NEFROPATIA DIABETICA prospettive terapeutiche MODENA 1.10.2015
NEFROPATIA DIABETICA DMT1 PROTEINURIA,IPERTENSIONE,RETINOPATIA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA RENALE LESIONI GLOMERULARI PREVALENTI DIABETIC CHRONIC KIDNEY DISEASE DMT2 NON-PROTEINURICI,IPERTENSIONE<,RETINOPATIA< PROGRESSIONE DELLA MALATTIA RENALE LESIONI TUBULOINTERSTIZIALI E VASCOLARI PREVALENTI
PREVALENZA DIABETE MELLITO age-stand. Adult 1988 M 8.3 % 2008 M 9.8 % Danaej et al 2011 F 7.5 % F 9.2 % global 153.000.000 347.000.000 global (proiezione) 2010 6.4 % 2030 7.7 % Show et al 2010 285.000.000 439.000.000 COSTI ADA report 2013 2007 $ 174 bil 2012 $ 245 bil
WORLD EXPANSION IN DIABETES MELLITUS
PREVALENZA NEFROPATIA 30-40 % dei pazienti con diabete mellito PRINCIPALE FATTORE DI RISCHIO PER: ESRD MORTALITA (cardiovascolare)
TERAPIA OTTIMALE Reversal of Lesions of Diabetic Nephropathy after PancreasTransplantation Paola Fioretto, M.D., Ph.D., Michael W. Steffes, M.D., Ph.D., David E.R. Sutherland, M.D., Ph.D., Frederick C. Goetz, M.D., and Michael Mauer, M.D. N Engl J Med 1998; 339:69-75
Thickness of the Glomerular Basement Membrane, Thickness of the Tubular Basement Membrane, Mesangial Fractional Volume, and Mesangial-Matrix Fractional Volume at Base Line and 5 and 10 Years after Pancreas Transplantation. Fioretto P et al. N Engl J Med 1998;339:69-75
Photomicrographs of Renal-Biopsy Specimens Obtained before and after Pancreas Transplantation from a 33-Year-Old Woman with Type 1 Diabetes of 17 Years' Duration at the Time of Transplantation (Periodic Acid Schiff, 120). Fioretto P et al. N Engl J Med 1998;339:69-75
Photomicrographs of Renal-Biopsy Specimens Obtained before and after Pancreas Transplantation from a 31-Year-Old Woman with Type 1 Diabetes of 27 Years' Duration at the Time of Transplantation (Periodic Acid Schiff, 120). Fioretto P et al. N Engl J Med 1998;339:69-75
TERAPIE CONVENZIONALI BLOCCO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA CONTROLLO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA CONTROLLO DEL PROFILO LIPIDICO CONTROLLO DELLA GLICEMIA (HbA1c) DIETA IPOPROTEICA Rischio residuo di progressione della malattia renale e di mortalità (cardiovascolare) permane alto
Perez-Gomez et al. 2015 p
ATTUALE STRATEGIA SVILUPPO DI FARMACI CHE AGISCANO SUI DIVERSI:. MEDIATORI. RECETTORI. SIGNALING INDIVIDUARE BIO-MARCATORI IN GRADO DI:. PREDIRE LO SVILUPPO DELLA MALATTIA RENALE. DEFINIRE IL MOSAICO DELLE ALTERAZIONI PATOGENETICHE. ORIENTARE LA SCELTA TERAPEUTICA TERAPIA PERSONALIZZATA
ONGOING TRIALS Perez-Gomez et al. 2015
RECENTLY COMPLETED TRIALS Perez-Gomez et al. 2015
PLEIOTROPIC NEPHROPROTECTIVE EFFECTS OF CURRENT DRUGS DPP-4 INHIBITORS VITAMIN D D
DPP-4 INHIBITORS IPOGLICEMIZZANTI ORALI:RIDUCONO DEGRADAZIONE INCRETINE GLP-1 e GIP SECREZIONE DI INSULINA GLP-1R PRESENTI IN: GLOMERULI TUBULO PROSSIMALE VASI ARTERIOSI RENALI INFUSIONE DI GLP-1 : AUMENTA : ESCREZIONE DI SODIO DIURESI RIDUCE : RAGEs ESCREZIONE Ca PO Cl MCP-1 INIBISCE : ANGIOTENSIN 2 Makino et al. 2015
INIBIZIONE DI DPP-4 IN TOPI CON DMT1 (STZ-MICE) Kanasaki et al. Diabetes 2014
INIBIZIONE DI DPP-4 IN TOPI CON DMT1 (STZ-MICE) Kanasaki et al. Diabetes 2014
INIBIZIONE DI DPP-4 IN TOPI CON DMT1 (STZ-MICE) Kanasaki et al. Diabetes 2014
RETROSPECTIVE ANALYSIS T2DM PATIENTS 4 PHASE III CLINICAL TRIALS RANDOMIZED DOUBLE-BLIND PLACEBO-CONTROLLED IDENTICAL STUDY DURATION IDENTICAL PRIMARY END POINT Groop et al. Diab. Care 2015
RETROSPECTIVE ANALYSIS T2DM PATIENTS Groop et al. Diab. Care 2015
RETROSPECTIVE ANALYSIS T2DM PATIENTS Groop et al. Diab. Care 2015
PLEIOTROPIC NEPHROPROTECTIVE EFFECTS OF CURRENT DRUGS DPP-4 INHIBITORS VITAMIN D
VIT D in STZ-MICE Zhang et al. AJP 2009
VIT D in STZ-MICE Zhang et al. AJP 2009
VIT D META-ANALYSIS CLINICAL TRIALS Derakhshanian et al. Nutrition 2015
VIT D META-ANALYSIS CLINICAL TRIALS CROSS-SECTIONAL STUDIES Derakhshanian et al. Nutrition 2015
VIT D META-ANALYSIS CLINICAL TRIALS RCT-STUDIES Derakhshanian et al. Nutrition 2015
PROCEED STUDY ONGOING T2DM with: UACR > 300 LOW vs HIGH SODIUM INTAKE PARACALCITOL (2 mcg/24h) vs PLACEBO Primary end point: PROTEINURIA
NEW DRUGS BARDOXOLONE CCR2 INHIBITOR
BARDOXOLONE ANTIOXIDATIVE INFLAMMATORY MODULATION ATTIVAZIONE DEL FATTORE DI TRASCRIZIONE Nrf2 UP-REGULATION INIBIZIONE NFkB GENI CITOPROTETTORI PROINFIAMMATORIO
BEAM STUDY FASE 2, DOPPIO-CIECO, RANDOMIZZATO, vs PLACEBO N= 227 T2DM and DKD (GFR 20-45 ml/min) BARDOXOLONE at a target dose 25 75 150 mg/die PRIMARY OUTCOME: CHANGES IN GFR
BEAM STUDY Pergola et al NEJM, 2011
BEAN study: EVENTI AVVERSI SPASMI MUSCOLARI IPOMAGNESEMIA LIEVE MA SIGNIFICATIVO AUMENTO DELL ALBUMINURIA
BEACON STUDY FASE 3, RANDOMIZZATO, DOPPIO-CIECO, vs PLACEBO N= 2185 T2DM and DKD (GFR 15-30 ml/min) BARDOXOLONE AT DAILY DOSE OF 20 mg (amorphous= 75mg) INTERROTTO DOPO 9 MESI PER ALTA INCIDENZA DI EVENTI CARDIOVASCOLARI (SENZA EVIDENTE BENEFICIO SULLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA RENALE DIABETICA)
BEACON STUDY de Zeeuw et al. NEJM, 2013
BEACON STUDY de Zeeuw et al. NEJM, 2013
BEACON STUDY de Zeeuw et al. NEJM, 2013
CONSIDERAZIONI TSUBAKI,NCT02316821, ON GOING in JAPAN INTRAPATIENT DOSE ESCALATION FINAL RESULTS 2017 BARDOXOLONE OPPOSITE TO RAS-BLOCKADE
NEW DRUGS BARDOXOLONE CCR2 INHIBITOR
CCR2 Tesch G, Am J Physiol 2008, modified
de Zeeuw et al. Lancet Diab Endocrinol 2015
de Zeeuw et al. Lancet Diab Endocrinol 2015
CCR2-INHIBITOR RISULTATI INTERESSANTI IN ATTESA DI CONFERMA CON DATI CHE SARANNO DISPONIBILI DA STUDI CLINICI IN FASE 3
SISTEMA RAA PRIORITY on going trial che studia effetti dello spironolactone nella prevenzione della comparsa di proteinuria nei pazienti con T2DM Valutazione preclinica di altri componenti del RAAS
Unger T., pers. commun.
Ac-SDKP
Effect of C21 and losartan administration on albuminuria in ZDF rats Castoldi et al. Am J Physiol 2014
Effect of C21 and losartan administration on renal fibrosis in ZDF rats Castoldi et al. Am J Physiol, 2014
Data are shown for serum cystatin C (A), urinary albuminuria (B), and Periodic acid-schiff staining (C), illustrating mesangial area and glomerulosclerotic injury (GSI) in nondiabetic (control), control+c21, diabetic, and diabetic+c21 mice Koulis et al. Hypertension, 2015
Effect of Ac-SDKP administration on glomerular fibrosis Castoldi G. et al. Am J Nephrol 2013
CONCLUSIONI BLOCCO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA CONTROLLO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA CONTROLLO DEL PROFILO LIPIDICO CONTROLLO DELLA GLICEMIA (HbA1c) DIETA IPOPROTEICA OTTIMIZZAZIONE FARMACI IN USO:VIT D, SGLT2,SPIRONOLATTONE,ATRASENTAN,FEBUXOSTAT,PENTOXIFYLLINA ANTIINFIAMMATORI:INIBITORI NFkB,INIBITORI CHEMOCHINE, ANTICORPI ANTI IL-1beta,INIBITORI JAK/STAT ANTIOSSIDANTI: GKT137831 ANTIFIBROTICI: SULODEXIDE,PIRFENIDONE