ARTROSCOPIA. Acido ialuronico Fidia ad elevato peso molecolare. Viscosupplementazione biologica

Cod. 996914 ISSN 1591-1489 Volume 8, Numero 1 Estratto Mattioli i885 ARTROSCOPIA BOLLETTINO SCIENTIFICO DELLA SOCIETÀ ITALIANA DI ARTROSCOPIA estratto F. Priano, M. Guelfi Efficacia dell uso intra-articolare di acido ialuronico (Hyalubrix ) in artroscopia Acido ialuronico Fidia ad elevato peso molecolare Viscosupplementazione biologica Esercita un elevata azione lubrificante. Migliora la funzionalità articolare. 1 Riduce considerevolmente il dolore al movimento. 1 1. IPAS-FIDIALDEV-292-01 Final report. 18 Dicembre 2002. Fidia farmaceutici S.p.A. Via Ponte della Fabbrica, 3/A 35031 Abano Terme (PD) - Italy - Tel. ++39 049 8232111 - Fax ++39 049 810653 www.siaonline.it POSTE ITALIANE S.P.A. - SPED. IN A. P. - D.L. 353/2003 (CONV. IN L. 27/02/2004 N. 46) ART. 1, COMMA 1, DCB PARMA - FINITO DI STAMPARE AGOSTO 2007

ISSN 1591-1489 Volume 8, Numero 1 Estratto Volume 8, Numero 1 Estratto estratto Mattioli i885 ARTROSCOPIA BOLLETTINO SCIENTIFICO DELLA SOCIETÀ ITALIANA DI ARTROSCOPIA F. Priano, M. Guelfi Efficacia dell uso intra-articolare di acido ialuronico (Hyalubrix ) in artroscopia S.I.A. SOCIETÀ ITALIANA DI ARTROSCOPIA www.siaonline.it POSTE ITALIANE S.P.A. - SPED. IN A. P. - D.L. 353/2003 (CONV. IN L. 27/02/2004 N. 46) ART. 1, COMMA 1, DCB PARMA - FINITO DI STAMPARE AGOSTO 2007 ARTROSCOPIA BOLLETTINO SCIENTIFICO DELLA SOCIETÀ ITALIANA DI ARTROSCOPIA PRESIDENTE Luigi Pederzini PAST PRESIDENT Ferdinando Priano VICE PRESIDENTE Riccardo Minola SEGRETARIO Flavio Quaglia CONSIGLIERI Ezio Adriani, Enrico Arnaldi Sergio Avondo, Massimo Berruto Vittorio Calvisi, Francesco Lijoi Ettore Taverna, Paolo Zucco COMITATO PERMANENTE DI REDAZIONE ARTROSCOPIA: EDITORS Riccardo Minola - riminola@tin.it ASSOCIATED EDITORS Luigi Pederzini - gigiped@hotmail.com; Raul Zini - raulzini@libero.it. DIRETTORE RESPONSABILE Federico Cioni Finito di stampare nel mese Giugno 2006 Autorizzazione del Tribunale di Parma n 7 del 16/04/93 I diritti di riproduzione, traduzione ed adattamento sono riservati per tutti i paesi. Le opinioni espresse nel Giornale rispecchiano quelle degli Autori che se ne assumono la completa responsabilità. I Dati sono stati trattati elettronicamente e utilizzati dall editore Mattioli 1885 spa per la spedizione della presente pubblicazione e di altro materiale medico scientifico. Ai sensi dell Art. 13 L. 675/96 è possibile in qualsiasi momento e gratuitamente consultare, modificare e cancellare i dati o semplicemente opporsi all utilizzo scrivendo a: Mattioli 1885 spa, via Coduro 1/b, 43036 Fidenza (PR). MATTIOLI 1885 CASA EDITRICE DIREZIONE EDITORIALE Editing Staff Valeria Ceci Natalie Cerioli Cecilia Mutti Anna Scotti www.mattioli1 885.com per consultare il catalogo editoriale / per abbonarsi / per avere informazioni EDITORIA SCIENTIFICA MARKETING E PUBBLICITÀ Direttore Marketing e Sviluppo Massimo Enrico Radaelli Marketing Manager Luca Ranzato Responsabile Area ECM Simone Agnello Product Manager Annalia Braga Segreteria Martine Brusini Direttore Distribuzione Massimiliano Franzoni MATTIOLI 1885 via Coduro 1/b 43036 Fidenza (Parma) Tel: 0524/84547 Fax: 0524/84751 E-mail: edit@mattioli1885.com

Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 - Estratto CURRENT CONCEPT F. Priano, M. Guelfi Efficacia dell uso intra-articolare di acido ialuronico (Hyalubrix ) in artroscopia Title: Efficacy of intraarticular hyaluronic acid (Hyalubrix ) in artrhoscopy Key words: Knee arthroscopy, meniscectomy, hyaluronic acid, Hyalubrix Parole chiave: Artroscopia di ginocchio, meniscectomia, acido ialuronico, Hyalubrix Riassunto Background. L artroscopia diagnostica ed interventiva di ginocchio è una procedura nel corso della quale vengono normalmente effettuati ripetuti lavaggi della cavità articolare con conseguente perdita di liquido sinoviale ed impoverimento del contenuto di acido ialuronico dello stesso. Obbiettivi dello studio. Valutare l efficacia dell impiego post artroscopia di ginocchio di acido ialuronico Hyalubrix, in termini sintomatologici (dolore al movimento, a riposo, al carico, notturno ed alla pressione), funzionali (livello di motilità articolare generale e valutazione funzionale effettuata mediante scala di Lysholm) e clinici (segni di flogosi e infezione, valutazione globale del medico e del paziente). Disegno dello studio. Studio multicentrico, randomizzato, controllato in aperto, condotto su 100 pazienti operati di meniscectomia per via artroscopica ed inseriti in due gruppi di trattamento: 51 trattati con Hyalubrix (1 siringa da 30 mg/2 ml) iniettato in cavità articolare nella fase finale dell intervento di artroscopia e 49 sottoposti a normale trattamento post intervento senza somministrazione di Hyalubrix. Risultati. Il dolore al movimento, a riposo, al carico ed alla pressione diminuisce sempre in misura maggiore nel gruppo trattato così come il livello generale di motilità articolare e la valutazione funzionale effettuata mediante scala di Lysholm appaiono significativamente superiori negli stessi soggetti. La valutazione clinica generale effettuata da medico e paziente evidenzia un miglior outcome per i soggetti trattati, mentre non si osservano differenze fra i due gruppi in termini di segni di infezione e flogosi e di incidenza di eventi avversi. Conclusioni. L uso di Hyalubrix in corso di meniscectomia effettuata per via artroscopica è associato ad un outcome clinico post-intervento significativamente migliore, sia sul piano funzionale che relativamente alla sintomatologia dolorosa, rispetto a quello dell intervento privo di questo trattamento. 1

F. Priano, M. Guelfi Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 Introduzione L artroscopia del ginocchio è una procedura molto utilizzata a scopo diagnostico e terapeutico, nel corso della quale vengono normalmente effettuati ripetuti lavaggi della cavità articolare con diversi tipi di soluzione (salina, ringer lattato, ecc.) con l obiettivo, fra l altro, di migliorare la visualizzazione della cavità articolare, eliminando i detriti e controllando il sanguinamento (1). Alla fine dell intervento di artroscopia le soluzioni irriganti vengono rimosse ma una piccola quantità può residuare nello spazio intra-articolare. Tutto ciò, oltre a determinare in assoluto perdita di liquido sinoviale, può indurre modificazioni delle caratteristiche funzionali e viscoelastiche del liquido stesso, riducendo in particolare la quantità percentuale di acido ialuronico presente. Studi sperimentali condotti sul coniglio (2) hanno infatti dimostrato che tali soluzioni possono avere effetti inibitori sul metabolismo dei condrociti se lasciate in contatto con essi: l infiltrazione di acido ialuronico può ridurre tali effetti negativi e di conseguenza la vulnerabilità della stessa cartilagine. In condizioni fisiologiche il liquido sinoviale contiene acido ialuronico ad alto peso molecolare (4000-5000 kdal), libero ed in elevata concentrazione (2-4 mg/ml). Nei confronti della membrana sinoviale l acido ialuronico esercita una protezione meccanica sui sinoviociti e sulle terminazioni nervose, fungendo fra l altro da filtro fra circolo emolinfatico e liquido sinoviale (3) ed esercitando benefici effetti antiinfiammatori, anti-catabolici, pro-anabolici e di stimolo dei processi riparativi (4). In corso di osteoartrosi sia la concentrazione che il peso molecolare medio dell acido ialuronico risultano significativamente ridotti (5), con conseguente peggioramento delle caratteristiche di viscoelasticità del liquido sinoviale: la viscosupplementazione, cioè la iniezione intra articolare di acido ialuronico è stata proposta a partire dall inizio degli anni 90 come trattamento atto a ristabilire la viscoelasticità del liquido sinoviale, migliorando la funzionalità articolare e riducendo il dolore (6). Questa strategia terapeutica è stata oggetto di ampia valutazione clinica ed una recente metaanalisi di oltre 20 studi randomizzati,ha confermato con un accettabile livello di evidenza, la sicurezza e l efficacia sul dolore e sulla funzionalità articolare della viscosupplementazione con acido ialuronico in corso di osteartrosi di ginocchio (7). Un discreto numero di lavori clinici in ambito chirurgico, negli ultimi anni hanno dimostrato l utilità della viscosupplementazione in pazienti sottoposti ad artroscopia e meniscectomia parziale per via endoscopica con evidenti risultati sulla sintomatologia dolorosa, motilità articolare e nel consumo di FANS. (8, 9). In particolare un recente lavoro di Hempfling (10) sull utilizzo di acido ialuronico in soggetti affetti da dolore persistente al ginocchio ha dimostrato che l infiltrazione di acido ialuronico dopo lavaggio artroscopico della cavità articolare ed eventuale debridement cartilagineo, ha determinato un miglior effetto su dolore e mobilità articolare rispetto allo stesso trattamento artroscopico non seguito da somministrazione di acido ialuronico. Quale sostitutio temporaneo del liquido sinoviale è disponibile sul mercato dei dispositivi medici Hyalubrix, una nuova formulazione di acido ialuronico (HA) ad alto peso molecolare (1500-2000 KDa) ed elevata concentrazione (30 mg/2 ml), che ha già confermato la sua sicurezza ed efficacia in diversi studi clinici (11). Sperimentalmente è stato osservato che Hyalubrix in soluzione acquosa esibisce proprietà reologiche simili a quelle del liquido sinoviale umano normale (12). Nel 2000 Scott et al. hanno dimostrato che gli HA di peso molecolare attorno a 2000 KDa diffondono scarsamente nei tessuti periarticolari e rimangono confinati per l 80% circa nel liquido sinoviale (13, 14), Hyalubrix agisce quindi principalmente a questo livello ristabilendo le caratteristiche fisiologiche del liquido sinoviale alterate e favorendo i processi di lubrificazione, ammortizzazione del carico e protezione dei tessuti dagli stress meccanici. Su queste basi abbiamo ritenuto che potesse risultare 2

Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 Efficacia dell uso intra-articolare di acido ialuronico (Hyalubrix ) in artroscopia di rilevante interesse clinico valutare l efficacia dell impiego in post artroscopia di ginocchio di Hyalubrix, allo scopo di migliorare dal punto di vista sintomatologico e funzionale l outcome di questo tipo di intervento. Obiettivo e disegno dello studio Materiali e metodi L'obiettivo primario dello studio è stato quello di valutare in pazienti sottoposti ad artroscopia per meniscectomia, l efficacia sintomatologica e funzionale nella fase di post-intervento della terapia con acido ialuronico Hyalubrix. A questo scopo è stato disegnato uno studio multicentrico, randomizzato, controllato in aperto, che prevedeva di arruolare un totale complessivo di 100 pazienti, 50 per ognuno dei due gruppi di trattamento paralleli. I criteri di inclusione comprendevano: - diagnosi di lesioni cartilaginee di 2-3 grado (ICRS Clinical Cartilage Injury Evaluation System 2000) (15) a carico del ginocchio; - età compresa tra i 40 ed i 50 anni; - necessità dell intervento di meniscectomia selettiva; - consenso informato. Immediatamente prima dell intervento chirurgico, ogni paziente è stato assegnato, seguendo una lista di randomizzazione, ad uno dei due seguenti gruppi di trattamento: - Gruppo A: meniscectomia, terapia convenzionale e iniezione di Hyalubrix (gruppo trattato); - Gruppo B: meniscectomia, terapia convenzionale senza iniezione di Hyalubrix (gruppo controllo). Il prodotto oggetto di studio, Hyalubrix, è un dispositivo medico registrato in ambito CE (marchio CE 0459) con le seguenti indicazioni: Sostituto temporaneo del liquido sinoviale per pazienti affetti da artropatia degenerativa o meccanica, che causa alterazione della funzionalità del liquido sinoviale, senza sinovite attiva. Il prodotto (1 siringa da 30 mg/2 ml) veniva iniettato in cavità articolare nella fase finale dell intervento di artroscopia dopo i punti di sutura. La terapia convenzionale era costituita dai seguenti trattamenti standardizzati: profilassi antibiotica per 3 gg profilassi antitromboembolica dai 6 gg ai 10 gg gastroprotezione per 7 gg FANS per 5 gg tramadolo al bisogno per 3 5 gg borsa del ghiaccio? ora alcune volte al giorno riposo per 2/3 giorni dopo l intervento seguito da mobilizzazione parziale per un giorno e movimento libero dopo 5 gg dall intervento Il disegno dello studio prevedeva una visita basale (V1), durante la quale sono stati raccolti i seguenti dati: dati demografici ed anamnestici del paziente risultati dell esame obiettivo e le eventuali comorbidità risultati dell esame dell articolazione in studio con particolare riferimento alla localizzazione della lesione, le sue caratteristiche e la gravità, in accordo ai criteri ICRS La visita era seguita dall assegnazione dei pazienti ad uno dei due gruppi di trattamento secondo una lista di randomizzazione, dopo di che si procedeva all effettuazione dell intervento di meniscectomia per via artroscopica programmato, rilevando le modalità dello stesso: durata, eventuali problemi insorti, outcome. I pazienti erano successivamente richiamati per le visite di controllo a 7 (V2), 30 (V3) e 60 giorni (V4) dall intervento. Ai controlli venivano raccolte le informazioni riguardanti l efficacia e la tollerabilità del trattamento oggetto di studio così come elencate in tabella 1. Valutazione statistica La valutazione statistica dei risultati è stata effettuata utilizzando il Sas System for Windows 9.01. Le significatività di tutte le analisi statistiche sono state valutate bilateralmente ad un livello di significatività del 5%. Per le analisi sono definite la popolazione In- 3

F. Priano, M. Guelfi Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 Tabella 1 - Variabili di efficacia dello studio Valutazione del dolore al movimento, al carico, a riposo e notturno, Valutazione dell articolazione effettuata tramite l esame: - dei segni di flogosi o infiammazione - della dolorabilità alla pressione - del livello di motilità articolare generale Valutazione della limitazione funzionale del ginocchio tramite la Scala di Lysholm il cui punteggio varia da 0 a 100 (16) Giudizio generale del paziente e dello sperimentatore Presenza di eventi avversi tention-to-treat (ITT), utilizzata per le analisi descrittive basali e per le analisi di efficacia, la popolazione Per Protocol (PP), utilizzata per l analisi di efficacia, e la Popolazione di Safety, utilizzata per le analisi di tollerabilità. Il disegno dello studio non prevedeva l analisi in sottogruppi delle popolazioni sopra citate e, dato il carattere esplorativo della sperimentazione, non sono stati eseguiti aggiustamenti per la molteplicità. Nel caso di drop out o di valori mancanti, per le analisi di efficacia relative alla Popolazione ITT, è adottato il sistema di attribuzione dei valori LOCF (Last Observation Carried Forward); il dato mancante è sostituito dal valore più recente disponibile per quella variabile in quel paziente. Le analisi di efficacia per la Popolazione Per Protocol e le altre analisi sono basate sui soli dati disponibili. Il test t di Student per dati appaiati, è stato utilizzato per verificare ai vari tempi la significatività statistica della differenza tra i valori osservati nei due gruppi di trattamento a confronto, il gruppo Hyalubrix e il gruppo di controllo. Per le singole osservazioni e la modificazione dello stato dell articolazione classificato in tre o più categorie, la significatività statistica dei differenti risultati tra i trattamenti è stata verificata tramite il test esatto di Fisher. Risultati dello studio Caratteristiche delle popolazioni analizzate demografiche e basali Sono stati reclutati 100 pazienti per intervento di meniscectomia ad un solo ginocchio, provenienti da tre diversi Centri coinvolti nello studio, 51 pazienti sono stati assegnati al trattamento con terapia tradizionale più Hyalubrix, 49 al gruppo di controllo. Gli interventi e le valutazioni alle diverse visite sono stati effettuati presso un solo Centro. Per l analisi dei risultati sono state definite le seguenti popolazioni: Popolazione Intention-To-Treat (ITT): composta dai 100 pazienti, sottoposti ad almeno una visita di controllo successiva alla visita basale (51 gruppo trattato, 49 gruppo controllo); Popolazione per Protocol: vista l irrilevanza delle violazioni di protocollo (una sola violazione maggiore: il paziente 29 era affetto da lesione del condilo femorale di grado 4) e l assenza di pazienti incompleti, coincide con la popolazione ITT. Popolazione di safety: composta dai 100 pazienti randomizzati e trattati, coincidente con la Popolazione ITT La popolazione arruolata, presenta una prevalenza di maschi (62%) che si riscontra in misura simile tra i soggetti trattati con Hyalubrix ed i controlli. L età media dei pazienti è pari a 43.3 anni ± 5.8, senza dif- 4

Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 Efficacia dell uso intra-articolare di acido ialuronico (Hyalubrix ) in artroscopia Tabella 2 - Risultati - Dolore a riposo: modificazioni dal basale Miglioramento a 7 gg -1.88* Hyalubrix (*P=0.0082) -0.85 Controllo Miglioramento a 30 gg -3.54* Hyalubrix (*P<0.0001) -1.91 Controllo Miglioramento a 60 gg -3.54* Hyalubrix (*P<0.0001) -1.91 Controllo Dolore a riposo Modificazioni del basale Trattamento con Hyalubrix Si No Totale Visita 7 gg N 41 44 85 Mediana -2-1 -1 Media -1.88-0.95-1.40 D.S. 1.81 1.26 1.61 Min -5-3 -5 Max 2 3 3 CI 95% (Lim. Inf.) -2.45-1.34-1.75 CI 95% (Lim. Sup.) -1.31-0.57-1.05 Visita 30 gg N 41 44 85 Mediana -4-2 -2 Media -3.54-1.91-2.69 D.S. 2.00 1.22 1.83 Min -8-5 -8 Max 0 0 0 CI 95% (Lim. Inf.) -4.17-2.28-3.09 CI 95% (Lim. Sup.) -2.90-1.54-2.30 Visita 60 gg N 41 44 85 Mediana -4-3 -3 Media -4.15-2.75-3.42 D.S. 2.17 1.24 1.88 Min -8-6 -8 Max 0-1 0 CI 95% (Lim. Inf.) -4.83-3.13-3.83 CI 95% (Lim. Sup.) -3.46-2.37-3.02 ferenze degne di rilievo tra i due gruppi di trattamento a confronto. Anche per quanto riguarda il peso, sebbene i pazienti del Gruppo trattato pesano in media 4.9 Kg in più rispetto ai controlli, i gruppi sono sovrapponibili e questa differenza non raggiunge la significatività statistica (p=0.078). Nel 33% dei pazienti sono riscontrate patologie concomitanti: considerando separatamente i due gruppi la percentuale è del 39% nel gruppo trattato e del 29% nei controlli. La durata dei sintomi di artropatia presenta una notevole variabilità con un minimo di 14 gg ed un massimo di 1087 gg; le mediane tra i due gruppi non si differenziano in modo degno di nota (95 gg per il gruppo trattato e 113 nel Gruppo di controllo). Il tipo di intervento più frequentemente posto in atto è stato quello di meniscectomia selettiva, mediale o laterale, a carico del corno posteriore o del corpo. Nel 14% dei casi l intervento ha previsto la resezione del menisco sub-totale (24% nel gruppo trattato, 4% nei controlli ed ha riscontrato la compromissione del legamento crociato nel 29% dei pazienti (24% nel gruppo trattato, 33% nei controlli). Nel corso dell intervento non si sono in generale riscontrati problemi di sanguinamento eccessivo. 5

F. Priano, M. Guelfi Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 Tabella 3 - Risultati - Dolore al movimento: modificazioni dal basale Miglioramento a 7 gg -2.62* Hyalubrix (*P=0.0500) -1.86 Controllo Miglioramento a 30 gg -4.54* Hyalubrix (*P<0.0014) -3.63 Controllo Miglioramento a 60 gg -5.94* Hyalubrix (*P<0.0001) -4.63 Controllo Dolore al movimento Modificazioni del basale Trattamento con Hyalubrix Si No Totale Visita 7 gg N 50 49 99 Mediana -2.5-2 -2 Media -2.62-1.86-2.24 D.S. 2.42 1.21 1.94 Min -7-5 -7 Max 2 2 2 CI 95% (Lim. Inf.) -3.31-2.20-2.63 CI 95% (Lim. Sup.) -1.93-1.51-1.85 Visita 30 gg N 50 49 99 Mediana -5-4 -4 Media -4.54-3.63-4.09 D.S. 1.51 1.22 1.44 Min -7-6 -7 Max -1 0 0 CI 95% (Lim. Inf.) -4.97-3.93-4.39 CI 95% (Lim. Sup.) -4.11-3.28-3.80 Visita 60 gg N 50 49 99 Mediana -6-5 -5 Media -5.94-4.63-5.29 D.S. 1.54 1.41 1.61 Min -9-7 -9 Max -2-2 -2 CI 95% (Lim. Inf.) -6.38-5.04-5.61 CI 95% (Lim. Sup.) -5.50-4.23-4.97 Analisi di efficacia Le valutazioni di efficacia sono state effettuate confrontando le variabili osservate alla visita basale (V1) con quelle relative alle successive visite di controllo. Valutazione del Dolore Rispetto alle condizioni registrate al basale, il dolore, nelle sue diverse misurazioni, diminuisce sempre in misura maggiore nel Gruppo trattato rispetto al Gruppo di controllo. Tale differenza risulta statisticamente significativa per il dolore al movimento, al carico ed a riposo, mentre non risulta significativa per il dolore notturno (Tabb. 2-4). Valutazione dell articolazione Segni di flogosi ed infezione Alla visita basale i segni di flogosi ed infezione sono presenti nella quasi totalità delle articolazioni ed in tutte alla visita V2 (dopo 7 gg). Livelli di gravità medio alta si osservano con una frequenza leggermente maggiore nel gruppo di controllo. Nelle visite successive l andamento è pressoché analogo nei due gruppi 6

Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 Efficacia dell uso intra-articolare di acido ialuronico (Hyalubrix ) in artroscopia Tabella 4 - Risultati - Dolore al carico: modificazioni dal basale Miglioramento a 7 gg -2.96* Hyalubrix (*P=0.0069) -1.86 Controllo Miglioramento a 30 gg -5.00* Hyalubrix (*P<0.0014) -3.39 Controllo Miglioramento a 60 gg -6.24* Hyalubrix (*P<0.0001) -4.14 Controllo Dolore al carico Modificazioni del basale Trattamento con Hyalubrix Si No Totale Visita 7 gg N 50 49 99 Mediana -3-2 -2 Media -2.96-1.86-2.41 D.S. 2.47 1.31 2.05 Min -7-5 -7 Max 2 1 2 CI 95% (Lim. Inf.) -3.66-2.23-2.82 CI 95% (Lim. Sup.) -2.26-1.48-2.01 Visita 30 gg N 50 49 99 Mediana -5-3 -4 Media -5.00-3.39-4.20 D.S. 1.74 1.35 1.75 Min -8-7 -8 Max 0 0 0 CI 95% (Lim. Inf.) -5.49-3.78-4.55 CI 95% (Lim. Sup.) -4.51-3.00-3.85 Visita 60 gg N 50 49 99 Mediana -6-4 -5 Media -6.24-4.14-5.20 D.S. 1.71 1.65 1.97 Min -10-7 -10 Max -2 1 1 CI 95% (Lim. Inf.) -6.73-4.62-5.60 CI 95% (Lim. Sup.) -5.75-3.67-4.81 con una differenza alla visita V3 (dopo 30 gg) a favore del gruppo trattato: il 43% delle articolazioni trattate con Hyalubrix risultano libere da segni, mentre solo il 4 % nel gruppo di controllo. Il risultato è ancora più evidente dopo 60 gg V4 arrivando al 90% delle articolazioni per il gruppo trattato contro il 50% nel controllo. Dolorabilità alla pressione La dolorabilità alla pressione è presente in tutti i soggetti alla visita basale (V1) per diminuire progressivamente in entrambi i gruppi durante le visite successive In particolare il dolore scompare alla visita V3 (dopo 30 gg), nel 53 % dei casi, nel gruppo trattato con Hyalubrix e nel 6% dei casi nel gruppo controllo (p<0.0001 al test Esatto di Fisher) e con un aumento delle percentuali a 92% e 67% nel gruppo trattato e nel controllo rispettivamente (p=0.0049 al test Esatto di Fisher). Livello di motilità articolare generale Alla visita basale la motilità articolare generale risulta leggermente meno compromessa nelle articolazioni appartenenti al gruppo trattato e questo probabilmen- 7

F. Priano, M. Guelfi Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 Tabella 5 - Risultati - Motilità articolare generale: modificazioni del basale Motilità articolare generale Hyalubrix Controllo Modificazioni del basale N % N % p(*) Visita T2 Migliorato 3 5.9 1 2.1 Stazionario 23 45.1 24 50.0 Peggiorato 25 49.0 23 47.9 Nel complesso 51 100.0 48 100.0 0.7333 (*) Test Esatto di Fisher te si ripercuote sul miglior andamento delle articolazioni trattate nelle visite successive. Quando si focalizza l attenzione sui miglioramenti della motilità articolare riportata come variazioni rispetto ai valori basali, la differenza tra i due gruppi di articolazioni a confronto risulta statisticamente significativa solo a V2 (dopo 7 gg) (Tab. 5). Valutazione del miglioramento generale Le valutazioni espresse da medico e paziente, evidenziano in generale un più significativo miglioramento clinico per i pazienti appartenenti al gruppo trattato. La differenza tra i due gruppi di pazienti risulta statisticamente significativa fin dalla prima visita e si conferma alle visite successive (Tabb. 6, 7). In particolare Tabella 6 - Risultati - Valutazione del medico Valutazione Miglioramento da medico Trattamento con Hyalubrix Si No Totale N % N % N % Pazienti ristabiliti a 30 gg 29.4% Hyalubrix 2.0% Controllo Pazienti ristabiliti a 60 gg 74.5% Hyalubrix 26.5% Controllo Significatività al FISHER S EXACT (p) Vista p 7gg 1.000 30gg 0.0002 60gg <0.0001(2.788E-06) Visita 7 gg Non ristabilito 49 98.0 48 98.0 97 98.0 Ristabilito 1 2.0 1 2.0 2 2.0 Nel complesso 50 100.0 49 100.0 99 100.0 Visita 30 gg Non ristabilito 36 70.6 48 98.0 84 84.0 Ristabilito 15 29.4 1 2.0 16 16.0 Nel complesso 51 100.0 49 100.0 100 100.0 Visita 60 gg Non ristabilito 13 25.5 36 73.5 49 49.0 Ristabilito 38 74.5 13 26.5 51 51.0 Nel complesso 51 100 49 100.0 100 100.0 8

Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 Efficacia dell uso intra-articolare di acido ialuronico (Hyalubrix ) in artroscopia Tabella 7- Risultati - Valutazione del paziente Pazienti ristabiliti a 30 gg Valutazione Miglioramento del paziente Trattamento con Hyalubrix Si No Totale N % N % N % 33.3% Hyalubrix 2.0% Controllo Visita 7 gg Non ristabilito 50 100,0 49 100,0 99 100,0 Ristabilito 0,0 0,0 0,0 Nel complesso 50 100,0 49 100,0 99 100,0 Pazienti ristabiliti a 60 gg 72.5% Hyalubrix 26.5% Controllo Significatività al FISHER S EXACT (p) Vista p 7gg 1.000 30gg <0.0001(3.570E-05) 60gg <0.0001(7.700E-06) Visita 30 gg Non ristabilito 34 66,7 48 98,0 82 82,0 Ristabilito 17 33,3 1 2,0 18 18,0 Nel complesso 51 100.0 49 100.0 100 100.0 Visita 60 gg Non ristabilito 14 27,5 36 73,5 50 50,0 Ristabilito 37 72,5 13 26,5 50 50,0 Nel complesso 51 100 49 100.0 100 100.0 a V3 (dopo 30gg) il 33% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato si considera ristabilita contro solo il 2% dei controlli. Il risultato è sostanzialmente sovrapponiobile con la valutazione clinica effettuata del medico che considera ristabilito il 29% dei pazienti trattati con Hyalubrix contro il 2% dei controlli (p=0.0002 al test Esatto di Fisher). Questi risultati sono confermati anche a V4 (dopo 60 gg) dove si registra un aumento delle percentuali sia di pazienti che di medici che considerano le condizioni dei soggetti arruolati come ristabilite. Valutazione funzionale del ginocchio mediante scala di Lysholm La limitazione funzionale del ginocchio, rappresentata graficamente in figura 2, era misurata per mezzo di scala di Lysholm a tutte le visite. Sebbene, come da grafico, i due gruppi differissero in modo statisticamente significativo nelle condizioni basali (p=0.0006 al test t di Student), con la media dei valori registrata con scala di Lysholm più bassa nel gruppo trattato rispetto al controllo la differenza viene compensata durante lo studio. Alle visite V3 (dopo 30 gg) e V4 (dopo 60 gg), infatti il gruppo trattato ha una capacità funzionale media superiore ai controlli a conferma dell efficacia del trattamento in questi soggetti. Se si considerano le modificazioni dal basale, come evidenziato in tabella 8, il recupero funzionale appare già da V2 (dopo 7 gg) superiore nel Gruppo trattato in misura statisticamente significativa rispetto al controllo. Lo stesso andamento viene mantenuto alle visite successive come ben rappresentato dalla figura 3 che evidenzia un progressivo miglioramento nei valori medi delle variazioni della scala di Lysholm in tutte le valutazioni per entrambi i gruppi. Eventi avversi Per quanto concerne la sicurezza, durante lo studio sono 9

F. Priano, M. Guelfi Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 Figura 2 - Medie Scala di Lysholm (±1,96*ES) alla Visite (Popolazione ITT - Metodo LOCF) 100 80 Hyalubrix Controllo 60 40 20 0 0 gg 7 gg 30 gg 60 gg Visita Figura 3 - Medie Modificazioni Scala di Lysholm (±1,96*ES) alla Visite (Popolazione ITT - Metodo LOCF) 60 Hyalubrix Controllo 40 20 0 0 gg 7 gg 30 gg 60 gg Visita stati descritti un totale di 9 eventi avversi, 4 dei quali registrati nel gruppo controllo e 5 nel gruppo trattato, senza differenze rilevanti fra i due gruppi. Di questi nessuno è stato classificato come grave dallo sperimentatore, tutti sono andati incontro a miglioramento o pieno recupero e nessuno é risultato correlato all intervento in studio. Conclusioni La viscosupplementazione intrarticolare con acido ialuronico è oggi comunemente considerata trattamento capace di migliorare il quadro sintomatologico in corso di artrosi di ginocchio: tuttavia significative eviden- 10

Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 Efficacia dell uso intra-articolare di acido ialuronico (Hyalubrix ) in artroscopia Tabella 9 - Scala Di Lysholm alle visite V2, V3, V4 - modificazioni dal basale (Popolazione ITT Metodo LOCF) Dolore - Modificazioni dal basale Hyalubrix Controllo N Media D.S. N Media D.S. p(*) Visita V2 (7 gg) 49 14.24 12.28 49 5.18 5.68 <0.0001 V3 (30 gg) 49 25.08 14.33 49 13.86 11.60 <0.0001 V4 (60 gg) 49 37.96 12.93 49 24.12 14.82 <0.0001 ze su alcuni gruppi di pazienti, confermano come questo tipo di trattamento sia probabilmente in grado di modificare l evoluzione stessa della malattia (17). In particolare ricordiamo come i benefici della viscosupplementazione perdurino ben oltre l emivita dell acido ialuronico iniettato, arrivando in alcuni casi fino a 6 mesi (3, 18) o addirittura ad un anno (19, 20). I risultati del nostro studio confermano i dati già presenti in letteratura relativamente all efficacia di Hyalubrix. In particolare l uso di Hyalubrix in corso di meniscectomia effettuata per via artroscopica è associato ad un outcome clinico post-intervento significativamente migliore, sia sul piano funzionale che relativamente alla sintomatologia dolorosa, rispetto a quello dell intervento privo di questo trattamento. Inoltre, sia il medico che il paziente, fin dalle prime visite di controllo, giudicano il miglioramento dell articolazione più evidente nel gruppo trattato con Hyalubrix ; anche per tale confronto la differenza di giudizio risulta statisticamente significativa. La significativa riduzione del dolore a riposo ed in movimento ed il miglioramento funzionale, associati all assenza di effetti collaterali, confermano l efficacia e la sicurezza della viscosupplemntazione con Hyalubrix in corso di artroscopia di ginocchio. Hyalubrix si conferma quindi un sostituto dell acido ialuronico fisiologicamente presente nel liquido sinoviale, il cui impiego risulta efficace nelle fasi conclusive degli interventi di artroscopia per ristabilire adeguate concentrazioni intraarticolari di acido ialuronico e favorire quindi un recupero dell omeostasi articolare con evidenti benefici sul piano del recupero funzionale post-intervento. 11

F. Priano, M. Guelfi Artroscopia / VOL VIII, N 1, 2007 Bibliografia 1. Pellacci F. (Ed.). Chirurgia artroscopica dell arto inferiore. Mattioli 1885, Fidenza 2005. 2. Bulstra et al. 1999, 7 S A S31 citato nel piano di studio da Priano. 3. Huskisson EC, Donnelly S. Hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee. Rheumatology 1999; 38: 602-7.6 4. Frizziero L, Covoni E, Bacchini P. Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee: clinical and morphological study. Cil Exp Rheumatol 1998; 16(4): 441-9. 5. Peyron 1993 - citato nelle diapositive di Priano. 6. Balasz EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol Suppl 1993 Aug; 39: 3-9. 7. Wang C-T, Lin J, Chang C-J, Lin Y-T, Hou S-M. Therapeutic effects of hyaluronic acid on osteoarthritis of the knee. J Bone Joint Surg Am 2004; 86: 538-45. 8. Dai GF, Tang JW, Wang SJ, Liu Q, Shi DP. Efficacy of intra-articular injection of sodium hyaluronate in post-operation treatment of the knee. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi 2002; 16(1): 16-8. 9. Mathies B. Effects of Viscoseal, a synovial fluid substitute, on recovery after arthroscopic partial meniscectomy and joint lavage. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2006; 14(1): 32-9. 10. Hempfling H. Intra-articular hyaluronic acid after knee arthroscopy: a two-year study. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2007; 15(5): 537-46. 11. Schieb. Arthritis Reuma 2003, 23, 338-40. 12. data on file, FIDIA. 13. Scott D, Coleman PJ, Mason RM, Levick JR. Concentration dependence of interstitial flow buffering by hyaluronan in synovial joints. Microvasc Res 2000; 59(3): 345-53. 14. Scott D, Coleman PJ, Mason RM, Levick JR. Action of polysaccharides of similar average mass but differing molecular volume and charge on fluid drainage through synovial interstitium in rabbit knees. J Physiol 2000; 1; 528(Pt 3): 609-18. 15. ICRS Clinical Cartilage Injury Evaluation System 2000 - http://www.cartilage.org/index.ph p?pid=112 16. www.gpa.etsmtl.ca/cours/gts813/ Documents/Lysholm.pdf 17. Goldberg VM, Buckwalter JA. Osteoarthritis and cartilage 2005 - citato nelle diapositive di Priano 18. Altman RD 1998 - citato nelle diapositive di Priano. 19. Kotz R 1999 - citato nelle diapositive di Priano. 20. Leardini G 1987 - citato nelle diapositive di Priano. 12