La gestione integrata del paziente nefropatico diabetico. Dr Laura Massimiliano, U.O.C. Medicina Imperia

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1 La gestione integrata del paziente nefropatico diabetico Dr Laura Massimiliano, U.O.C. Medicina Imperia

2 Definizione e diagnosi ( precoce?), vecchi e nuovi marcatori Storia naturale, fattori di rischio, e impatto clinico La terapia standard Nuove prospettive? Conclusioni

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5 Definizione e diagnosi ( precoce?), vecchi e nuovi marcatori Storia naturale e fattori di rischio e impatto clinico La terapia standard Nuove prospettive? Conclusioni

6 Il T2DM è associato a una molteplicità di rischi vascolari Insufficienza cardiaca/lvd*/ CHD* Associato ad un aumento della prevalenza Ipertensione T2DM Disfunzione renale Favorisce il danno renale e la disfunzione renale Microalbuminuria Macroalbuminuria ESRD * LVD = disfunzione ventricolare sinistra CHD = cardiopatia coronarica

7 Gli scarsi esiti CV e renali sono connessi tra loro 1 CKD di stadio I II Danno glomerulare / interstiziale CKD di stadio III IV Fumo Obesità Ipertensione Dislipidemia Omocisteinemia Infiammazione cronica Anemia; tossine uremiche; anomalie Ca 2+ e (PO 4 ) ; stato nutrizionale; BMI; sovraccarico Na + e H 2 O; infiammazione cronica Fattori di rischio genetici Fattori di rischio acquisiti Nefropatia primaria Diabete mellito Rimodellamento cardiaco Sclerosi fibrosi CKD di stadio V dialisi Anemia e malnutrizione; anomalie Ca 2+ e (PO 4 ) ; calcificazione dei tessuti molli; sovraccarico Na + e H 2 O; resistenza all EPO; tossine uremiche Stimolazione dei monociti Infiammazione cronica Marcatori biologici delle alterazioni dei tessuti cardiaci Superfici artificiali, liquidi contaminati Alterazioni endoteliali Rimodellamento osseo Metabolismo muscolare Produzione di citochine AppetitoProteine della fase acuta Insulinoresistenza Produzione di adipocitochine 1. Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:

8 Funzionalità renale: il principale predittore di malattia macrovascolare Tasso di eventi CV standardizzato in base all età (per 100 pazienti anno) Tassi di mortalità da eventi cardiovascolari (CV) secondo la GFR stimata, standardizzati in base all età <15 GFR stimata (ml/min) Un evento CV è stato definito come ospedalizzazione per cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca, ictus ischemico e arteriopatia periferica 1. Go AS, et al. N Engl J Med 2004;351:

9 Il rischio di ospedalizzazione aumenta sensibilmente con il deterioramento della funzionalità renale Rapporto tra deterioramento della funzionalità renale e tasso di ospedalizzazione 1 Tasso di ospedalizzazione standardizzato in base all età (per 100 anni paziente) <15 GFR stimata (ml/min) Un evento CV è stato definito come ospedalizzazione per cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca, ictus ischemico e arteriopatia periferica 1. Go AS, et al. N Engl J Med 2004;351:

10 La proteinuria è associata ad un elevato rischio di malattia vascolare e morte 1 Esiti a 5 anni nei pazienti affetti da T2DM con e senza proteinuria Percentuale di pazienti (%) % 92% 70% 29% Ancora in vita RetinopatiaNeuropatia Vasculopatia Ipertensione Cardiopatia periferica ischemica 1. Jude EB, et al. Q J Med 2002;95: % 40% 24% 5% 93% 49% 41% Con proteinuria Senza proteinuria 26% La proteinuria à associata a una probabilità di morte quasi 5 volte superiore nei pazienti affetti da T2DM (37% vs 8%, P<0,0001)

11 VALORE PREDITTIVO DELLA PROTEINURIA SULLA MORTALITA NEL DIABETE TIPO 2 UKPDS 64 5,097 diabete tipo 2 Follow up: 10 anni 20 Mortalità %/anno Normo Micro Macro Adler AI, et al. Kidney Int 2003;63:

12 NEFROPATIA DIABETICA Nei diabetici quando si manifesta la malattia renale, si assiste ad un progressivo deterioramento della funzione renale, che è lineare nel tempo, fino all uremia terminale. E una MALATTIA PROGRESSIVA Importanza di: prevenzione diagnosi precoce trattamento precoce

13 FATTORI DI RISCHIO PER LA PROGRESSIONE FATTORE DI RISCHIO Durata del diabete Fattori genetici e familiari Iperglicemia Ipertensione Dislipidemia Albuminuria/Proteinuria Inattività fisica Obesità Fumo TIPO DI INTERVENTO Immodificabili Terapia farmacologica Stile di vita

14 L intervento multifattoriale precoce è renoprotettivo e cardioprotettivo 1 5 Pressione arteriosa Ottimizzazione della pressione arteriosa: <130/80 mmhg Blocco del sistema renina angiotensina (RAS): ACE inibitori e/o ARB Glicemia Capsula di Bowman Migliore controllo glicemico: HbA1c <7% Riduzione del livello di lipidi: LDL <100 mg/dl (2,59 mmol/l); <70 mg/dl (1,8 mmol/l) rischio elevato Lipidi Proteinuria (angiotensina II) Calo ponderale/esercizio fisico Cessazione del fumo Riduzione del sale nell alimentazione Stile di vita 1. Perkins BA, et al. N Engl J Med 2003;348: Gerstein HC, et al. JAMA 2001;286: Jude AE et al. QJM 2002;95: ; 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(Suppl 2):S American Diabetes Association. Diabetes care 2004;27(Suppl 1):S79 S83.

15 STORIA NATURALE DELLA NEFROPATIA DIABETICA Ridotto numero di nefroni? - Obesità - Ipertensione - Diabete Albuminuria Proteinuria clinica Peggioramento S. metabolica Aumentato rischio CV VFG (ml/min/1.73m2) Iperglicemia transitoria, ipertensione Normoalbuminuria Micro Macro UAE (µg/min) Durata diabete (anni) IRC

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22 NORMOALBUMINURIA MICROALBUMINURIA PROTEINURIA IRC UAE (µg/min) Durata diabete (anni) STUDIO BENEDICT Normoalbuminuria Micro Macro Con simili valori di P.A., la comparsa di microalbuminuria era significativamente inferiore con l ACE I, non con il Ca antagonista IRC Ruggenenti P, et al. NEJM 2004;351: * ADA guidelines, Diabetes Care 1998

23 INIBIZIONE DEL SRAA NEL DIABETE DI TIPO 2 - EFFETTI SULLA MORTALITÀ - MicroHOPE casi controlli pazienti (n) mortalità (%) % 0-10 Riduzione del rischio microhope RENAAL (ACE inibitore) IDNT, IRMA2 (Sartani) - 10 % RENAAL, IDNT, IRMA2 casi 1719 controlli %

24 L intervento multifattoriale riduce il rischio CV: studio STENO2 1 Endpoint primario composito* (%) N=160; follow-up: 7,8 anni Terapia convenzionale Terapia multifattoriale Riduzione del rischio assoluto del 20% Mesi di follow-up Endpoint primario composito: terapia convenzionale (44%) e terapia intensiva (24%). *Morte per cause CV, infarto del miocardio non fatale, intervento di bypass coronarico, intervento coronarico percutaneo, ictus non fatale, amputazione o intervento per aterosclerosi periferica. Modifica del comportamento e terapia farmacologica 1. Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348:

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28 Blocco farmacologico del sistema RAA con ACE-I e sartani Renina DIR Adattato d Adattato a: Chung, Unger., Am J Hypertens 1999;12:150S 156S

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32 Significativa riduzione del rischio di complicanze del T2DM con la diminuzione dell HbA1c 1* P<0,00 01 P=0, 35 P=0, 21 P<0,00 01 P<0,00 01 Riduzione (%) Malattia microvascolare PVD MI Ictus Insufficienza cardiaca Estrazione di cataratta Morte associata al diabete UKPDS: significativa riduzione del rischio per ogni riduzione dell 1% dell HbA1C media 1 * *Analisi osservazionale prospettica dei pazienti UKPDS (n = 4585, analisi dell incidenza; n = 3642, analisi del rischio relativo). Follow-up medio di 10,0 anni 1. Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:

33 Controllo glicemico precoce: riduzione del rischio di danno renale progressivo UKPDS 33: riduzione del rischio a 10 anni Rischio di progressione dell albuminuria Rischio di raddoppio della Rischio di raddoppio creatinina plasmatica dell urea plasmatica Riduzione (%) UKPDS Group (UKPDS 33). Lancet 1998;352:

34 Controllo glicemico precoce: mantenimento della protezione UKPDS, follow-up a 10 anni ( ) Riduzione del Rischio Relativo (%) Complica nze Microvas colari *** *** * IMA ** Tutti gli endpoint Correlati al diabetes Mortalità per tutte le cause Trial end (1997) Post-trial follow up (2007) Data from sulfonylurea insulin group shown * P 0.05; ** P 0.01; *** P 0.001; Non differenze di HbA 1c media tra i 2 gruppi al 1 anno di follow-up post-trial. La riduzione del Rischio Relativo nel braccio di trattamento intensivo vs convenzionale persiste dopo 10 anni The legacy effect la riduzione delle complicanze persiste dopo 10 anni con il controllo intensivo * * ** 1.UKPDS 33 Study Group. Lancet. 1998;352: ; 2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359: Chalmers J and Cooper ME. N Engl J Med. 2008; 359:

35 La maggioranza dei pazienti con T2DM non sono in controllo % have HbA 1C > 10% % have HbA 1C > 9% % of patients with type 2 diabetes have HbA 1C > 7.2% 1* % have HbA 1C > 8% 1 ADA target (< 7%) 2 AACE /ACE target ( 6.5%) 3 HbA 1C 1. Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291: ; 1*. Adapted from Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291: ; 2. ADA. Diabetes Care January :S4 S10; 3. AACE/ACE. Endocr Prac. 2009;15:540 59; 4. Oluwatowoju I, et al. Diabetic Medicine. 2010;27:

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46 Notevole intreresse scientifico, > pubblicazioni scientifiche registrate su medline oggi, >1000 nell ultimo anno Notevole diffusione epidemiologica del problema e costi elevati per i servizi sanitari, la sola gestione USA dei pazienti con ESRD diabetica è > 10 bilioni di $ all anno Terapia attualmente efficace (soprattutto se multifattoriale e precoce ) nel rallentare il decorso o prevenire in parte le complicazioni Le acquisizioni recenti fisiopatologiche consentono di ipotizzare nuovi target terapeutici con il fine di incidere sul decorso della malattia e ottenere una regressione del quadro clinico e anatomopatologico

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