Uso appropriato delle tecnologie genomiche sul territorio

Uso appropriato delle tecnologie genomiche sul territorio D.ssa Paola Iaricci mmg Roma 12 aprile 2014 Dott. Antonio Oliverio MMG Roma 12 aprile 2014

CON LA CRESCENTE DIFFUSIONE DI INFORMAZIONI SANITARIE,SI SVILUPPA UNA FORMA SOGGETIVA DELLA SALUTE E SI ACCENTUA LA DISUGUAGLIANZA IN TERMINI NON SOLO DI ACCESSO QUANTO SOPRATTUTTO DI ESITO

la possibilità di prevedere la comparsa di una malattia in una persona asintomatica è un acquisizione recente e coincide con la diagnostica genetico-molecolare. I precedenti sistemi di screening, dalle schermografie toraciche ai test per lafenilchetonuria ai PAP-test, erano tutte analisi presintomatiche in senso lato, in quanto precedevano la comparsa dei sintomi clinici, ma erano solo rivelatori precoci di un alterazione già in atto.

I test genetici costituiscono il prodotto più importante della ricerca genetica applicata alla medicina e hanno potenziali ricadute sulla diagnosi e sulla prevenzione

in questo contesto la figura del medico di mmg ha una funzione di tramite informativo tra l utente e chi gestisce il test

la possibilità di prevedere la comparsa di una malattia in una persona asintomatica è un acquisizione recente e coincide con la diagnostica genetico-molecolare. I precedenti sistemi di screening, dalle schermografie toraciche ai test per lafenilchetonuria ai PAP-test, erano tutte analisi presintomatiche in senso lato, in quanto precedevano la comparsa dei sintomi clinici, ma erano solo rivelatori precoci di un alterazione già in atto.

Per il tumore alla mammella la prevenzione si basa sull'identificazione del tumore già presente, e quindi la sua efficacia è condizionata dai tempi della diagnosi e dalla sua tempestività.

RUOLO DEL M.M.G. Educazionale Intervento sui fattori di rischio modificabili Contraccettivi orali Terapia estrogenica sostitutiva Dieta Obesità Fumo Esposizione alle radiazioni

RUOLO DEL M.M.G. Educazionale Stimolo alla accettazione di metodiche di prevenzione secondaria Autoesame del seno Consulto senologico Indagini diagnostiche Percorsi di screening

TEAM TERAPEUTICO M.M.G. RADIOLOGO RADIOLOGO INTERVENTISTA GENETISTA MEDICO NUCLEARE CHIRURGO PATOLOGO BIOLOGO MOLECOLARE ONCOLOGO RADIOTERAPISTA CHIRURGO PLASTICO PSICOLOGO FISIATRA

Al centro dell'attenzione l'innovazione nelle cure e nella ricerca, a partire dalle ultime scoperte nel campo della genetica a quelle della prevenzione primaria, fino alle ultime metodiche radiologiche per l'anticipazione diagnostica. Per arrivare, infine, a definire i traguardi raggiunti in chirurgia, anatomia patologica, biologia molecolare e radioterapia.

TEST GENETICI E MEDICINA ANTICIPATORIA

Test genetici L UTILITA DEI TEST PREDITTIVI E IN QUESTO MOMENTO LIMITATA,FATTA ECCEZIONE PER QUELLI CHE RIGUARDANO ALCUNE PATOLOGIE NELLE QUALI ESISTE L EFFETTO DI UN GENE PRINCIPALE, CHE LE RENDE ASSIMILABILI ALLE MALATTIA MENDELIANE,COME IL TUMORE DELLA MAMMELLA DA MUTAZIONE DEL GENE BCRA1 BRCA2 (Negli ultimi anni, sono stati identificati almeno 5 geni responsabili della trasmissione ereditaria del carcinoma mammario: BRCA1, BRCA2, P53, PTEN, ATM)

BRCA1 BRCA2 10% 14% Tunori mammella Tumori ovarici

LA DIMENSIONE PSICOLOGICA E SOCIO-CULTURALE DELLA MALATTIA CANCRO, L OFFERTA O LA POTENZIALE OFFERTA DI TEST GENETICI (SPECIE IN AMBITO PREVENTIVO), SUSCITA UNA VASTA ECO NELL OPINIONEPUBBLICA. CIO PONE PARTICOLARI PROBLEMI, SIA DI VALIDAZIONE, SIA DI UTILIZZO DEI TEST GENETICI.

DOMANDA Considerando l'aspetto bioetico, i risvolti psicologici del test genetico, considerando una storia familiare variabile in quanto dinamica, la valutazione formale del rischio eredofamigliare quando è appropriata?

L utilizzo dei test genetici BRCA1/2 e le forme eredo-familiari di carcinoma mammario e/o ovarico D.ssa LILIANA VARESCO IRCCS AOU SAN MARTINO Roma 12 aprile 2014 Dott. Antonio Oliverio MMG Roma 12 aprile 2014

Raccomandazioni USPSTF 2013 raccomandato l invio alla Consulenza Genetica Oncologica sulla base di una moderata certezza che vi sia un beneficio netto moderato (nuove informazioni potrebbero cambiare la grandezza o la direzione degli effetti dell azione e queste modificazioni potrebbero portare ad una conclusione diversa da quella attuale)

CONSULENZA GENETICA Atto medico che fornisce all utente INFORMAZIONI sulla malattia genetica (diagnosi genetica incluso test genetico, rischio di trasmissione ereditaria, interventi medici disponibili) con lo scopo di AIUTARE la persona ad acquisire AUTONOMIA decisionale rispetto alle opzioni disponibili (fare o meno il test genetico, diagnosi prenatale/test predittivo, prevenzione secondaria) all interno di processo di comunicazione a più tappe si crea uno spazio di Dialogo / Relazione in cui è possibile esprimere le proprie idee / emozioni

Approccio alla problematica: la PERSONA (non la malattia) è al centro della consulenza genetica (counselling) Condividere le incertezze scientifiche Evidenze scientifiche Più di basso livello opzioni disponibili Dare le informazioni necessarie per poter effettuare una scelta personale consapevole Dare ascolto (e aiuto) alle motivazioni/interessi/ situazioni personali e familiari che entrano in gioco nella scelta di se/come affrontare il discorso del rischio ereditario Monitorare il risultato delle azioni mediche

P.I.

QUALI I CRITERI?

L.V.

SOGGETTO CON STORIA PERSONALE DI TUMORE: Maschio con carcinoma mammario Donna con carcinoma mammario e carcinoma ovarico Donna con carcinoma mammario: < 36 anni, < 50 anni con carcinoma bilaterale, < 50 anni e storia famigliare di > 1 parente di primo grado* con: - carcinoma mammario < 50 anni - carcinoma ovarico a qualsiasi età - carcinoma mammario bilaterale - carcinoma mammario maschile > 50 anni solo se storia famigliare di carcinoma mammario o ovarico in > 2 parenti in primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei) < 60 anni con carcinoma mammario triplo-negativo [2013] -ad ogni età con storia famigliare di carcinoma esocrino del pancreas in > 2 parenti in primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei) [2013] Donna con carcinoma ovarico/tuba/primitivo del peritoneo a qualsiasi età [2013] Soggetto con carcinoma esocrino del pancreas e storia famigliare di carcinoma della mammella o dell ovaio o esocrino del pancreas in > 2 parenti in primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei/lui) [2013] SOGGETTO CON SOLA STORIA FAMIGLIARE DI TUMORE: che rientri in uno dei punti sopra elencati a partire da un parente di primo grado * con precedente identificazione in famiglia di una mutazione ereditaria in un gene predisponente (BRCA1, BRCA2, P53, PTEN, ecc.) Situazioni di storia famigliare oncologica in cui siano presenti casi di carcinoma mammario e pattern complicati di tumori multipli insorti in giovane età (tra cui in particolare: sarcomi, carcinoma gastrico diffuso, carcinoma prostatico aggressivo, tumori primitivi multipli, tumori rari) *genitore, fratello, figlio e, per il lato paterno della famiglia, considerare anche familiari di secondo grado

P.I.

domanda : Chi va inviato in consulenza genetica? Qual è la modalità con cui si trasmette nelle famiglie una mutazione BRCA?

L.V.

POTENZIALE UTILITA DEL TEST GENETICO BRCA Gene mutato PREVENZIONE ad hoc dalla giovane età? Prevenzione per rischio eta TERAPIE MIRATE?

Identificazione donne BRCA + Valutazione storia famigliare Cascade testing Su soggetto con tumore con % più alta Criteri Test completo BRCA1 e BRCA2 Identificazione delle donne a rischio della famiglia Test mutazione specifico Donna BRCA+ (20%) Donna BRCA+ Donna BRCA-

No informazioni No informazioni 1900 1903 (66) (80) (77) (80) = Mamm 50 1946 (52) Ovaio 55 (58) 1941 Mamm 42 1939 Mamm sn 38 Mamm ds 40 (40) 1967 1975 1965 Trasmissione anche attraverso il ramo paterno Famigliari di I grado: 50% probabilità di condividere la mutazione

18-25 25-30 40-45

P.I.

Quali sono i limiti del test genetico BRCA oggi?

Prelievo di sangue Estrazione DNA Piastre con primer con M13 Mix PCR + DNA Amplificazione Mix Big Dye M13 UP / M13RP Purificazione prodotti PCR Biomek 2000 Purificazione sequenze Biomek 2000 ABI3130 Analisi sequenze: 2 operatori SeqScape MutationSurveyor Referto

I geni sono unità complesse Esone 1 Esone 2 Esone 3 RNA messaggero Proteina

BRCA1 BRCA2 Mutazioni troncanti Mutazioni missense Delezioni/Riarrangiamenti Varianti di incerto significato biologico!!!!

I test genetici attuali esaminano solo una parte del gene Esone 1 Esone 2 Esone 3 Zone esaminate Zone non esaminate Secondo alcune stime nei geni BRCA «non possiamo vedere» circa 10 mutazioni su 100

Eterogeneità genetica

P.I.

Quali sono i rischi di cancro associati alle mutazioni BRCA1 e BRCA2? Solo mammella e ovaio?

L.V.

Rischio di cancro BRCA-associato Famiglie con tanti casi di tumore Età giovane Rischio di Ca Mamm 40-80% iceberg? Popolazione generale

Stima del rischio di cancro NON è (ancora) personalizzata

Rischio di cancro Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Chen S, Parmigiani G. J Clin Oncol. 2007. 25:1329-33 Rischio di cancro cumulativo a 70 anni: BRCA1 Carcinoma mammario 57% (95% CI, 47%-66%) Carcinoma ovarico * 40% (95% CI, 35%-46%) BRCA2 Carcinoma mammario 49% (95% IC, 40-57%) Carcinoma ovarico * 18% (95% CI, 13%-23%) * Carcinoma ovarico e tubarico

Rischio di Carcinoma mammario controlaterale in donne con mutazione BRCA1/2 Controlateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carrier. Greaser MK et al, J Clin Oncol, 2009 Rischio cumulativo a 75 anni: BRCA1: 30.4% (95% CI, 29.3%-36,9%) BRCA2: 20,1% (95% CI, 12,1%-28,1%)

BRCA1 BRCA2

30 anni, sana BRCA1. a 40 anni?

PANCREAS RR 4 BRCA2 PROSTATA RR 6 MELANOMA UVEALE RR 99 BRCA? ESOFAGO RR 2-4? STOMACO RR 2-3

Rischio di cancro in donne BRCA varia anche all interno della stessa famiglia (i.e. stessa mutazione) Studi di segregazione indicano che gran parte di questa variabilità è genetica (polimorfismi comuni? varianti poco frequenti?)

P.I.

Quali sono le opzioni mediche che vengono oggi discusse con le donne sane portatrici di mutazione BRCA?

L.V.

Opzioni -> scelte delle donne BRCA Non fare niente Chirurgia profilattica Mastectomia e (Istero)salpingooforectomia (Istero)salpingooforectomia Mastectomia Sorveglianza Le tre età della vita, G. Klimt RNM mammaria, Mx, Eco Ecografia TV + Ca125 Farmacoprevenzione

18-25 25-30 40-45

Chirurgia profilattica ginecologica rischio di ca mammario rischio di ca ovarico desiderio di maternità gestione sintomi della menopausa prevenzione malattie cardiovascolari/osteoporosi

Chirurgia profilattica mammaria Donne sane Donne affette da ca mammario Mastectomia bilaterale Chirurgia radicale vs Chirurgia conservativa Mastectomia controlaterale

Mastectomia profilattica Limiti: Mancanza dati sulla mortalità Tecniche di esecuzione mastectomia diverse Tempi d follow-up brevi Aspetti estetici,funzionali e psicologici Bermejo-Perez, Int J.Cancer, 2007 Svantaggi Complicanze chirurgiche Non reversibilità

Terapia ormonale Terapia ormonale sostitutiva (HRT) titerahrt L utilizzo della HRT deve essere attentamente valutato su base clinica e L utilizzo della HRT deve essere attentamente valutato su base clinica e devono essere illustrati i potenziali vantaggi e svantaggi della terapia in discussione. L uso della HRT nelle donne a rischio deve essere limitato il più possibile, nel tempo e nel tipo di dosaggio. sibile, nel tempo e nel tipo di dosaggio. Contraccettivi orali ontraccettirali ddonne con più di 35 anni con storia familiare di carcinoma mammario devono essere informate dell aumento di rischio di carcinoma mammario associato con l assunzione della pillola contraccettiva. Per le donne portatrici di mutazione BRCA, devono essere discussi gli effetti opposti della pillola contraccettiva sul rischio di carcinoma mammario e ovarico (aumento di rischio mammario, protezione contro tumore ovarico). Tuttavia, generalmente, l assunzione di contraccettivi orali non deve essere presa in considerazione solo come opzione di riduzione del rischio di carcinoma ovarico. rio associato con l assunzione della pillola contraccettiva. Per le donne portatrici di mutazione BRCA, devono essere discussi gli effetti opposti della pillola contraccettiva sul rischio di carcinoma mammario e ovarico (aumento di rischio mammario, protezione contro tumore ovarico). Tuttavia, generalmente, l assunzione di contraccettivi orali non deve essere presa in considerazione solo come opzione di riduzione del rischio di carcinoma ovarico.

Commenti: Il fatto che, sia il NICE che l ASCO (Visvanathan K et al, JCO 31, 2013), a fronte dei risultati di una meta-analisi aggiornata (Cuzick J et al, The Lancet April 2013) e di una revisione sistematica della letteratura rispettivamente, abbiano deciso di raccomandare la prevenzione farmacologica con i modulatori selettivi degli estrogeni ha (ri)aperto un fronte di discussione che riguarda gli stessi obiettivi della chemioprevenzione (diminuire l incidenza o la mortalità?). Non vi sono evidenze di una riduzione di mortalità mentre la riduzione di incidenza è molto significativa (anche se confinata ai tumori ER+). Gli effetti negativi della prevenzione farmacologica con SERMs (aumento del rischio di eventi tromboemolici, infarto, tumore dell endometrio) devono essere compresi dalle donne ed è ancora presto per poter stabilire se vi sia un profilo di effetti complessivamente favorevole.

modello di analisi decisionale parametri derivati dalla letteratura simula storie di vita di una coorte del 1980 di 1.000.000 donne BRCA1 o BRCA2 dall età di 25 ai 100 anni o alla morte Interventi considerati: screening mammella con mammografia + MRI dai 25 anni CPG (chirurgia profilattica ginecologica) a varie età CPM (chirurgia profilattica mammaria) a varie età (No chemioprevenzione, CA125+EcoTV, qualità di vita)

DONNE BRCA1 Probabilità di sopravvivenza a 70 aa: ( US population 84%) senza interventi solo CPG a 40 anni 53% +15% solo CPM a 25 anni +13% solo CPG a 50 anni +8% solo screening mammella +6% (68%) (66%) (61%) (59%) CPM a 25 anni e CPG a 40 anni screen mamm dai 25, CPM e CPG a 40 anni +26% +24% (79%) (77%) screen mamm dai 25 e CPG a 40 anni +21% (74%) screen mamm dai 25 e CPG a 50 anni +16% (69%)

DONNE BRCA2 Probabilità di sopravvivenza a 70 aa: ( US population 84%) senza interventi 71% solo CPM a 25 anni +8% solo CPM a 40 anni +7% (79%) (78%) solo CPG a 40 anni +6% (77%) solo CPG a 50 anni +4% (75%) solo screening mammella +4% (75%) CPM a 25 anni e CPG a 40 anni screen mamm dai 25, CPM e CPG a 40 anni +12% +11% (83%) (82%) screen mamm dai 25 e CPG a 40 anni +9% (80%) screen mamm dai 25 e CPG a 50 anni +8% (79%)

P.I.

DOMANDA Come possiamo seguire prospetticamente donne ad alto rischio genetico in un programma multidisciplinare?

L.V.

Programma alto rischio genetico

Ginecologi Radiologi Chirurghi Oncologi MMG CGO Accesso spontaneo Valutazione storia familiare Genetista No test Test BRCA Non conclusivo Valutazione life time risk - Basso rischio - Medio rischio - Alto rischio Test BRCA predittivo Psicologo Oncologo Test BRCA + BRCA+ Follow-UP CLINIC Ginecologo Infermiere case manager Chirurgo senologo Radiologo senologo

GENETIC NURSE Coordina e programma gli esami previsti mediando tra le esigenze della persona e quelle delle strutture coinvolte Rappresenta il punto di riferimento per i medici coinvolti nei diversi aspetti del programma di prevenzione Facilita gli aspetti organizzativi Facilita gli aspetti comunicativi medico-paziente Svolge attivita di counselling al paziente durante gli esami diagnostici, nell attesa dei risultati e in caso di malattia Infermiere Case Manager L infermiere case manager dalla teoria alla prassi P. Chiari A. Santullo Mac Graw Hill ed. 2011

P.I.

Quindi. UNA VALUTAZIONE FORMALE DEL RISCHIO EREDO- FAMIGLIARE E APPROPRIATO SOLO SE SONO DISPONIBILI : INTERVENTI DI PREVENZIONE SPECIFICI IN BASE AL LIVELLO DI RISCHIO E DI DIMOSTRATA UTILITA PER IL/I TUMORI COMPRESI NELLA STORIA FAMIGLIARE ( ES. CA COLON-RETTO,CA MAMMELLA,CA OVAIO, )

L esecuzione del test porta in sé alcuni risvolti psicologici importanti: Ansia per i propri familiari Difficolta a progettare il proprio futuro Necessita di scelte terapeutiche

L.V.

DAL RISCHIO GENETICO AI MALATI DI RISCHIO I vissuti delle giovani donne che si sono sottoposte al test BRCA

PERCEZIONE DI RISCHIO E PESO DELLA STORIA FAMIGLIARE Anna, 35 anni "La mia storia familiare è molto negativa, cioè, indubbiamente mi avrebbe influenzato a prescindere dai risultati del test Infatti il ragionamento che ho fatto quando non avevo ancora i risultati è stato questo: quanto poi ti cambia questo risultato? Relativamente, perchè se tu hai un risultato negativo, comunque sei portata a fare una prevenzione maggiore, e quindi tanto vale da un lato rientrare in questo programma" " Perchè alla fine se fosse stato negativo, anzi sarei stata più in difficoltà, perchè a quel punto lì dici è negativo però io voglio fare lo stesso la profilassi... per cui ho preferito così"

Irene, 39 anni PESO DELLA STORIA FAMILIARE " Non ritengo che questa mutazione abbia cambiato il mio modo di vedere le cose, è stato il vivere quello che ho vissuto. Una volta che mia mamma si è ammalata e ho saputo che comunque non sarebbe riuscita ho cambiato proprio modo di pensare, non è stato assolutamente dovuto al test. Non ti abituano all'idea che quando nasci comunque hai una fine.. pensi sempre di essere eterno, e questa eternità forse non è giusto che sia inculcata. Devi viverla bene finchè ne hai la possibilità" INFLUENZA SUL DESIDERIO DI MATERNITA " Forse l'unica cosa che mi lega un po' di questa cosa è se avere o non avere figli. Ecco, questo mi da un po'... la paura c'è. Il discorso è sulla mia pelle, ma su dei figli, lì è più pesante. E' l'unico neo che posso trovare in sta cosa è di saperlo. Se non lo sapessi, probabilmente avrei già dei figli... più inconsapevolmente. Dovessi ammalarmi e io non ci sono più... rimane proprio da solo. E questo sì, questo limita molto la cosa..."

Barbara, 35 anni Sapere che è aumentato del tot per cento, non ti fa stare tranquillo naturalmente. Comunque c'è un'altissima percentuale di rischio già quando non hai niente quindi figurati, se hai anche questo fattore nel sangue, si ti fa pensare, a me ha pian piano fatto entrare nell'idea che avrò una buona probabilità di avere un cancro al seno, e quindi di prepararmi psicologicamente (...) Devo fare i controlli e sperare di non incontrare nessuna malattia, anche se a stare a sentire tutte le storie, effettivamente è come vincere alla lotteria... però c'è chi vince" "Avere più consapevolezza può aiutarti a prepararti mentalmente a delle brutte cose che possono capitare, una preparazione psicologica. Poi hai già a chi fare riferimento se capita qualcosa, hai a chi telefonare, fare domande, invece di sbattere la testa qua e là, magari andando dalla persona sbagliata. In questo modo qua noi abbiamo già preparato tutto per l'eventualità che poi speriamo che non viene, però se dovesse venire, mi sento abbastanza preparata"

Esperienza (medici superspecialisti in TE) Organizzazione del lavoro (setting e tempi adeguati) Ricerca (reti;registri; di base) Informazioni Aiuto empatico (promozione dell autonomia decisionale) parole Paura del fallimento Fiducia nuove terapie Proprio vissuto Senso del limite parole & gesti Informazioni Emozioni Paura Negazione Senso di colpa Speranze Gioia

Grazie per l attenzione!