nei pazienti con malattia grave-molto grave. Tra i farmaci soggetti a nota AIFA la prescrizione di antistaminici è ulteriormente aumentata nel 2007. Da registrare in particolare l aumento della levocetirizina, enantiomero levogiro della cetirizina, che nulla aggiunge alla miscela racemica né sul piano terapeutico né su quello della sicurezza, come trattato nel numero 10 del periodico aziendale della serie Così è se vi pare. Il fenomeno dei farmaci racemici spesso può rappresentare una operazione commerciale al fine di mantenere quote di mercato allo scadere del brevetto della miscela racemica. Tra gli antistaminici i farmaci equivalenti sono il chetotifene, la cetirizina e la loratadina. Anche gli antileucotrieni (nota AIFA 82) mostrano un incremento della prescrizione territoriale e della spesa in assenza di nuove evidenze a sostegno del ruolo peraltro modesto che rivestono nella terapia dell asma cronico (in particolare il montelukast). Mucolitici e corticosteroidi sono tra le categorie terapeutiche di classe C più prescritte. Tra i primi 20 principi attivi più prescritti si trova l acetilcisteina. Nelle liste dei primi 20 OTC e SOP si trovano altri mucolitici - antitussivi (ambroxolo, bromexina, carbocisteina, sobrerolo e cloperastina). Tra i prodotti da banco (OTC) più venduti troviamo anche gli antistaminici nafazolina e oximetazolina. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 29

Farmaci antimicrobici generali per uso sistemico-ass1 A livello territoriale gli antimicrobici rappresentano la quinta classe di farmaci in termini di spesa nell ASS1 (terza classe a livello nazionale); la prescrizione nel corso degli anni è sostanzialmente invariata (-0,1%) mentre la spesa, grazie al ridotto costo di alcuni principi attivi, è in costante diminuzione (-6%). Globalmente, la scelta dei principi attivi appare sostanzialmente razionale, anche se nel tema della terapia antibiotica permane particolarmente delicato il problema delle resistenze. A parte la scelta del principio attivo, quindi, non deve mai cessare l enfasi sul fatto che tali trattamenti debbano essere iniziati solamente se veramente necessari (quindi, ad esempio, non nelle virosi), proprio con lo specifico obiettivo di ridurre le resistenze, in un settore dove da vari anni non vengono introdotte molecole realmente innovative. L analisi per sesso ed età nella popolazione dell ASS1 evidenzia un maggior consumo nelle fasce di età estreme con un picco nei primi quattro anni di vita e dopo i 65 anni, dato che si riscontra anche a livello nazionale. Si conferma, inoltre, una lieve prevalenza nelle donne in età fertile probabilmente riconducibile alla terapia delle cistiti ricorrenti tipiche di questa popolazione. Il principio attivo che incide maggiormente sulla spesa convenzionale ASS1 è la claritromicina. Fra gli antimicrobici, la classe a maggior spesa territoriale è quella dei macrolidi, seguiti dai chinoloni, mentre le penicilline sono scese al terzo; per queste ultime infatti la perdita del brevetto dell amoxicillina+acido clavulanico ha portato ad una netta riduzione del costo medio DDD. Tra i primi 35 principi attivi per spesa territoriale di classe A-SSN troviamo l antigene influenzale e tre antibiotici: l amoxicillina+acido clavulanico, la claritromicina e la levofloxacina. Gli antibatterici considerati globalmente incidono per circa un quarto, gli antimicotici per meno del 5% e gli altri antivirali fra cui sono da annoverare i farmaci per l epatite C per circa il 10%. Se si analizza l andamento prescrittivo delle principali classi di antibatterici sul territorio si può osservare un aumento di penicilline e chinoloni; in particolare fra le penicilline continua ad aumentare la prescrizione di amoxicillina+acido clavulanico mantenendo il primo posto tra gli antibatterici in termini di consumo (DDD) anche dopo la perdita del brevetto. Fra i chinoloni aumentano la levofloxacina e l ultimo principio attivo della stessa classe immesso in commercio, la prulifloxacina. Per tutte le altre classi di antibiotici si osserva un calo della prescrizione: calano infatti le cefalosporine iniettive di I, II e III generazione e le penicilline soggette a Nota AIFA 55; in particolare si è arrestato l incremento prescrittivo del ceftriaxone, mentre continua a calare la prescrizione delle altre cefalosporine metossiminiche (in particolare ceftazidime e cefepime). Per quanto riguarda le penicilline iniettive soggette a Nota 55, si conferma sia il calo della prescrizione sia lo spostamento verso farmaci più costosi. Il calo generale nella prescrizione degli antibiotici iniettivi sul territorio a favore degli orali è sicuramente un elemento positivo, anche se in realtà è avvenuto spostando le scelte terapeutiche verso antibiotici a spettro allargato quali i chinoloni fluorurati. Per quanto riguarda la classe degli antimicotici si può osservare un lieve aumento della prescrizione a fronte di un calo della spesa. La riduzione della spesa è sostanzialmente attribuibile alla perdita del brevetto dell itraconazolo che a fronte di un calo nella spesa ha sostanzialmente mantenuto la prescrizione invariata. Fra i vaccini, il primo posto per quantità prescritte è del vaccino antinfluenzale inattivato. Fra i farmaci a brevetto scaduto l amoxicillina+acido clavulanico ha raggiunto nel 2007 la vetta della prescrizione; altre sostanze a brevetto scaduto sono il ceftriaxone e l amoxicillina. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 30

FARMACI ANTIMICROBICI ANNO 2007 - ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. CONFEZIONI N. ASSISTITI COSTO SSN* J01FA09 - Claritromicina 172.254 16.104 10.907 428.589 J07BB02 - Antigene influenzale, purificato 53.049 53.049 994 416.965 J01MA12 - Levofloxacina 82.173 18.183 8.696 358.612 J01CR02 - Amoxicillina ed inibitori enzimatici 359.142 35.621 20.803 346.414 J01FA10 - Azitromicina 99.587 19.869 12.830 339.851 J02AC01 - Fluconazolo 23.516 7.498 3.113 228.891 J01MA02 - Ciprofloxacina 50.034 16.012 6.289 170.446 J01XX01 - Fosfomicina 22.519 11.342 6.196 155.066 J05AB11 - Valaciclovir 8.757 1.251 879 134.247 J02AC02 - Itraconazolo 34.934 8.610 2.491 96.583 J01MA14 - Moxifloxacina 22.090 4.418 2.295 95.405 J01DD14 - Ceftibuten 24.328 4.166 2.698 94.679 J01DD08 - Cefixima 29.950 5.990 3.758 89.197 J01CA04 - Amoxicillina 225.679 27.572 13.129 88.108 J01DD13 - Cefpodoxime 14.271 4.979 2.142 71.664 J01MA17 - Prulifloxacina 21.960 2.928 1.647 57.235 J05AB09 - Famciclovir 3.276 348 236 52.096 J05AB01 - Aciclovir 8.774 2.336 1.317 43.271 J05AB15 - Brivudin 2.821 403 353 35.047 J01DD04 - Ceftriaxone 2.322 4.656 511 27.092 J01DB01 - Cefalexina 15.962 4.100 2.117 27.008 J01FA15 - Telitromicina 4.630 926 593 25.931 J01XA02 - Teicoplanina 293 585 46 23.962 J01FA02 - Spiramicina 11.056 2.945 1.604 23.525 J01DC04 - Cefaclor 12.524 2.635 1.218 22.677 J01DC02 - Cefuroxima 8.734 1.460 711 19.267 J06BB04 - Immunoglobulina epatitica B 78 50 3 19.223 J01CR05 - Piperacillina ed inibitori enzimatici 225 1.606 121 19.054 J05AB14 - Valganciclovir 330 11 5 16.224 J01MA06 - Norfloxacina 22.120 3.160 2.235 15.898 J01FA06 - Roxitromicina 6.886 1.149 778 15.880 J01EE01 - Sulfametoxazolo e trimetoprim 32.498 4.233 2.525 15.376 J01MA07 - Lomefloxacina 4.320 864 507 15.237 J01AA08 - Minociclina 10.428 2.607 576 12.463 J01DC10 - Cefprozil 3.399 1.133 601 12.082 J01DD09 - Cefodizime 618 1.236 134 11.042 J01DH51 - Imipenem ed inibitori enzimatici 144 576 36 10.984 J01AA02 - Doxiciclina 28.490 2.849 1.037 10.762 J01FA07 - Josamicina 5.117 1.092 563 9.895 J01DD02 - Ceftazidima 341 1.420 104 7.818 J04AB02 - Rifampicina 8.090 1.266 217 6.465 J01FA01 - Eritromicina 3.946 1.185 432 6.291 J01FA12 - Rokitamicina 2.346 391 296 5.771 J01CA06 - Bacampicillina 7.020 585 381 4.994 J01MA03 - Pefloxacina 473 473 207 4.931 J05AF05 - Lamivudina 494 53 6 4.289 J01DD01 - Cefotaxima 197 787 68 4.229 J01GB06 - Amikacina 383 650 57 3.686 J01MB04 - Acido pipemidico 7.145 727 427 3.544 TOTALE 1.485.296 291.725 120.299 3.739.523 *Principi attivi con costo SSN oltre 3000 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 31

Farmaci del sangue e degli organi ematopoietici-ass1 La spesa di questa classe rappresenta il sesto posto con un incidenza del 4,2% sulla spesa farmaceutica convenzionale nell ASS1; nel 2007 questa classe ha registrato un aumento della prescrizione (+5%) con una piccola riduzione della spesa dell -0,9%, spiegata da un calo dei prezzi e da uno spostamento della prescrizione verso farmaci meno costosi. Nella maggior parte dei Paesi europei considerati questi farmaci occupano dal sesto al nono posto della prescrizione pubblica e privata. L analisi dell uso dei farmaci ematologici per sesso ed età nella popolazione evidenzia che al di sotto dei 45 anni questi farmaci sono utilizzati soprattutto da donne in età fertile (25-45 anni), probabilmente come preparati antianemici; invece, all aumentare dell età si osserva un incremento di utilizzo nei maschi, verosimilmente legato al maggior rischio cardiovascolare. L uso di anticoagulanti orali e principalmente del warfarin per la riduzione del rischio di ictus embolico in pazienti affetti da FA cronica è ormai universalmente raccomandata come la principale strategia per la prevenzione di questa complicanza. Due recenti RCT suggeriscono che un adeguato controllo della coagulazione con anticoagulanti ha la stessa importanza di un adeguato controllo del ritmo cardiaco e che il trattamento farmacologico è l opzione raccomandata in questi soggetti. Negli ultimi anni sono stati introdotti nella pratica clinica degli algoritmi di stratificazione del rischio di ictus (ad es. CHADS) che dovrebbero assistere il medico prescrittore nel processo decisionale relativo alla prescrizione di anticoagulanti orali o antiaggreganti piastrinici. Gli anticoagulanti orali sono sicuramente più efficaci e quindi indicati nei pazienti a rischio più elevato. Al contrario nei pazienti a basso rischio l utilizzo degli antiaggreganti piastrinici può ritenersi adeguato. Il sottoutilizzo dei farmaci anticoagulanti nei pazienti a rischio elevato sembra imputabile alla difficoltà di gestione dei soggetti in trattamento con TAO. Infatti sia l efficacia che la sicurezza (primariamente il rischio di emorragia) di questi farmaci sono strettamente connessi ad un adeguato controllo dell indice di coagulazione standardizzato. Pertanto, il monitoraggio dell INR deve essere costante, mentre la necessità di eventuali aggiustamenti nel dosaggio è influenzata dall uso di farmaci concomitanti, dalla dieta e da malattie di varia natura. E comunque da segnalare che, soprattutto se pensiamo alle caratteristiche demografiche della nostra città, che l utilizzo talora sistematico della terapia anticoagulante in pazienti anziani con indicazioni non assolute alla terapia può essere gravato da un elevato rischio emorragico legato alla fragilità del paziente (ed alle frequenti cadute), a fattori comportamentali, alla scarsa aderenza alle prescrizioni, alle numerose interazioni farmacologiche, a condizioni di aumentata sensibilità alla terapia o alla presenza di patologie predisponenti al rischio di sanguinamento. In particolare i sottogruppi di farmaci che incidono maggiormente sulla spesa sono rappresentati dalle eparine a basso peso molecolare (nadroparina, reviparina, enoxaparina), dagli antiaggreganti piastrinici, dai fattori della coagulazione e dalle epoetine. Gli antiaggreganti piastrinici rappresentano invece la categoria di farmaci con il valore di DDD/1000 abitanti die più elevato. Per quanto riguarda gli antiaggreganti piastrinici (escluso il clopidogrel) si osserva un aumento sia dei consumi che della spesa risultando quelli con la più elevata prescrizione all interno del gruppo. L acido acetilsalicilico rimane sempre il principio attivo con la maggior prescrizione seguito dalla ticlopidina. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 32

FARMACI DEL SANGUE E ORGANI EMATOPOIETICI ANNO 2007 - ASS1 N. ASSISTITI COSTO SSN* PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI B01AC06 - Acido acetilsalicilico 5.494.080 197.460 23.269 448.015 B01AB06 - Nadroparina 129.140 12.650 3.022 361.140 B01AB08 - Reviparina 139.899 4.843 1.753 292.311 B01AB05 - Enoxaparina 99.828 9.623 1.891 261.002 B01AC04 - Clopidogrel 125.636 4.487 722 226.204 B01AC05 - Ticlopidina 493.020 32.868 2.802 158.753 B01AB07 - Parnaparina 30.052 3.409 824 85.524 B03XA02 - Darbepoetina alfa 4.958 319 44 58.835 B01AA03 - Warfarin 449.040 22.452 2.858 47.157 B02BD02 - Fattore VIII 76 30 2 38.912 B03AA07 - Ferroso solfato 910.455 8.671 3.777 34.605 B03BB01 - Acido folico 178.693 11.027 2.613 29.054 B01AA07 Acenocumarolo 198.204 14.421 1.557 27.949 B03XA01 - Eritropoietina 1.424 148 15 18.134 B03AA03 - Ferroso gluconato 34.334 2.901 1.079 17.241 B03AA01 - Ferroso glicina solfato 27.025 1.081 537 11.319 B02AA02 - Acido tranexamico 5.280 1.603 499 9.541 B03AB49 - Ferro trivalente 23.787 1.752 628 8.724 B01AX05 - Fondaparinux 1.280 113 43 7.772 B01AB12 - Bemiparina 3.954 201 69 7.262 B03BA01 - Cianocobalamina 5.238 1.215 504 5.235 B02BA01 - Fitomenadione 9.979 2.027 275 5.109 B01AB01 - Eparina 2.777 332 93 3.999 B05BB01 - Elettroliti 2.427 2.427 347 3.770 B01AB04 - Dalteparina 930 70 14 2.429 TOTALE 8.375.390 336.764 49.313 2.174.381 *Principi attivi con costo SSN oltre 2000 Per quanto riguarda i principi attivi più prescritti si segnalano anche ticlopidina e clopidogrel, prevalentemente utilizzati a livello territoriale, in crescita dopo l abrogazione delle Note AIFA 9 e 9bis (rispettivamente) a cui erano soggetti. L abrogazione della nota per la rimborsabilità della ticlopidina richiama una particolare attenzione al rischio di reazioni avverse gravi a livello della crasi ematica (leucopenia e/o piastrinopenia) e la raccomandazione di sorvegliare tale rischio rimane tuttora valida, come indicato dall AIFA. Con la stessa modalità è stato adottato un piano terapeutico AIFA (PT-AIFA), di tipo vincolante per la prescrizione di clopidogrel, nel quale sono previste le situazioni cliniche per le quali la prescrizione è a carico del SSN. La reale prescrizione di molti principi attivi della categoria è influenzata dalla distribuzione diretta; in tal senso la spesa farmaceutica potrebbe essere ulteriormente razionalizzata potenziando con adeguate risorse umane tale via distributiva che permette alla collettività un risparmio di almeno il 50% sul prezzo al pubblico del singolo farmaco. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 33

Farmaci dell apparato muscolo- scheletrico-ass1 La spesa di questa classe rappresenta il settimo posto con un incidenza del 4,1% nell ASS1; nel 2007 questa classe ha registrato un aumento della prescrizione in termini di DDD (+5,3%) con una piccola riduzione della spesa del -0,5%, spiegata da un calo dei prezzi di alcuni principi attivi. Il consumo dei farmaci di questo gruppo assorbe dal 5 al 9% della spesa complessiva pubblica e privata nei Paesi esaminati: l Inghilterra è il Paese con la minor quota di spesa associata a questo gruppo, mentre il Portogallo rimane quello con la quota più elevata. L Italia, con una percentuale del 6,1%, si colloca, con Spagna e Francia, ad un livello intermedio. L analisi dell uso di questa categoria nella popolazione afferente il territorio dell ASS1 evidenzia che questi farmaci, poco prescritti nelle prime fasce di età, vengono sempre più utilizzati all aumentare dell età, per problemi legati a disturbi infiammatori, traumatici e malattie degenerative, quali artrosi e osteoporosi. Nessun principio attivo della classe rientra tra i primi trenta principi attivi di classe A a maggior costo SSN. La spesa più consistente in questo gruppo terapeutico a livello territoriale è sostenuta dai farmaci per l osteoporosi e in particolare dai bifosfonati; il principio attivo più prescritto è sempre l acido alendronico che riduce però la spesa del 36% in seguito della perdita del brevetto avvenuta nel 2006. L associazione dell acido alendronico con il colecalciferolo mostra un incremento di prescrizione e di spesa; l associazione è comunque sostenuta sia da studi che dimostrano l efficacia della somministrazione di vitamina D nel ridurre le fratture che da una aumentata efficacia di trattamenti combinati tra alendronato e vitamina D in donne in post-menopausa. In ulteriore crescita, sia come consumi che come spesa, è l acido risedronico che però ha evidenze di efficacia solo in donne con pregresse fratture vertebrali e soprattutto nel ridurre nuove fratture vertebrali piuttosto che le più rilevanti fratture di femore. La pubblicazione dello studio osservazionale REAL ha dato credito ad una maggiore efficacia del risedronato rispetto all alendronato, ma lo studio presenta importanti difetti metodologici; e non esistono inoltre studi clinici di confronto diretto tra le due molecole. L acido ibandronico è il bifosfonato che cresce più rapidamente nei consumi che nei costi, grazie alla modalità di somministrazione che ne consente la monodose mensile. In realtà non sono ad oggi disponibili prove dell efficacia dell acido ibandronico sulla riduzione delle fratture di femore nemmeno in popolazioni ad alto rischio. Va comunque tenuto in considerazione il recente allarme dell FDA sulla comparsa di dolore muscolo-scheletrico severo da somministrazione di bisfosfonati, che ne richiede la sospensione, mentre sembrano aumentare i casi di osteonecrosi della mandibola anche in seguito a trattamenti orali con dosi intermittenti. Un altro farmaco per l osteoporosi in rapida ascesa è il ranelato di stronzio, il quale registra nel 2007 un ulteriore incremento dei consumi. Le prove di efficacia disponibili sono in realtà limitate a donne di oltre 70 anni di età; non deve inoltre essere trascurato sia l aumentato rischio di tromboembolismo venoso che l insorgenza di una rara, ma potenzialmente letale, dermatite con ipereosinofilia (sindrome DRESS), oggetto di una recente comunicazione dell AIFA. Il profilo di sicurezza di tale farmaco deve essere ancora definito. Una recente serie di articoli ha richiamato l attenzione sul reale significato predittivo della densitometria ossea. Oltre un quarto dei costi delle terapie per l osteoporosi rimane a carico del cittadino, probabilmente in rapporto all uso di bifosfonati al di fuori della nota AIFA n. 79. Rispetto al rischio di fratture è emersa invece in modo chiaro la correlazione fra le fratture e le cadute nella popolazione anziana. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 34

FARMACI DELL'APPARATO MUSCOLO- SCHELETRICO ANNO 2007 - ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN* M01AH05 - Etoricoxib 328.280 12.884 5.151 309.794 M05BA04 - Acido alendronico 348.992 12.673 1.617 275.106 M01AB05 - Diclofenac 580.525 34.233 12.573 199.305 M05BA07 - Acido risedronico 164.416 5.872 723 197.518 M01AH01 - Celecoxib 142.880 7.144 2.233 135.817 M05BX99 - Altri farmaci mineralizzazione 95.510 3.343 480 120.700 M05BX03 - Stronzio ranelato 64.120 2.290 482 109.087 M01AX17 - Nimesulide 466.725 31.031 14.106 85.569 M05BA06 - Acido ibandronico 62.310 2.077 341 84.869 M01AB16 - Aceclofenac 144.330 8.059 4.070 75.078 M01AC06 - Meloxicam 210.955 7.510 3.392 73.104 M01AE01 - Ibuprofene 156.642 11.416 5.091 69.664 M01AE03 - Ketoprofene 211.651 13.676 6.684 69.280 M04AA01 - Allopurinolo 491.243 22.403 4.541 49.678 M01AC01 - Piroxicam 142.123 8.109 3.566 46.734 M01AB55 - Diclofenac, associazioni 68.063 3.347 1.026 40.093 M01AB15 - Ketorolac 24.325 8.095 2.038 36.201 M03BX01 - Baclofene 64.575 2.583 283 35.255 M01AC05 - Lornoxicam 80.740 4.037 2.391 29.902 M01AE02 - Naproxene 148.850 4.669 2.117 26.251 M01AB01 - Indometacina 43.687 5.314 1.919 15.836 M05BA49 - Bifosfonati - vari 717 717 98 9.995 M01AE12 - Oxaprozina 20.920 1.046 611 9.062 M01AE14 - Dexibuprofene 13.950 1.240 555 6.571 M01AX49 - Altri farmaci antinfiammatori/antireumatici 9.660 322 167 4.971 M01AC02 - Tenoxicam 12.738 611 260 4.654 M05BA02 - Acido clodronico 309 162 25 4.529 M01AX01 - Nabumetone 7.710 257 113 4.524 M04AC01 - Colchicina 30.060 501 233 3.577 M01CB03 - Auranofin 2.760 184 15 3.177 TOTALE 4.156.248 216.961 77.210 2.146.075 *Principi attivi con costo SSN oltre 2000 La spesa per gli inibitori della Cox2 è in ulteriore calo per effetto di un abbassamento dei prezzi del celecoxib e dell etoricoxib, ma aumentano le DDD prescritte, con etoricoxib che da solo giustifica circa l 11% della spesa del gruppo M ed è il principio attivo più prescritto della classe. Attualmente tali farmaci sono controindicati nei pazienti con cardiopatia ischemica o pregresso ictus; l etoricoxib in particolare, sulla base dei risultati dello studio MEDAL, è controindicato anche ai pazienti con ipertensione non controllata. È interessante da ricordare che l FDA ha negato la registrazione dell etoricoxib negli Stati Uniti d America. I coxib sono, al contrario dei FANS non selettivi, prescritti per la maggior parte (oltre 90% della spesa complessiva) a carico del SSN. L Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nel Bollettino d informazione sui Farmaci 01/2008 ricorda che il profilo di sicurezza di tali farmaci è insoddisfacente legato soprattutto ad una tossicità cardiovascolare nonché alla presenza di gravi reazioni avverse a livello renale e cutaneo. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 35

Si tratta di effetti indesiderati che hanno indotto le autorità regolatorie a sospendere alcuni di tali farmaci dal commercio; inoltre la vantata maggiore sicurezza gastrointestinale rispetto ai FANS tradizionali è stata oggetto di controversie e critiche. A livello delle strutture pubbliche il ketorolac mantiene anche nel 2007 un posto di rilievo. È importante sottolineare che questo farmaco è fortemente gastrolesivo e che presenta diverse problematiche di interazioni con altri farmaci, tanto che nel maggio 2007 l AIFA ha pubblicato una nota informativa che ne sconsiglia l uso nel dolore cronico o neoplastico e ne limita l uso parenterale a 2 gg e quello orale a 5 gg.; la molecola ha un ristretto margine terapeutico e il rapporto beneficio/rischio è positivo solo per l uso a breve termine/acuto nelle indicazioni terapeutiche autorizzate (dolore post-operatorio e colica renale). Al fine di poterne valutare più adeguatamente il profilo di sicurezza è stato anche deciso di inserire i medicinali contenenti ketorolac nell'elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo per i quali è prevista la segnalazione di tutte le sospette reazioni avverse gravi e non gravi, attese e non. Le nuove problematiche emerse in tema di sicurezza in questa classe (FANS e COXIB) sono approfondite nel numero 9 del Così è se vi pare. I medici prescrittori devono continuare ad usare i FANS alla più bassa dose efficace per il più breve tempo possibile per il controllo dei sintomi. I medici prescrittori devono continuare scegliere i FANS in base al profilo complessivo di sicurezza del singolo prodotto, come specificato nelle informazioni del prodotto e secondo i fattori di rischio individuali del paziente. Troppi pazienti inoltre continuano ad assumere FANS dove un semplice analgesico, come il paracetamolo, produrrebbe gli stessi benefici con una minore tossicità. Inoltre quando è necessario impiegare un FANS la scelta potrebbe ricadere sull ibuprofene e sul naprossene in virtù dei dati disponibili che ne dimostrano la migliore tollerabilità gastrointestinale e forse anche cardiovascolare. Infine poichè il rischio aumenta in modo significativo all aumentare della dose e della durata del trattamento, è prudente iniziare la terapia con basse dosi e di breve durata. Tra i farmaci di classe C (con esclusione dei coxib) i FANS costituiscono il consumo più consistente determinato soprattutto dall autoprescrizione, in particolare di prodotti topici e a basso dosaggio. La presenza dei FANS è infatti consistente tra gli OTC e i SOP più venduti. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 36

Farmaci del sistema genito-urinario e ormoni sessuali-ass1 Considerando i consumi territoriali SSN, i farmaci del sistema genito-urinario occupano l ottavo posto in ordine di spesa nell ASS1 (4,1% sul totale). Si registra un decremento delle quantità prescritte rispetto al 2006 (-3,0%), a fronte di una diminuzione della spesa del -13,9%. A livello europeo, la Finlandia è il Paese con la percentuale più elevata di spesa per i farmaci di questa categoria (7,6% sul totale della spesa complessiva, pubblica e privata contro il 3,6% della Grecia). Tuttavia nessuno dei farmaci del sistema genito- urinario e ormoni sessuali è presente tra i primi 10 principi attivi per maggior spesa nei Paesi europei considerati. La distribuzione per sesso ed età di questi farmaci, nella popolazione della Provincia di Trieste, mostra una prevalenza d uso nelle donne massima nelle fasce d età comprese i 25 e 54 anni, correlata all uso dei contraccettivi ormonali. Negli uomini invece si riscontra una maggiore prescrizione dopo i 45-54 anni verosimilmente in relazione all incremento della patologia prostatica. Tale dato è confermato anche a livello nazionale. Tra i farmaci del sistema genito-urinario e ormoni sessuali, anche nel 2007 la voce di maggior spesa territoriale è quella relativa agli alfa-bloccanti seguiti dagli inibitori della 5-alfa reduttasi (5ARI) impiegati nel trattamento dell ipertrofia prostatica benigna. Queste due categorie di farmaci con oltre 1,5 milioni di nell ASS1 incidono rispettivamente per oltre il 65% sulla spesa del gruppo dei farmaci del sistema genito-urinario ed ormoni sessuali e la loro prescrizione nel 2007 è aumentata. Tuttavia, nonostante l aumento delle prescrizioni dei farmaci per l ipertrofia prostatica, la spesa per gli alfa-bloccanti è diminuita di circa il 15% e quella per gli inibitori della 5-alfa reduttasi (5ARI) dell 5% grazie ad una diminuzione dei prezzi (di quasi il 20% per gli alfa-bloccanti e del 9,5% per i 5ARI) legata alla scadenza brevettuale di molti principi attivi facenti parte di questo gruppo (tamsulosina, terazosina, doxazosina, finasteride). Tra i farmaci per l ipertrofia prostatica, solo la tamsulosina compare tra i primi 30 principi attivi a maggior prescrizione anche se è l alfuzosina è il principio attivo che incide maggiormente sulla spesa SSN. FARMACI PER L'IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA ANNO 2007 - ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN ALFA-BLOCCANTI G04CA01 - Alfuzosina 597.810 15.768 2.181 387.481 G04CA02 - Tamsulosina 595.800 29.792 2.921 290.935 G04CA03 - Terazosina 181.130 13.881 829 71.161 TOTALE 1.374.740 59.441 5.931 749.578 INIBITORI 5-ALFA REDUTTASI G04CB01 - Finasteride 484.080 35.036 2.466 523.795 G04CB02 - Dutasteride 296.550 9.885 1.415 271.156 TOTALE 780.630 44.921 3.881 794.951 ALTRI FARMACI G04CX02 - Serenoa repens 981 92 13 1.730 G04CX01 - Pygeum africanum 105 7 1 79 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 37

L aumento negli anni della prescrizione dei farmaci per l ipertrofia prostatica è da correlare all aumento dell età media della popolazione generale che quindi risulta maggiormente esposta ad una patologia la cui incidenza aumenta con l età. L incremento nella prescrizione è inoltre giustificato dalle indicazioni fornite dalle principali linee-guida per il trattamento dell ipertrofia prostatica benigna: alcune di queste infatti, pur con modalità diverse, in presenza di sintomi e di un aumento delle dimensioni della prostata, raccomandano l impiego dell associazione di alfabloccanti e 5ARI anche se i benefici di tale associazione risultano modesti (meno di 1 complicanza chirurgica evitata ogni 100 pazienti trattati per un anno) e gravati da effetti collaterali non irrilevanti che sommano quelli tipici delle due classi di farmaci (ipotensione ortostatica, disequilibrio, disturbi della sfera sessuale). È da sottolineare come non vi siano evidenze di una superiore efficacia o tollerabilità di un alfa-litico rispetto all altro e di un 5ARI rispetto all altro. Al terzo posto per spesa territoriale, dopo i farmaci per l ipertrofia prostatica, si collocano le gonadotropine e gli stimolanti dell ovulazione, rimborsabili a carico del SSN esclusivamente nelle condizioni espresse dalla Nota AIFA 74 pertanto il consumo reale di questi farmaci non può essere quantificato dalla presente analisi per effetto di altre modalità distributive. Sia a livello territoriale che delle strutture pubbliche il principio attivo più prescritto rimane la follitropina alfa ricombinante. La spesa territoriale a carico SSN dei contraccettivi orali, in linea con l andamento degli anni precedenti, è in calo, mentre aumenta quella a carico del cittadino per le associazioni estroprogestiniche di classe C. Le associazioni estroprogestiniche di III generazione (etinilestradiolo con drospirenone, gestodene o desogestrel) sono le più rappresentate per consumo e spesa: in particolare, l associazione etinilestradiolo e gestodene compare sia tra i principi attivi più prescritti a carico del SSN sia tra quelli per i quali i cittadini spendono di più. Sia l EMEA sia il Ministero della Salute hanno ripetutamente segnalato fin dal 2001 che l utilizzo di contraccettivi di III generazione si associa ad un rischio di tromboembolismo venoso profondo (TVP) quasi doppio (15 vs 25 casi ogni 100.000 donne/anno) rispetto ai contraccettivi orali di seconda generazione. Poiché questa maggiore incidenza di TVP è stata evidenziata soprattutto durante il primo anno di terapia, una Dear Doctor Letter ministeriale suggerisce ai medici di non iniziare un primo trattamento con contraccettivi orali di III generazione bensì di preferire quelli di seconda. A livello territoriale continuano a diminuire la prescrizione e la spesa di progestinici e di estrogeni utilizzati per la terapia ormonale sostitutiva. Nella categoria degli estrogeni è presente il raloxifene, modulatore selettivo dei recettori estrogenici con attività estrogenica sul tessuto osseo e antiestrogenica sul SNC, sul tessuto mammario e sull endometrio; questo principio attivo viene utilizzato nella prevenzione delle fratture ossee in postmenopausa. In linea con gli anni precedenti, sia la prescrizione che la spesa di raloxifene continuano a diminuire. Questo principio attivo è risultato efficace nella prevenzione delle fratture vertebrali, ma non in quelle non vertebrali; alcuni effetti collaterali (peggioramento della sintomatologia vasomotoria menopausale) potrebbero aver contribuito alla riduzione delle prescrizioni. Anche i consumi di antiandrogeni da soli o in associazione agli estrogeni continuano a diminuire. In particolare, si osserva un calo di prescrizione per il ciproterone in associazione con etinilestradiolo utilizzato nelle malattie dermatologiche androgeno-dipendenti nella donna, mentre si mantengono quasi costanti le prescrizioni di ciproterone acetato utilizzato nel carcinoma prostatico. Tra i farmaci acquistati privatamente dai cittadini (classe C), anche nel 2007 tra i primi posti si trovano i farmaci per le disfunzioni erettili. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 38

Farmaci antineoplastici e immunomodulatori-ass1 Nel 2007 la spesa per i farmaci antineoplastici e immunomodulatori prescritti sul territorio afferente l ASS1 dagli MMG e dai PLS e rimborsata alle farmacie aperte al pubblico dal SSN ha contribuito per una modesta quota (circa il 3,2%) sul totale della spesa dei farmaci a carico del SSN; rispetto al 2006 si osserva una netta riduzione di spesa (-17,0%) e una corrispondente riduzione delle quantità prescritte (-12,9%). Trattandosi di farmaci che trovano un consistente impiego all interno delle strutture sanitarie o erogabili attraverso di esse è presumibile che una significativa quota di spesa non sia osservabile con questa analisi; in particolare per questa categoria di farmaci mancano i dati di spesa ospedaliera. La distribuzione dei consumi nel territorio dell ASS1 per sesso ed età della popolazione mostra che l uso di questi farmaci aumenta a partire dai 35-44 anni. Nelle fascia d età superiore ai 75 anni gli uomini hanno un consumo molto più elevato di quello osservato nelle donne della stessa fascia d età. Tale andamento è probabilmente dovuto alla terapia del tumore della prostata per l uomo. La prevalenza dei sottogruppi terapeutici, all interno degli antineoplastici e immunomodulatori, differisce fra le due macroaree di prescrizione-erogazione: si osserva infatti che i farmaci principalmente prescritti e rimborsati dal SSN sono gli inibitori enzimatici, gli antiestrogeni, gli immunosoppressori selettivi e i farmaci per la terapia endocrina, mentre a livello delle strutture pubbliche i più prescritti sono i farmaci per la terapia endocrina, gli antiandrogeni, gli interferoni beta, gli immunosoppressori selettivi e gli immunosoppressori anti- TNFa. Mancando i dati di spesa delle strutture pubbliche è difficile valutare il reale impatto economico di alcuni farmaci, ad alto costo, prevalentemente utilizzati o distribuiti dalle Aziende Sanitarie che incidono poco in termini di dosi prescritte. Gli inibitori enzimatici, utilizzati nella terapia del tumore della mammella, occupano sul territorio il primo posto nell ambito del gruppo per spesa e consumo. Anche nel 2007 si conferma la tendenza prescrittiva osservata già dal 2006: un incremento nel consumo degli inibitori enzimatici dell aromatasi (anastrozolo, letrozolo ed examestan) e la riduzione di quello degli antiestrogeni, fra cui il tamoxifene che mantiene il primo posto come quantità espessa come DDD. L anastrozolo è al terzo posto per spesa, fra i farmaci antineoplastici e immunomodulatori, letrozolo ed examestan occupano rispettivamente il 4 e il 7 posto. Nel 2007 la spesa territoriale per gli immunosoppressori selettivi registra, rispetto al 2006 un calo delle prescrizioni. Fra i principi attivi di questa classe di farmaci, la ciclosporina è il farmaco a maggior costo SSN. L immunosoppressore più utilizzato dalle strutture pubbliche è l acido micofenolico, indicato nella profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico. L utilizzo del micofenolato, sulla terapia immunosoppressiva del trapianto renale, è raccomandato come parte del regime immunosoppressivo solo ai pazienti con intolleranza agli inibitori della calcineurina o in situazioni in cui vi è un alto rischio di nefrotossicità per cui è necessario ridurre o evitare gli inibitori della calcineurina. A novembre 2007 sia la FDA che l AIFA hanno rilasciato un avviso sulla sicurezza d uso del micofenolato in gravidanza; il micofenolato è stato associato ad un aumentato rischio di interruzione di gravidanza e malformazioni congenite, e pertanto ricollocato nelle categorie di rischio in gravidanza. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 39

FARMACI ANTINEOPLASTICI E IMMUNOMODULATORI ANNO 2007 - ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN* L04AA01 - Ciclosporina 35.773 4.229 240 351.829 L02BB03 - Bicalutamide 51.352 988 165 284.749 L02BG03 - Anastrozolo 58.408 2.086 216 270.746 L02BG04 - Letrozolo 36.930 1.231 154 174.394 L01BA01 - Metotrexato 11.250 6.273 888 158.833 L04AA13 - Leflunomide 23.910 798 124 60.772 L02BG06 - Exemestan 12.600 420 59 60.699 L02BA01 - Tamoxifene 116.720 5.922 509 48.854 L03AA02 - Filgrastim 174 401 43 45.169 L02AE04 - Triptorelina 7.247 195 32 37.763 L04AA05 - Tacrolimus 2.712 232 12 35.308 L02AE02 - Leuprorelina 6.072 124 37 27.622 L02BB01 - Flutamide 12.569 1.328 84 26.501 L04AX01 - Azatioprina 29.038 1.743 188 25.674 L01XX05 - Idroxicarbamide 16.393 2.871 187 13.726 L02AB01 - Megestrolo 4.620 154 35 10.286 L01XX11 - Estramustina 768 96 27 5.782 L03AA13 - Pegfilgrastim 80 4 2 4.893 L03AB05 - Interferone alfa-2b 297 33 3 4.503 L04AA10 - Sirolimus 299 9 1 4.469 L02AB02 - Medrossiprogesterone 524 66 19 3.188 L04AA18 - Everolimus 120 18 3 2.902 L02AE01 - Buserelina 477 14 5 2.770 L03AB10 - Peginterferone alfa-2b 133 11 4 2.166 TOTALE 428.469 29.246 3.037 1.663.596 *Principi attivi con costo SSN oltre 2000 La riduzione nella spesa 2007 degli antiestrogeni (-20%) è da attribuire oltre che alla presenza nella classe di alcuni farmaci a brevetto scaduto (es. tamoxifene), e soprattutto ad una netta riduzione delle prescrizioni. Diversi studi, che sono stati condotti al fine di confrontare l efficacia degli inibitori dell aromatasi vs tamoxifene in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio avanzato e precoce, mostrano un aumento della sopravvivenza libera da malattia nelle donne trattate con inibitori dell aromatasi. I risultati di studi più recenti hanno confermato le differenze già note a favore degli inibitori dell aromatasi per la sopravvivenza libera da malattia, mentre i dati sulla sopravvivenza globale non sono coerenti fra i vari studi, una metanalisi e alcuni studi evidenziano infatti un certo beneficio a favore degli inibitori dell aromatasi (riduzione della mortalità di circa il 2%). Secondo il SIGN il tamoxifene rimane il trattamento di scelta come terapia adiuvante nella terapia iniziale in donne in postmenopausa; dopo il trattamento per 2, 3 o 5 anni con tamoxifene dovrebbe essere considerata l opportunità di passare al trattamento con gli inibitori delle aromatasi; gli inibitori enzimatici rappresentano il trattamento di prima scelta nello stadio avanzato della malattia. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 40

La linea guida del Program in Evidence-Based care del Cancer Care considera sia il tamoxifene che gli inibitori dell aromatasi (anastrozolo o letrozolo) come opzioni terapeutiche nella terapia adiuvante del carcinoma mammario con recettori ormonali positivi; in particolare gli inibitori dell aromatasi sono considerati alternative terapeutiche al tamoxifene nelle tre diverse modalità di somministrazione: upfront (anastrozolo e letrozolo in terapia iniziale per 5 anni), early switch (anastrozolo o examestan dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene) e late switch (letrozolo dopo 5 anni di tamoxifene). In età pre-menopausale la terapia adiuvante con tamoxifene, in associazione alla soppressione ovarica, migliora la sopravvivenza a 5 anni indipendentemente dallo stato dei recettori per gli estrogeni. Anche per i fattori della crescita, filgrastim, lenograstim e pegfilgrastim, si osserva una riduzione della spesa territoriale attribuibile sia ad un calo delle quantità prescritte che alla riduzione dei prezzi e ad un probabile incremento della distribuzione di questi farmaci, che appartengono alla lista PHT, da parte delle Aziende Sanitarie. Il più prescritto rimane il filgrastim, che compare nella tavola dei principi attivi più prescritti in ordine di spesa del gruppo L. Il consumo territoriale di interferoni alfa e beta in termini di DDD diminuisce. Per quanto riguarda l interferone alfa è possibile che la netta riduzione sia legata ad un aumento della distribuzione diretta di questi farmaci. L interferone beta invece conferma l andamento del 2006 con una prevalenza di utilizzo/erogazione, quasi esclusiva, da parte delle strutture pubbliche. A livello territoriale si osserva per il gruppo degli antiandrogeni, flutamide e bicalutamide, un calo di spesa rispetto al 2006, ed una corrispettiva riduzione delle quantità prescritte; la lieve riduzione della prescrizione negli anni a seguito delle raccomandazioni che invitavano ad una attenta valutazione dei soggetti con carcinoma prostatico in fase iniziale non metastatico non sottoposti a terapie locoregionali, considerando le possibili alternative terapeutiche. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 41

Farmaci per gli organi di senso-ass1 I farmaci per gli organi di senso occupano il decimo posto nei consumi e rappresentano il 2,2% della spesa nell ASS1. Rispetto al 2006 i farmaci di questa classe hanno registrato un lieve aumento nella spesa (+0,1%) a fronte di un leggero aumento delle quantità prescritte (+0,7%). L effetto mix di +1,9% rispetto al 2006 che indica uno spostamento della prescrizione su principi attivi più costosi, è in parte controbilanciato da un calo dei prezzi di questi farmaci e consente di mantenere la spesa sostanzialmente invariata. Il confronto internazionale mostra che in Italia la quota di spesa pubblica e privata per i farmaci degli organi di senso rispetto ad altri Paesi europei è la più elevata (2,5%). L analisi dell uso di questi farmaci per sesso ed età nella popolazione a disposizione mostra un incremento nell utilizzo all aumentare dell età con un consumo maggiore degli uomini. Tra i sottogruppi dei farmaci di questo gruppo si nota una marcata flessione dei consumi di antibiotici e antivirali oftalmici. Tra i preparati antiglaucoma, la cui prescrizione a carico del SSN su diagnosi e piano terapeutico di specialisti è limitata al trattamento del glaucoma in pazienti per i quali i beta-bloccanti siano inefficaci o controindicati o nei pazienti in cui la monoterapia risulti terapeuticamnte insufficiente. Il trattamento a base di beta bloccanti va considerato di prima scelta seguito, ove necessario dalla terapia con uno dei principi attivi singoli o associati in nota AIFA 78. Sebbene il principio attivo più prescritto della classe risulti il timololo, farmaco di prima scelta, crescono nei consumi gli analoghi delle prostaglandine. Il più prescritto tra essi è il latanoprost seguito dal bimatoprost e dal travoprost. Tra le prime venti categorie terapeutiche di classe C con ricetta a maggiore spesa nel 2007 figurano al 16 posto le associazioni di corticosteroidi e antimicrobici. FARMACI PER GLI ORGANI DI SENSO ANNO 2007 - ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN* S01ED51 - Timololo, associazioni 309.518 17.528 1.554 341.804 S01EE01 - Latanoprost 310.225 12.409 1.135 245.375 S01EE03 - Bimatoprost 228.120 7.604 754 147.464 S01EE04 - Travoprost 141.150 5.646 574 109.121 S01ED01 - Timololo 597.410 23.843 2.189 75.591 S01EC04 - Brinzolamide 118.275 4.731 358 59.593 S01EA05 - Brimonidina 179.600 3.592 353 45.127 S01ED05 - Carteololo 195.550 7.822 661 42.085 S01EC03 - Dorzolamide 53.912 3.236 284 32.917 S01ED03 - Levobunololo 179.730 5.331 615 31.064 S01ED02 - Betaxololo 41.800 1.672 157 8.967 S01EB01 - Pilocarpina 71.950 2.878 296 7.484 S01XA20 - Lacrime artificiali ed altri preparati 20.994 1.042 99 5.095 S01EA03 - Apraclonidina 4.082 245 47 3.062 S01EC01 - Acetazolamide 3.436 859 99 1.976 S01AD03 - Aciclovir 2.448 272 174 1.775 TOTALE 2.458.200 98.710 9.349 1.158.501 *Principi attivi con costo SSN oltre 1500 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 42

Farmaci ormonali sistemici-ass1 Nel 2007 la spesa per i preparati ormonali sistemici occupa una piccola quota (1%, della spesa farmaceutica derivante dalle prescrizioni effettuate su ricetta dai MMG e PLS rimborsate dal SSN); si osserva un aumento delle quantità prescritte (+5,3%) ed una marcata riduzione della spesa (- 22,8%). A livello internazionale l incidenza della spesa (pubblica e privata) nel nostro Paese derivante da questo gruppo di farmaci è fra le più basse (1,4%), seconda solo al Portogallo (0,8%) e a pari merito con l Irlanda. La distribuzione di questi farmaci per sesso ed età, nella popolazione mostra un consumo abbastanza limitato fino a i 15-24 anni, con una prevalenza d uso leggermente più alta negli uomini. Successivamente il consumo cresce e la tendenza prescrittiva si inverte fra i sessi, raggiungendo nelle donne di età fra i 55-64 anni una prescrizione del 50% superiore a quella degli uomini di pari età. All interno della categoria terapeutica, i glicocorticoidi e i preparati tiroidei occupano i primi posti sia in termini di spesa che di quantità. Fra i principi attivi il prednisone, il metilprednisolone, il desametasone ed il betametasone sono fra i glicocorticoidi quelli più rappresentati in termini di spesa; il prednisone registra, rispetto al 2006, un incremento di spesa spiegabile con un aumento sia delle prescrizioni che dei prezzi. Tale consumo come già evidenziato negli anni precedenti, potrebbe essere dovuto ad un alta incidenza della terapia immunosoppressiva legata all aumento negli anni del numero dei trapianti d organo, oltre che al vasto impiego terapeutico che questi farmaci ricoprono come agenti immunosoppressori nella prevenzione e trattamento del rigetto dopo trapianto di midollo osseo, nelle malattie autoimmuni, nell asma, nelle manifestazioni allergiche ed in altre condizioni ancora. FARMACI ORMONALI SISTEMICI ANNO 2007 - ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN* H03AA01 - Levotiroxina sodica 1.299.897 50.678 7.321 137.913 H02AB07 - Prednisone 564.620 32.916 7.647 123.115 H05AA02 - Teriparatide 5.775 154 21 71.666 H01CB02 - Octreotide 1.286 34 4 44.686 H02AB04 - Metilprednisolone 228.380 6.519 2.677 38.098 H01BA02 - Desmopressina 60.603 1.023 93 23.488 H01AC01 - Somatropina 916 129 9 19.557 H01CB03 - Lanreotide 350 14 3 12.469 H03BB02 - Tiamazolo 157.100 3.142 902 14.582 H02AB02 - Desametasone 37.463 2.960 341 11.838 H02AB01 - Betametasone 30.672 5.230 2.191 9.894 H02AB10 - Cortisone 22.408 1.681 103 8.304 H04AA01 - Glucagone 236 236 125 5.391 H02AB08 - Triamcinolone 12.315 770 500 4.423 H05AA03 - Ormone paratiroideo 224 8 2 3.288 TOTALE 2.422.242 105.494 21.939 528.713 *Principi attivi con costo SSN oltre 2000 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 43

Fra i preparati tiroidei la levotiroxina incide per la quasi totalità del consumo del sottogruppo registrando un aumento della spesa pro capite rispetto al 2006 e collocandosi al primo posto fra i principi attivi a maggior spesa della categoria nell ASS1. Una riduzione di prescrizione si osserva per il sottogruppo dell octreotide, lanreotide e della somatotropina. Tale fenomeno, trattandosi di farmaci inseriti nel PHT, potrebbe essere spiegato con l incremento della distribuzione diretta. Nel sottogruppo degli ormoni ipofisari, ipotalamici ed analoghi si nota invece una riduzione delle prescrizioni ed un effetto mix positivo che potrebbe derivare dallo spostamento delle prescrizioni di un principio attivo verso le specialità più costose; infatti fra i principi attivi all interno del sottogruppo la desmopressina segue un andamento di questo tipo con un calo delle prescrizioni rispetto all anno precedente. Si ricorda che a gennaio 2007 una DDL dell AIFA ha segnalato il ritiro dell indicazione enuresi notturna primaria dalla formulazione spray nasale a seguito di casi di intossicazione idrica, associati prevalentemente alla formulazione in spray nasale, che sembrano essere legati ad una errata somministrazione del farmaco o al mancato rispetto delle indicazioni dietetiche e comportamentali. La teriparatide, farmaco terzo per spesa nella classificazione H ed utilizzato per la prevenzione delle fratture nelle donne in postmenopausa e negli uomini ad elevato rischio di frattura, registra un incremento di circa il 30% rispetto all anno precedente, sia della prescrizione che della spesa, imputabile all allargamento delle indicazioni della rinnovata nota AIFA 79, in vigore dal 2007, che consente la prescrizione di teriparatide anche ai soggetti mai trattati con gli altri farmaci della nota 79 per la prevenzione secondaria delle fratture vertebrali e non vertebrali (non quelle femorali). È importante ribadire che il rapporto rischio/beneficio nel lungo periodo per tale farmaco non è stato ancora definito. Il cinacalcet, farmaco commercializzato da ottobre 2004, si colloca all ultimo posto per spesa territoriale. In realtà si tratta di un farmaco principalmente erogato attraverso le aziende sanitarie nel caso della dialisi, pertanto il solo dato territoriale non è indicativo dell andamento complessivo della spesa. Così come il paracalcitolo (che nella classificazione ATC compare fra i farmaci dell apparato gastrointestinale), il cinacalcet viene utilizzato nel trattamento dell iperparatiroidismo, Entrambi i farmaci dovrebbero essere utilizzati quando la concentrazione di paratormone e il prodotto Ca x P non raggiungono i target utilizzando la vitamina D e/o i chelanti del fosforo. Non essendo disponibile alcuno studio di confronto sull efficacia clinica di cinacalcet e paracalcitolo rimane ancora difficile stabilire il posto in terapia di tali farmaci. La maggior parte delle linee-guida infatti non presenta raccomandazioni concordanti sul loro posto in terapia. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 44

Farmaci dermatologici-ass1 L andamento delle prescrizioni nel 2007 nell ASS1 è caratterizzato da una diminuzione della spesa del -2,8% causata dalla diminuzione delle DDD erogate (-3,5%) e da una diminuzione dei prezzi. Tale classe incide per meno del 0,5% sulla spesa ASS1. L uso dei farmaci dermatologici da parte della popolazione a disposizione nel corso del 2007 è maggiore negli uomini rispetto alle donne per qualsiasi fascia di età; le differenze si accentuano ulteriormente a partire dei 45 anni. In questa classe i principali sottogruppi prescritti sono gli antipsoriasici, gli antimicotici, i corticosteroidi dermatologici, gli antiacne e i chemioterapici ad uso topico (comprendenti anche gli antivirali). Tra i principi attivi responsabili fino al 75% della spesa SSN, continuano anche nel 2007 a essere presenti 3 farmaci per la psoriasi (calcipotriolo, tacalcitolo, acitretina), il cui consumo continua a crescere. Tra gli antimicotici per uso sistemico, la prescrizione di terbinafina continua a diminuire. Dopo la notevole diminuzione della prescrizione a carico del SSN avvenuta nel 2003 per l introduzione della limitazione alla rimborsabilità dei corticosteroidi dermatologici (Nota AIFA 88), le quantità nel 2007 sono aumentate del 25% circa. A livello territoriale, la prescrizione di clobetasolo, per il trattamento delle dermatopatie sensibili ai corticosteroidi e la psoriasi, è in aumento. FARMACI DERMATOLOGICI ANNO 2007 - ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN* D05AX02 - Calcipotriolo 140.895 9.393 1.463 111.234 D01BA02 - Terbinafina 21.936 2.742 502 36.490 D05AX04 - Tacalcitolo 24.800 2.480 458 30.254 D10BA01 - Isotretinoina 16.360 991 230 22.940 D05BB02 - Acitretina 10.576 773 110 23.084 D06BB10 - Imiquimod 6.624 276 110 19.298 D07AD01 - Clobetasolo 45.800 955 310 6.349 D05AX52 - Calcipotriolo, associazioni 6.720 224 89 5.433 D07AC14 - Metilprednisolone aceponato 18.800 940 245 4.475 D05AX03 - Calcitriolo 5.250 350 84 3.599 D05AX05 - Tazarotene 2.265 302 148 2.848 D07AC03 - Desossimetasone 4.635 618 230 2.466 D07AC01 - Betametasone 5.450 228 52 1.513 D07AB02 - Idrocortisone butirrato 6.660 444 118 1.444 D07CC01 - Betametasone ed antibiotici 1.097 78 23 1.016 TOTALE 317.868 20.794,00 4.172,00 277.477 *Principi attivi con costo SSN oltre 1000 I farmaci antiacne per uso sistemico comprendenti la sola isotretinoina sono in calo rispetto al 2006 con uno spostamento della prescrizione verso specialità meno costose grazie alla disponibilità dell isotretinoina equivalente e quindi a minor costo. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 45

Particolare attenzione va rivolta ai chemioterapici topici ad uso dermatologico (escludendo gli antimicotici) che, pur non incidendo in modo significativo nella spesa pro capite, registrano un forte incremento per quanto riguarda lo scostamento della prescrizione rispetto al 2006. Questo andamento potrebbe essere causato dall elevata prescrizione del farmaco antivirale imiquimod (il cui rilascio dell AIC risale al febbraio 2006). Imiquimod crema è indicato nel trattamento topico dei condilomi acuminati esterni genitali e perianali e dei carcinomi basocellulari superficiali. In realtà mancano studi comparativi che confrontino direttamente l imiquimod rispetto agli altri trattamenti disponibili sia per i condilomi acuminati sia per il carcinoma basocellulare; pertanto il posto in terapia di tale farmaco ed il suo rapporto costo/beneficio non sono ancora definiti. Note AIFA per l uso appropriato dei farmaci Le note AIFA sono uno strumento regolatorio, frutto di un percorso di valutazione critica, volto a conciliare l appropriatezza prescrittiva con le migliori prove di efficacia presenti in letteratura. Il loro contenuto si modifica nel corso del tempo in relazione all aggiornamento continuo delle evidenze scientifiche. Le Note limitative alla prescrivibilità, oggi Note AIFA per l uso appropriato dei medicinali, vengono infatti aggiornate periodicamente; ogni aggiornamento si arricchisce di tutti i commenti raccolti nel corso delle passate edizioni e tiene conto dei nuovi dati presenti nell ambito della letteratura scientifica. Il processo continuo di revisione viene portato avanti in un ottica di condivisione scientifica e culturale del sistema Note e con la finalità di recepire tutti i suggerimenti necessari ad evitare un ostacolo all accesso alle terapie efficaci ed essenziali. In questo contesto, le nuove Note per l appropriatezza hanno raccolto molte delle indicazioni provenienti dalla medicina generale; in ogni caso le Note AIFA devono essere tenute in considerazione e osservate anche dai medici ospedalieri e specialisti. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 46

Equivalenti, un settore in crescita. Rilevante e in continua crescita l'incidenza degli equivalenti, cioè dei medicinali a brevetto scaduto sottoposti al sistema del prezzo di riferimento: nel 2007 le confezioni di questi medicinali sono state pari a oltre il 32% del totale delle confezioni erogate a carico dell ASS1 (oltre il 13% del totale sono generici unbranded, cioè identificati con il nome del principio attivo). La spesa per farmaci equivalenti è stata pari a oltre il 26,7% della spesa farmaceutica convenzionale dell ASS1. Tali dati sono relativi al 2007: nella Regione FVG la quota di prescrizione dei farmaci a brevetto scaduto, rispetto alle specialità medicinali ancora coperte da brevetto, è inferiore alla media nazionale e tale è il comportamento dell ASS1. Peraltro nell'ass1 la prescrizione dei farmaci a brevetto scaduto è preferibilmente orientata sul farmaco generico unbranded e cioè sul generico puro, identificato con il nome del principio attivo, settore in cui l ASS1 detiene in Regione il primato, dimostrando come le azioni aziendali nei confronti degli operatori sanitari e dei cittadini abbiano contribuito a ridurre la diffidenza verso i farmaci equivalenti. L'uso dei farmaci equivalenti a livello nazionale è aumentato del 24,1% e rappresenta oltre il 30% del consumo totale in termini di DDD (il 18,7% della spesa totale). Alla diffusione degli equivalenti danno un rilevante contributo le farmacie, proponendo ai cittadini la sostituzione con medicinali con lo stesso principio attivo e lo stesso dosaggio, ma di prezzo più basso. Nel 2007 hanno perso il brevetto diverse molecole che hanno modificato in modo importante lo scenario dei farmaci equivalenti. Fra queste ricordiamo la simvastatina e il doxazosin, che risultano essere tra i principi attivi a maggior spesa. E importante sottolineare il consistente aumento nel consumo di lansoprazolo e della metformina. La quota di farmaci unbranded è elevata sia per molecole il cui brevetto è scaduto da più tempo (ticlopidina) sia per quelle con scadenza più recente (lansoprazolo). Nel 2008, a seguito della scadenza di una serie di brevetti di molecole di largo utilizzo, l'incidenza degli equivalenti è destinata ad aumentare sensibilmente, tanto che l'aifa stima un risparmio di spesa di circa 411 milioni di euro derivanti dalle conseguenti riduzioni di prezzo. Quindi lo scenario futuro della prescrizione degli equivalenti dovrebbe vedere un aumento considerevole della loro prescrizione soprattutto per le scadenze dei brevetti di molecole come la pravastatina, la fluvastatina, l amlodipina, il ramipril da solo e in associazione a diuretici, la claritromicina, l alfuzosina, la venlafaxina e il salbutamolo. S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 47

Principi attivi a brevetto scaduto ANNO 2007 ASS1 PRINCIPIO ATTIVO DDD N. PEZZI N. ASSISTITI COSTO SSN* A02BC01 - Omeprazolo 883.603 68.048 6.231 1.348.438 C10AA01 - Simvastatina 2.330.484 58.761 7.081 1.080.245 C01DA02 - Nitroglicerina 2.189.084 81.096 6.958 725.256 A02BC03 - Lansoprazolo 992.069 101.756 15.544 697.449 C09AA02 - Enalapril 3.410.036 134.537 8.043 644.972 C02CA04 - Doxazosin 615.350 41.356 3.514 536.754 G04CB01 - Finasteride 484.080 35.036 2.466 523.795 N06AB05 - Paroxetina 784.936 29.307 5.042 460.528 C09BA02 - Enalapril e diuretici 595.294 42.580 2.363 426.729 J01CR02 - Amoxicillina ed inibitori enzimatici 359.119 35.621 20.803 346.414 C07AB07 - Bisoprololo 569.368 49.428 5.752 331.459 A07EC02 - Mesalazina 218.271 14.372 1.668 298.315 G04CA02 - Tamsulosina 595.800 29.792 2.921 290.935 A10BA02 - Metformina 1.330.092 76.821 6.544 278.344 M05BA04 - Acido alendronico 343.952 12.673 1.617 275.106 C01DA14 - Isosorbide mononitrato 1.494.923 46.807 3.654 271.253 C08CA05 - Nifedipina 586.907 33.522 2.068 232.386 J02AC01 - Fluconazolo 20.438 7.498 3.113 228.891 C09AA03 - Lisinopril 594.440 26.906 1.639 221.657 M01AB05 - Diclofenac 580.525 34.233 12.573 199.305 R03AC13 - Formoterolo 182.874 4.260 859 172.200 J01MA02 - Ciprofloxacina 49.309 16.012 6.289 170.446 C07AG02 - Carvedilolo 283.883 21.295 1.671 163.905 R03BA03 - Flunisolide 198.320 6.609 3.146 157.031 C01BC04 - Flecainide 161.750 17.615 881 156.225 N03AX12 - Gabapentina 63.604 9.288 1.150 150.086 N06AB06 - Sertralina 495.852 18.742 2.975 146.599 C03CA01 - Furosemide 1.883.568 77.490 9.307 139.357 C09BA06 - Quinapril e diuretici 239.470 17.298 903 130.180 N04BA02 - Levodopa ed inibitori 151.603 17.370 1.066 125.926 A12AX - Calcio, associazioni 645.120 21.646 5.061 125.053 A02BA02 - Ranitidina 178.076 16.324 2.817 115.279 N06AB04 - Citalopram 333.213 11.561 2.202 113.023 C07AB03 - Atenololo 945.868 18.831 3.818 111.001 C07AB02 - Metoprololo 590.886 22.229 2.867 109.552 C01BC03 - Propafenone 369.762 14.717 876 104.929 C01BD01 - Amiodarone 411.780 20.589 1.764 100.636 J02AC02 - Itraconazolo 34.934 8.610 2.491 96.583 A10BB09 - Gliclazide 271.500 15.073 1.697 93.677 J01CA04 - Amoxicillina 225.679 27.572 13.129 88.108 M01AX17 - Nimesulide 466.725 31.031 14.106 85.569 C07AA07 - Sotalolo 368.990 17.790 1.624 77.182 S01ED01 - Timololo 597.410 23.843 2.189 75.591 C08DA01 - Verapamil 277.131 24.214 1.690 75.293 M01AC06 - Meloxicam 206.110 7.510 3.392 73.104 G04CA03 - Terazosina 181.130 13.881 829 71.161 M01AE01 - Ibuprofene 156.597 11.416 5.091 69.664 M01AE03 - Ketoprofene 211.651 13.676 6.684 69.280 R06AE07 - Cetirizina 157.160 8.562 2.622 66.353 C09AA06 - Quinapril 190.556 11.186 688 65.957 N06AB03 - Fluoxetina 172.448 6.484 1.009 63.653 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 48

N03AF01 - Carbamazepina 120.853 11.328 640 60.368 A10BB12 - Glimepiride 545.925 16.393 1.655 57.174 C07CB03 - Atenololo ed altri diuretici 242.701 8.736 1.037 53.194 N03AX09 - Lamotrigina 16.992 1.660 140 51.663 M04AA01 - Allopurinolo 491.243 22.403 4.541 49.678 L02BA01 - Tamoxifene 116.720 5.922 509 48.854 M01AC01 - Piroxicam 142.123 8.109 3.566 46.734 J05AB01 - Aciclovir 8.774 2.336 1.317 43.271 R03BA02 - Budesonide 51.138 1.750 541 37.615 D01BA02 - Terbinafina 21.936 2.742 502 36.490 A11CC04 - Calcitriolo 57.383 5.725 839 34.408 N06AX11 - Mirtazapina 43.994 1.596 271 31.018 R06AX13 - Loratadina 66.820 3.492 1.172 29.080 C03CA04 - Torasemide 103.968 11.146 1.288 28.185 C09BA01 - Captopril e diuretici 98.880 8.240 410 27.451 G04BX49 - Altri urologici 42.588 3.035 264 27.304 J01DD04 - Ceftriaxone 2.322 4.656 511 27.092 J01DB01 - Cefalexina 15.962 4.100 2.117 27.008 L02BB01 - Flutamide 12.569 1.328 84 26.501 M01AE02 - Naproxene 148.850 4.669 2.117 26.251 A02BX02 - Sucralfato 62.703 4.503 1.377 25.825 L04AX01 - Azatioprina 29.038 1.743 188 25.674 J01FA02 - Spiramicina 11.056 2.945 1.604 23.525 D10BA01 - Isotretinoina 13.820 991 230 22.940 J01DC04 - Cefaclor 12.524 2.635 1.218 22.677 C03BA11 - Indapamide 100.346 2.873 455 20.164 N06AB08 - Fluvoxamina 28.965 1.223 152 19.601 B03AA03 - Ferroso gluconato 34.334 2.901 1.079 17.241 J01MA06 - Norfloxacina 22.120 3.160 2.235 15.898 A12AA04 - Calcio carbonato 77.750 3.110 703 15.891 C09AA01 - Captopril 43.020 1.755 185 11.996 G03HB01 - Ciproterone ed estrogeno 72.632 2.594 366 11.903 C10AB04 - Gemfibrozil 26.790 1.786 164 11.447 J01AA02 - Doxiciclina 28.490 2.849 1.037 10.762 H02AB01 - Betametasone 30.672 5.230 2.191 9.894 N04BC02 - Pergolide 2.412 389 17 8.750 J01DD02 - Ceftazidima 341 1.420 104 7.818 S01EB01 - Pilocarpina 71.950 2.878 296 7.484 C08CA04 - Nicardipina 18.127 1.387 106 7.422 C03DA02 - Canrenoato di potassio 26.640 1.306 180 5.720 J01CA06 - Bacampicillina 7.020 585 381 4.994 N05AH02 - Clozapina 1.728 342 31 4.725 M01AC02 - Tenoxicam 12.738 611 260 4.654 A12AA20 - Calcio (sali diversi in associazione) 56.180 946 249 4.518 J01DD01 - Cefotaxime 197 787 68 4.229 B01AB01 - Eparina 2.778 332 93 3.999 A02BA03 - Famotidina 5.130 513 45 3.772 J01MB04 - Acido pipemidico 7.145 727 427 3.544 J01CA01 - Ampicillina 4.202 870 424 2.848 P01AB01 - Metronidazolo 4.585 1.834 821 2.818 TOTALE principi attivi a brevetto scaduto 32.867.794 1.700.308 13.905.073 TOTALE principi attivi 88.405.377 33.672.479 52068991 Equivalenti sul totale 37,2% 5,0% 26,7% *Principi attivi con costo SSN oltre 2000 S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 49

In media una ASL spende il 4,7% in farmaci generici: il Centro Sud investe meno in generico rispetto al Nord Percentuale della spesa di Generico rispetto alla spesa totale farmaceutica nella ASL (YTD 07) Fonte: IMS HEALTH Friuli: brevetto scaduto e Generici puri YTD 12-07 -Farmaci Brevetto scaduto + Farmaci Generici Puri SENSIBILI AL PREZZO 14,00 Friuli: 31,61% +Farmaci Brevetto scaduto + Farmaci Generici Puri INNOVATORI 13,50 13,00 TRIESTINA %inc Generico Puro su Tot. Mercato - Unità 12,50 12,00 11,50 11,00 10,50 10,00 9,50 9,00 8,50 8,00 MEDIO FRIULI FRIULI OCCIDENTALE BASSA FRIULANA ALTO FRIULI ISONTINA Friuli: 10,00 % 7,50 7,00 30,00 30,50 31,00 31,50 32,00 32,50 33,00 33,50 34,00 %inc Brevetto Scaduto su Tot. Mercato - Unità -Farmaci Brevetto scaduto -FarmaciGenericiPuri CONSERVATORI Fonte: IMS HEALTH +Farmaci Brevetto scaduto - Farmaci Generici Puri SENSIBILI AL BRAND S.C. Assistenza Farmaceutica - Direzione sanitaria ASS1 50