Iniziare un trattamento con steroidi inalatori durante la fase acuta della bronchiolite è efficace nel ridurre gli episodi di wheezing ricorrente? Lo scenario clinico Benedetta è una vivace biondina di 12 mesi, nata a termine con parto eutocico, peso neonatale 3,200 kg, indice di Apgar al 1 = 9, al 5 = 10, attualmente ricoverata nella nostra Unità Operativa per bronchiolite acuta da Virus Respiratorio Sincinziale (VRS) (diagnosi laboratoristica), che ha richiesto, a causa della compromissione respiratoria, ossigenoterapia per 5 giorni. Ora la piccola sta decisamente meglio e alcuni medici del reparto propongono, in previsione della sua prossima dimissione, di somministrarle un trattamento con cortisonici inalatori per qualche settimana, allo scopo di prevenire la comparsa di episodi successivi di broncospasmo, che sono frequenti dopo un ospedalizzazione per questa patologia. Non tutti i colleghi sono però d accordo: questo intervento, si obietta, è realmente efficace nel ridurre la frequenza del wheezing postbronchiolite (WPB)? E se sì, per quanto tempo deve essere continuato? Per rispondere a queste domande, mi viene affidato, dal primario, il compito di esaminare in letteratura quali siano le migliori evidenze al riguardo. Daniele Radzik U.O. di Pediatria, Ospedale San Giacomo, Castelfranco Veneto (TV) dradzik@alice.it La ricerca Non ho tempo per valutare tutti i singoli studi originali, per cui mi ripropongo di verificare se esista una Revisione recente sull argomento, che li riassuma tutti quanti. Dopo aver inserito nella stringa di ricerca di Pub Med i termini: bronchiolitis, glucocorticoids, corticosteroids, inhaled steroids, wheezing; limiti: Meta-Analysis, Review, All Infant: birth-23 months, trovo 13 voci bibliografiche tra cui una Revisione Sistematica della Cochrane aggiornata all ottobre 2006 1, che sulla base del titolo potrebbe rispondere ai quesiti che ci siamo posti. Scarico il PDF dell articolo, che leggerò più tardi a casa. Introduzione Le Revisioni Sistematiche (RS) si differenziano da quelle narrative, che mescolano insieme opinioni ed evidenze, perché utilizzano un approccio sistematico nella ricerca e nella valutazione dei dati, riuscendo a minimizzare i bias (le distorsioni) e gli errori casuali in cui è facile incorrere 2. Esse riuniscono poi i risultati di tutti gli studi clinici (preferibilmente randomizzati) realizzati su di una determinata questione, ottenendo una stima di efficacia per un maggior numero di soggetti rispetto a quella Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica 02/2008 6-11
che sarebbe possibile ricavare da un singolo trial, e forniscono informazioni affidabili e robuste. Si definiscono metanalisi quando vengono utilizzate anche tecniche statistiche per assemblare in un unico risultato cumulativo quello di diversi singoli trial. Oltre che su quesiti terapeutici, le RS possono rispondere a domande inerenti l eziologia, la diagnosi e la prognosi: questo tipo di studio, per essere credibile e per poterne applicare con fiducia le conclusioni ai pazienti che visitiamo quotidianamente, deve essere ben condotto e seguire determinate regole: i risultati trovati sono validi? In caso affermativo, quali sono? Mi possono aiutare nella cura dei miei pazienti? Per accertare la qualità della RS che ho scelto 1, utilizzerò la Users Guides to the medical literature 3, che forniscono una griglia di domande a cui si deve rispondere, relative ad articoli di questo genere (Tab. I). I. I risultati della revisione sistematica sono validi? A. Criteri primari 1. La revisione sistematica è indirizzata verso un problema clinico chiaro e ben definito? Mentre nelle revisioni narrative ci troviamo di fronte a svariate sezioni sull eziologia, patogenesi e trattamento di una determinata patologia che, se interessanti a scopo introduttivo, difficilmente sono in grado di offrire risposte esaurienti, in quelle sistematiche la domanda a cui si intende rispondere deve essere specifica e ben circostanziata. Quest avvertenza è stata seguita nella nostra revisione 1 : nella sezione obiettivi, infatti, gli autori riportano come loro scopo fosse quello di valutare l efficacia degli steroidi inalatori, somministrati durante la fase acuta di una bronchiolite ed eventualmente proseguiti per un certo periodo, al fine di prevenire il WPB nei bambini dei primi 2 anni di età. La bronchiolite rappresenta la più comune infezione virale delle basse vie respiratorie nelle prime età della vita 4 ed è spesso seguita da broncospasmo ricorrente, che si può presentare fino nel 75% dei bambini nei primi due anni dopo il ricovero 5. Questa situazione, transitoria nella maggior parte dei casi, la sua frequenza scende infatti al 40% all età di 5 anni e al 20% a 10 anni 6 7, può però influenzare negativamente la qualità di vita 8 dei piccoli pazienti, perché provoca un aumento dell utilizzo dei farmaci Tab. I. Criteri di lettura proposti dalla Users Guides per valutare un articolo di revisione 3. I. I risultati di questa RS sono validi? A. Criteri primari: La RS è indirizzata verso un problema clinico chiaro e ben definito? I criteri utilizzati per selezionare gli articoli inclusi sono appropriati? B. Criteri secondari: è poco probabile che siano stati dimenticati importanti studi sull argomento? è stata valutata la validità intrinseca dei singoli studi? La valutazione degli studi è riproducibile? I risultati fra uno studio e l altro sono simili? II. Quali sono i risultati di questa RS? Quali sono i risultati complessivi che si ricavano dalla RS? Quanto sono precisi i risultati? III. I risultati di questa RS mi aiuteranno nella cura dei miei pazienti? Le conclusioni della RS possono essere applicate ai miei assistiti? Sono state prese in considerazione e sono state valutate tutte le conseguenze clinicamente importanti? Quale è il bilancio costo-beneficio? e delle risorse sanitarie (visite mediche, riammissioni in ospedale). L infezione e la conseguente infiammazione delle vie aeree inferiori, determinerebbero un danno epiteliale, che è causa a sua volta di una malattia ostruttiva bronchiale a lungo termine 9, per evitare la quale potrebbero avere un ruolo i corticosteroidi, sfruttando la loro potente azione immunomodulante. 2. I criteri utilizzati per selezionare gli articoli inclusi sono appropriati? Per comprendere se sia stata condotta una ricerca della letteratura adeguata bisogna innanzi tutto controllare se siano ben esplicitati i criteri adottati per identificare gli studi da includere: in particolare quale tipo di trial gli autori abbiano scelto di ricercare, le caratteristiche che dovevano avere i pazienti, gli esiti che erano considerati importanti e gli standard metodologici utilizzati. Nella RS di Blom et al. 1, vengono correttamente privilegiati gli studi clinici randomizzati (SCR), che paragonavano gli steroidi inalato-
ri, con il placebo, entrambi iniziati durante la fase acuta di una bronchiolite, definita come primo episodio di tosse, tachipnea, retrazioni intercostali, iperinflazione e rantoli crepitanti con o senza broncospasmo, indipendentemente dall agente causale, in pazienti ricoverati o ambulatoriali 2 anni; sono stati esclusi studi che includevano bambini con storia precedente di wheezing (bronchiolite, ostruzione bronchiale, asma). Sono precisazioni importanti, perché la bronchiolite viene definita in modo diverso in differenti paesi 10 e ometterle avrebbe generato confusione nella valutazione della risposta alla terapia. L evento considerato primario dai ricercatori per valutare l efficacia dell intervento era rappresentato dall incidenza degli episodi di broncospasmo diagnosticati da un medico nel follow-up; quelli secondari dal numero delle ospedalizzazioni per ostruzione bronchiale, dalla frequenza dei giorni sintomatici registrati dai genitori e di quelle dell uso dei corticosteroidi e/o dei broncodilatatori durante il periodo di osservazione (minimo considerato 3 mesi). B. Criteri secondari 1. È improbabile che siano stati dimenticati studi importanti sull argomento? È fondamentale che gli autori abbiano condotto una ricerca esaustiva degli studi che rispondevano ai loro criteri di inclusione e così sembra sia stato fatto: essi non si sono limitati a esaminare i principali motori di ricerca come MedLine (dal 1966 all agosto 2006), Embase (dal 1980 al giugno 2006), il Registro Centrale Cochrane degli Studi Controllati, che contiene il database dei trial del Gruppo Cochrane delle Infezioni Respiratorie Acute, i Current Contents (settembre 2006), gli abstract e i report dei principali congressi, ma hanno anche contattato esperti nel campo e compagnie farmaceutiche per individuare eventuali studi in corso o non ancora pubblicati. In particolare è importante utilizzare anche contatti personali, per riuscire ad identificare quegli studi che altrimenti andrebbero perduti, perché in corso di pubblicazione e non ancora indicizzati o addirittura mai pubblicati; particolarmente alto in questo caso è il rischio di omettere studi che sono stati respinti dalle riviste perché hanno dato risultati negativi 11, situazione che porta ad una sovrastima dell efficacia complessiva dell intervento. È possibile utilizzare anche delle tecniche statistiche per controllare se questi bias di pubblicazione si siano realmente verificati 12, ma di questo accorgimento non viene fatta menzione nel testo. 2. È stata valutata la validità intrinseca dei singoli studi? Prima di accettare le conclusioni di una revisione il lettore deve conoscere quale sia la qualità degli studi inclusi e gli strumenti che hanno utilizzato gli autori per verificarla; la presenza infatti di soli SCR non è di per se garanzia sufficiente al riguardo, perché differenze nella metodologia adottata possono essere responsabili di notevoli variabilità fra i risultati 13 : ad esempio trial che abbiano arruolato un numero esiguo di partecipanti o che siano poco rigorosi, tendono a sovrastimare gli esiti 14. Non esiste un metodo unico per valutare la validità di uno studio: si possono utilizzare lunghe check list di controllo 15 o focalizzare la propria attenzione su alcuni aspetti chiave; Blom et al. 1 in questa RS si sono serviti della scala validata a 5 punti di Jadad 16, che controlla come siano stati realizzati la randomizzazione, il mascheramento e quanti pazienti abbiano realmente portato a termine il follow-up. Inoltre è stato verificato l eventuale tipo di conflitto di interesse presentato dagli investigatori degli articoli originali. Gli studi inseriti appaiono nel complesso di buona qualità metodologica: infatti hanno ottenuto un punteggio mediano di Jadad di 4 su 5. Anche se vengono definiti dai loro autori come randomizzati non è stato però possibile accertarsi né se l assegnazione dei pazienti sia stata veramente casuale, né se siano stati adottati degli accorgimenti per mantenere occulta la lista. Tutti i trial sono stati realizzati in doppio cieco, ma in 3 di essi il mascheramento non è sicuro e il contatto con i responsabili dei singoli lavori, per ottenere maggiori informazioni, non ha portato ad alcuna risposta. La sponsorizzazione da parte di una casa farmaceutica è stata accertata in 3 studi. 3. La valutazione degli studi è riproducibile? Ogni decisione riguardo la validità dei trial e il metodo seguito per estrarre i risultati dipende dal giudizio dei revisori ed è soggetto sia ad errori casuali che sistematici. Per ridurre al minimo questa possibilità è essenziale avere due o più persone coinvolte per ciascuna decisione e trovare un buon accordo fra i va-
lutatori, l entità del quale può essere anche misurata matematicamente. Nel nostro caso 2 autori hanno indipendentemente selezionato gli studi da includere, li hanno valutati ed estratto i dati. Eventuali differenze di opinioni sono state risolte con la discussione e il consenso o consultando una terza persona. 4. I risultati fra uno studio e l altro sono simili? Molto frequentemente vi sono notevoli diversità fra studio e studio per quanto riguarda il tipo di trattamento somministrato e il loro esito ed è necessario perciò comprendere se tutti questi fattori siano così eterogenei da non aver senso nel combinare insieme i vari risultati. Uno dei metodi per prendere una decisione in proposito è quello di trattare il risultato di ciascun trial come se contribuisse a testare lo stesso intervento nelle identiche circostanze; se i risultati dei differenti trial non sono simili o omogenei fra di loro questo potrebbe dipendere dal fatto che essi non hanno in realtà testato lo stesso intervento sugli stessi pazienti (per eccessiva diversità nelle caratteristiche dei soggetti arruolati, nelle cure somministrate, ecc). Ad esempio nel nostro caso gli investigatori, utilizzando il metodo dell I quadrato si sono accorti di un eterogeneità statistica relativa all evento da loro considerato primario, il broncospasmo diagnosticato da un medico (a cui in un secondo tempo hanno aggiunto quello registrato dai genitori su di un diario), probabilmente legato alla presenza di uno studio, che al contrario degli altri favoriva il gruppo di controllo. Il dato finale non veniva però modificato escludendo questo lavoro dalla metanalisi, che anche per questo è stata eseguita. II. Quali sono i risultati di questa Revisione Sistematica? 1. Quali sono i risultati complessivi che si ricavano? Confrontare unicamente gli studi con risultati positivi con quelli negativi non è un sistema appropriato per sintetizzare gli esiti raggiunti. Per farlo in modo corretto si devono usare dei metodi quantitativi matematici, che assegnano un peso maggiore ai trial con grande numerosità di partecipanti, in modo da ricavare una media ponderata dei risultati dei singoli studi; in alcuni casi è necessario provare ad escludere, mediante un analisi di sensibilità, quelli di scarsa qualità metodologica, per accertarsi se compaiano dei cambiamenti importanti nell ampiezza dei risultati. È opportuno poi che i dati finali vengano espressi sia in termini relativi (riduzione relativa del rischio, odds ratio) che assoluti (number needed to treat, riduzione assoluta del rischio, differenza assoluta), affinché il lettore possa avere un idea chiara dell effettiva importanza pratica degli eventi ottenuti. Nella RS che stiamo esaminando sono stati inclusi 5 studi 17-21 a disegno parallelo, per un totale di 374 bambini arruolati, tutti di età < 12 mesi, ricoverati in ospedale: la diagnosi di bronchiolite era stata sempre adeguatamente definita, due trial avevano incluso solo pazienti con diagnosi laboratoristica di VRS, negli altri tre questa era stata dimostrata nel 42-83% dei casi, risultando tale percentuale uguale in entrambi i bracci di trattamento. Tutti e 5 gli studi prevedevano il confronto con il placebo, in 2 di essi è stata utilizzata budesonide tramite nebulizzatore (Richter 1998, BUD 1 mg X 5 gg, seguito da 0,5 mg/die per il resto delle 6 settimane; Cade 2000, BUD 1 mg/die, iniziata entro 12 ore dal ricovero e proseguita X 14 gg dopo le dimissioni); in 1 budesonide tramite spray con il distanziatore (Fox 1999, BUD 200 µg/ die iniziata alla dimissione e proseguita X 8 settimane), in 1 desametasone per nebulizzazione (Bentur 2005, DES 0,25 mg ogni 6 ore insieme all adrenalina, solo durante il ricovero), in 1 fluticasone con MDI + Babyhaler (Wong 2000, FLU 150 µg/die X 3 mesi). La durata della terapia inalatoria durava quindi complessivamente da un minimo di 2-14 giorni ad un massimo di 3 mesi. La maggior parte degli studi ha registrato i propri esiti al termine del periodo di follow-up (variabile fra 3 e 12 mesi); in totale i dati sono risultati disponibili nel 96% dei pazienti. Non è stato possibile evidenziare alcuna differenza statisticamente significativa fra gruppo attivo e placebo per quanto riguarda il numero di bambini con broncospasmo (diagnosticato da un medico o registrato sul diario), la frequenza di riammissione in ospedale durante la terapia e durante il follow-up, l uso di steroidi e di broncodilatatori (Tab. II). I dati disponibili dunque non supportano l uso clinico di un simile intervento. 2. Quanto precisi sono i risultati? È possibile ricavare questa risposta dalla Ta-
bella II osservando gli intervalli di confidenza (IC) intorno al risultato finale, che rappresentano il range di valori che, con una probabilità del 95% comprende il vero valore della popolazione: è facile osservare come gli IC 95% sono piuttosto ampi intorno alla stima del rischio relativo, perché solo 2 studi avevano in realtà un potere sufficiente, cioè un numero di pazienti tali, da poter individuare una differenza significativa fra il gruppo di intervento e quello placebo, se essa ci fosse stata. Proprio questo limita le conclusioni di questa RS, che non è in grado di pronunciare raccomandazioni definitive sull (in)efficacia del trattamento con steroidi inalatori nella prevenzione del wheezing post-bronchiolite, rendendo necessaria in futuro la realizzazione di trial ben più consistenti. III. I risultati di questa revisione mi aiuteranno nella cura dei miei pazienti? 1. Le conclusioni della RS possono essere applicate ai miei assistiti? Uno dei vantaggi della revisione deriva dal fatto che includendo molti studi, offre dei risultati allargati ad un ampio spettro di pazienti, che se simili fra di loro, possono essere applicati ad una grande varietà di individui. Per identificare se un gruppo con determinate caratteristiche presenti però comportamenti diversi, gli autori delle metanalisi devono eseguire un analisi di sottogruppo: la nostra RS, non ha trovato alcuna influenza della durata della terapia e della lunghezza del follow-up sugli eventi, ma non ha potuto effettuare nessuna stratificazione per valutare l eventuale influenza sul trattamento da parte dei vari agenti causali responsabili della bronchiolite (VRS positivi vs. negativi), a causa dello scarso potere dei lavori. 2. Sono state prese in considerazione e sono state valutate tutte le conseguenze clinicamente importanti? Non del tutto, per l esiguità del campione, non è stato possibile ad esempio valutare altri esiti interessanti come l impatto della terapia sulla qualità della vita, sul numero di giorni di lavoro persi dai genitori a causa della malattia dei loro figli, sulla frequenza di persistenza di asma in età scolare. 3. Quale è il bilancio costo-beneficio? Prima di prendere una decisione clinica operativa, si devono soppesare i benefici attesi con i potenziali rischi e i costi dell intervento, discutendoli insieme al paziente e tenendo in considerazione anche le sue preferenze. Il rischio di effetti avversi dipendenti dalla somministrazione di steroidi inalatori per brevi periodi di tempo, sulla crescita, la funzionalità Tab. II. Efficacia degli steroidi inalatori nella prevenzione degli episodi di broncospasmo successivi a bronchiolite acuta. Evento N. partecipanti N. studi RR (IC 95%) NNT (IC) Numero di bambini con 149 3 1,15 (da 0,80 a 1,65) NS broncospasmo (diagnosticato da un medico o registrato sul diario) Riammissione in ospedale 309 4 1,14 (da 0,76 a 1,72) NS durante la terapia Riammissione in ospedale 358 5 1,09 (da 0,74 a 1,59) NS per problemi respiratori durante il periodo di follow-up di 12 mesi Numero di bambini a cui è 200 2 0,85 (da 0,64 a 1,12) NS stato dato o prescritto uno steroide Numero di bambini a cui è stato dato o prescritto un broncodilatatore 200 2 0,95 (da 0,76 a 1,17) NS RR = Rischio Relativo (con relativi Intervalli di Confidenza al 95%), NNT = Number Needed To Treat 10
surrenalica e la mineralizzazione ossea è basso nella fascia di età considerata 22 23. Solo tre studi su cinque ne hanno valutato l incidenza, limitatamente però al periodo di follow-up: Wong et al. 21 hanno documentato 2 casi di candidiasi orale in pazienti appartenenti al gruppo di trattamento, ma nessuna differenza significativa rispetto al placebo per quanto riguarda l altezza, il peso e la pressione sistolica durante i 6 mesi di follow-up. Fox et al. 19 hanno registrato il ricovero di due bambini, uno per gastroenterite virale e uno per tosse e lieve broncospasmo. Nessuno studio ha eseguito un analisi dei costi. Risoluzione dello scenario La metanalisi che ho identificato in questo scenario clinico ha indicato come ci siano pochi dati sull efficacia degli steroidi inalatori nella prevenzione del WPB; quelli disponibili, nessuno dei 5 SCR inclusi ha dimostrato un beneficio del trattamento, comunque non ne supportano l utilizzo. Benedetta è stata inviata a casa, una volta superata la fase acuta della sua bronchiolite, senza alcuna terapia aerosolica. Bibliografia 1 Blom D, Ermers M, Blont L, van Aalderen WMC, van Woensel JBM. Inhaled corticosteroids during acute bronchiolitis in the prevention of post-bronchiolitic wheezing. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD004881. 2 Egger M, Davey Smith G, Altman DG, eds. Systematic reviews in health care: meta-analysis in context. 2 nd ed. London: BMJ Books 2001. 3 Oxman AD, Cook DJ, Guyatt HG. For the Evidence Based Medicine Working Group Users Guides to Evidence-based Medicine. How to use an overview. JAMA 1994;272:1367-71. 4 Wright AL, Taussig LM, Ray CG, Harrison HR, Holberg CJ. The Tucson childrens respiratory study. II. Lower respiratory tract illness in the first year of life. Am J Epidemiol 1989;129:1232-46. 5 Henry RL, Hodges IGC, Milner AD, Stokes GM. Respiratory problems 2 years after acute bronchiolitis in infancy. Arch Dis Child 1983;58:713-6. 6 Murray M, Webb MSC, O Callaghan C, Swarbrick AS, Milner AD. Respiratory status and allergy after bronchiolitis. Arch Dis Child 1992;67:482-7. 7 Pullan CR, Hey EN. Wheezing, asthma and pulmonary dysfunction 10 years after infection with respiratory syncytial virus in infancy. BMJ 1982;284:1665-9. 8 Cade A, Brownlee KG, Conway SP, Haigh D, Short A, Brown J. Randomised placebo controlled trial of nebulised corticosteroids in acute respiratory syncytial viral bronchiolitis. Arch Dis Child 2000;82:126-30. 9 Long CE, McBride JT, Hall CB. Sequelae of respiratory syncitial virus infections. A role for interventions studies. Am J Resp Crit Care Med 1995;151:1678-81. 10 Lakhanpaul M, Armon K, Eccleston P, MacFaul R, Smith S, Vyhas H. An evidence based guideline for the management of acute breathing difficulty. University of Nottingham. Disponibile all URL: www.nottingham.ac.uk/paediatric - guideline/breathingguideline.pdf. 11 Dickersin K. The existence of publication bias and risk factors for its occurrence. JAMA 1990;263:1385-9. 12 Begg CB, Berlin JA. Publication bias: a problem in interpreting medical data. J R Statist Soc 1988;151:445-63. 13 Horwitz RI. Complexity and contradiction in clinical trial research. Am J Med 1987;82:498-510. 14 Chalmers TC, Celano P, Sacks HS, Smith H Jr. Bias in treatment assignment in controlled clinical trials. N Engl J Med 1983;22:1358-61. 15 Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials. Lancet 2001;357:1191-4. 16 Jadad AR, Moore RA, Caroll D, Jenkinson C, Reynolds DJM, Gavaghan DJ. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12. 17 Bentur L, Shoseyov D, Feigenbaum D, Gorichovsky Y, Bibi H. Dexamethasone inhalations in RSV bronchiolitis: a double blind, placebo-controlled study. Acta Paediatr 2005;94:866-71. 18 Cade A, Brownlee KG, Conway SP, Haigh D, Short A, Brown J. Randomised placebo controlled trial of nebulised corticosteroids in acute respiratory syncytial viral bronchiolitis. Arch Dis Child 2000;82:126-30. 19 Fox GF, Everard ML, Marsh MJ, Milner AD. Randomised controlled trial of budesonide for the prevention of post-bronchiolitis wheezing. Arch Dis Child 1999;80:343 7. 20 Richter H, Seddon P. Early nebulized budesonide in the treatment of bronchiolitis and the prevention of postbronchiolitic wheezing. J Pediatr 1998;132:849-53. 21 Wong JYW, Moon S, Beardmore C, O Callaghan C, Simpson H. No objective benefit from steroids inhaled via a spacer in infants recovering from bronchiolitis. Eur Resp J 2000;15:388-94. 22 Allen DB. Safety of inhaled corticosteroids in children. Pediatr Pulmonology 2002:33:208-20. 23 Berger WE, Qaqundah PY, Blake K, Rodriquez- Santana J, Irani A, Goldman M. Safety of budesonide inhalation suspension in infants aged six to twelve months with mild to moderate persistent asthma or recurrent wheeze. J Pediatr 2005;146:91-5. 11