Nefropatia diabetica: quali prospettive terapeutiche per gestire l iperglicemia e le complicanze metaboliche. Fabio Gangeri Ospedale S.
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1 Nefropatia diabetica: quali prospettive terapeutiche per gestire l iperglicemia e le complicanze metaboliche. Fabio Gangeri Ospedale S.Spirito - Roma
2 Cause di uremia terminale United States selected years Centers for Disease Control and Prevention 2010
3 The spectrum of CKD in patients with Diabetes Canadian Journal of Diabetes 2013; 37; S129-S136
4 Ematuria Proteinuria Creatininemia Altro Malattia renale cronica CKD in patients with diabetes may or may not represent Diabetes Kidney Disease
5 Sospetto di situazioni diverse dalla nefropatia diabetica Assenza di retinopatia diabetica Lenta o rapida riduzione del Filtrato Glomerulare (FG) Rapido incremento di proteinuria o presenza di sindrome nefrosica Ipertensione arteriosa resistente alla terapia Alterazioni del sedimento urinario o ematuria Segni o sintomi riferibili a malattie sistemiche Riduzione del FG > 30% dopo inizio terapia con ACEi o ARB
6 Key risk factors for Diabetic Nephropathy in patients with T2DM Non-modifiable risk factors of decreased renal function 1. Longer diabetes duration 2. Older age 3. Genetic factors Modifiable risk factors of decreased renal function 1. Anaemia 2. Hypertension 3. Hyperglycaemia 4. Dyslipidaemia 5. Albuminuria 6. Lifestyle factors (obesity and smoking) (Clin J Am Soc Nephrol 2012)
7 Microalbuminuria valore predittivo di 1. Nefropatia; 2. ESRD; 3. Morbilità e mortalità per cause cardiovascolari. (Caramori 2006, Magee 2009) albuminuria creatininuria
8 RIDUZIONE FUNZIONE RENALE E PROTEINURIA 2011 Studio RIACE Nefropatia diabetica è sempre meno associata a micro macroalbuminuria: 57% Penno G, Solini A, Bonora E, Fondelli C, Orsi E, Zerbini G et al. Clinical significance of nonalbuminuric renal impairment in type 2 diabetes.j Hypertens 2011;29:1802-9
9 Diabetes & Metabolism 38 (2012)
10 Guideline 2: Management of Hyperglycemia and General Diabetes Care in CKD 2.1 HbA1c 7.0% (1A) 2.2 Non trattare se HbA1c <7.0% in pazienti a rischio di ipoglicemia. (1B) Guideline 6: Management of Albuminuria in Normotensive Patients with Diabetes 6.1 Non usare ACE-I o ARB per prevenzione primaria nefropatia diabetica in diabetici con albuminuria o PA nella norma. (1A) 6.2 ACE-I o ARB in pazienti con PA nella norma e albuminuria > 30 mg/g ad alto rischio di nefropatia o sua progressione. (2C)
11 Guideline 4: Management of Dyslipidemia in Diabetes and CKD 4.1 Statine o statina/ezetimibe per ridurre rischio eventi aterosclerotici in nefropatici diabetici o trapiantati rene pancreas. (1B) 4.2 Non trattare con statine diabetici in dialisi. (1B) No CKD Rene Statine (mg/die) o st. 1-2 CKD st. 3 CKD st. 4-5 Trapiantato Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina
12 Per ridurre rischio o rallentare progressione ottimizzare controllo A - glicemia A - pressione arteriosa Screening B - ALBUMINURIA - Diabete tipo 1 da oltre 5 anni - Diabete tipo 2 alla diagnosi ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2014;37(suppl 1):S42
13 B - Non raccomandati ACE-i o Sartani (prevenzione primaria nefropatia) - PA nella norma e Albuminuria < 30 mg die Raccomandati ACE-i o Sartani (escluso in gravidanza) C - Albuminuria mg die A - Albuminuria > 300 mg die B - Non raccomandata restrizione proteica - Albuminuria < 30 mg die ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2014;37(suppl 1):S42
14 Statine Antidiabetici orali e insulina NEFROPATIA DIABETICA Quali farmaci? Ace-i Sartani
15 Diabetic nephropathy (J Clin Pathol. Jan 2007; 60(1): 18 26) Espansione del mesangio Ispessimento della GBM Noduli sclerotici (Kimmelstiel Wilson) Tappo di fibrina tra endotelio glomerulare e GBM Marcata accentuazione lobulare Ialinosi arteriolare afferente ed efferente
16 World J Diabetes 2014 June 15;5(3): Iperglicemia SRA Stress ossidativo Infiammazione amplificata da attività leucociti Nefropatia diabetica Cellule s. immunitario MACROFAGI LINFOCITI T Chemochine MCP1 Citochine IL-1, IL.6, IL-18 TNFα TGFβ1 TF Smads Molecole di adesione (VCAM1) Adipochine
17 AUTOFAGIA Sistema di rimozione di aggregati proteici e organelli danneggiati o in eccesso per mantenere l'omeostasi e l'integrità delle cellule. (N. Mizushima, Nature, 2008) Carenza di autofagia è associata a lesioni di podociti e cellule tubulari (su topi). (N.Mizushima and B.Levine, Nature Cell Biology, 2010) Accumulo di ROS mitocondriale associato a fasi inziali della nefropatia diabetica. Ipossia e proteinuria indotte da stress del reticolo endoplasmatico (ER) cellulare contribuiscono al danno del tubulo prossimale.
18 Cellule staminali da tessuto adiposo umano Fattore di crescita epiteliale Danno renale Apoptosi podociti Iperglicemia
19 2013 Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University (2014) Glicogenolisi epatica Insulinemia Inibitori fosfodiesterasi 5 (PDE 5) cgmp intracellulare Inibizione degradazione Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Avanafil OSSIDO NITRICO Vasodilatazione Inibizione proliferazione cellulare Riduzione iperfiltrazione glomerulare Sistema Renina Ang.
20
21 Determinanti della caduta percentuale della Proteinuria dopo 6 mesi di Paracalcitolo
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23 Antagonisti dell aldosterone e proteinuria Spironolattone riduce la proteinuria nel paziente diabetico Albuminuria g/24 h placebo Spironolattone Schjoedt KJ et al., Kidney International, 2006
24 Angiotensin-Converting Enzyme-2 (ACE2) Enzima omologo dell ACE Effetti di vasodilatazione renale Potenziale ruolo terapeutico nella nefropatia diabetica (Ren Y, Hypertension, 2002) Conti S, Hypertension. 2012;60:
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26 Micro RNA terapia nella pratica clinica? Diabete TGF-β... Mesangio Epitelio tubulare AGEs ROS PKC Mediazione nella trascrizione microrna Danno renale Micro RNA Downregolation mir-192 mir-215 mir-21 mir-200a mir-29a mir-25 mir.451 mir-93 Upregolation mir-192 mir-216a mir-217 mir-200b mir-200c mir-215 mir-21 mir-29c mir-377
27 Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) Usato per mobilizzare cellule staminali dal midollo osseo al sangue periferico. Effetti positivi su rene, encefalo, fegato e cuore. Rigenerazione parenchima renale in topi diabetici (Flaquer M, et al. ) Terapia genica G-CSF fattore di crescita epatocitario con mobilizzazione di cellule staminali dal midollo osseo
28 Abatacept Belatacept (attualmente in fase di sperimentazione) Nel trapianto di organi, è destinato belatacept a fornire una più lunga sopravvivenza del trapianto, limitando la tossicità generata da regimi di immuno-soppressione standard. Abatacept modula selettivamente l'attivazione delle cellule T impedendo il segnale generato dal legame di CD28 con CD80 / 86. antigen-presenting cells (APCs)
29 Diabete ad insorgenza post-trapianto renale Diabete pre-esistente al trapianto Diabetici Non diabetici Ridotta sopravvivenza (5 anni) 70 % 93 % Incidenza eventi c.v. post-trapianto 37 % 9 % Malattia c.v. principale causa morte 61 % 26 % (Cosio FG, 2008) Effetto diabetogeno inibitori calcineurine favorito dalla ipomagnesiemia. (Van Laecke S, 2009)
30 Sopravvivenza a 1 anno 97% con entrambi gli organi funzionanti 92% con perdita funzione del pancreas 83% con perdita funzione del rene 72% con perdita funzione del rene e del pancreas (Gruessner AC, 2005) Trapianto rene-pancreas: terapia di scelta nel diabete di tipo 1 e IRC Migliori risultati si ottengono se il trapianto viene effettuato prima dell inizio del trattamento dialitico (preempitive)
31 Nefropatia diabetica: quali prospettive terapeutiche per gestire l iperglicemia e le complicanze metaboliche. Fabio Gangeri Ospedale S.Spirito - Roma
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