pag. 2

IL METABOLISMO DEI COMPOSTI AZOTATI pag. 2

LA DIGESTIONE DELLE PROTEINE STOMACO gastrina HCl DENATURAZIONE PROTEINE INTESTINO TENUE secretina pepsinogeno pepsina PEPTIDI PEPTIDI progressivamente più corti PANCREAS NaHCO 3 tripsinogeno tripsina chimotripsinogeno chimotripsina procarbossipeptidasi carbossipeptidasi AMINOACIDI LIBERI pag. 3

L ASSORBIMENTO DEGLI AMINOACIDI E GLI AMINOACIDI ESSENZIALI Mediante l azione sequenziale degli enzimi proteolitici le proteine della dieta vengono idrolizzate ad aminoacidi liberi. Gli aminoacidi diffondono nei villi intestinali, entrano nei capillari e vengono trasportati al fegato per via ematica. Nel fegato,come in tutti i tessuti, è presente un pool dinamico di aminoacidi. Nessun tessuto nell uomo è deputato a conservare aminoacidi e proteine. 8 dei 20 AA ordinari devono essere introdotti con l alimentazione e sono quindi essenziali. Gli aminoacidi ESSENZIALI per l uomo sono: Isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, valina. pag. 4

IL DESTINO METABOLICO DEGLI AMINOACIDI NEL FEGATO PROTEINE sintesi proteica proteolisi CORPI chetogenesi 20 AMINOACIDI l i ORDINARI CHETONICI chetogenesi gluconeogenesi GLUCOSO transaminazione i (interconversione) (vit. B 6 PLP) decarbossilazione GLUTAMMATO deaminazione NH 3 PURINE PIRIMIDINE EME AMMINE BIOGENE (istamina, adrenalina, dopamina, serotonina) ALFA-CHETOGLUTARATO (intermedio ciclo di Krebs) CICLO DELL UREA 26 Aprile 2005 pag. 5

Gli aa. Non sono conservati nell organismo, quelli che eccedono le necessità biosintetiche sono subito degradati. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

75% degli aa è usato per biosintesi, il 25% per altri composti azotati. In una alimentazione corretta Sarebbe sufficiente integrare questo 25% (pari circa A 1g/Kg peso corporeo)) Al pool aminoacidico concorrono: aa da proteine della dieta; aa da proteine tessutali; aa sintetizzati de novo. Il pool è di circa 100g. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

Gli aa. Non sono conservati nell organismo, quelli che eccedono le necessità biosintetiche sono subito degradati. 75% degli aa è usato per biosintesi, il 25% per altri composti azotati. In una alimentazione corretta sarebbe sufficiente integrare questo 25% (pari circa a 1g/Kg peso corporeo) Al pool aminoacidico concorrono: aa da proteine della dieta; aa da proteine tessutali; aa sintetizzati de novo.il pool è di circa 100g. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

Il ricambio delle proteine: costantemente sono degradate e biosintetizzate, e quindi regolate. Velocità di ricambio: 300-400g di proteine/die, Media ottenuta da proteine a emivita molto variabile da min a h o mesi). Degradazione delle proteine: lisosomiale i l e proteasoma dipendente. Segnali chimici che indicano la vita delle proteine: alterazioni ossidative, ubiquitina,estremità N-terminale, per esempio con la ser N-Terminale hanno emivita lunga (fino a 20h), con l asp di soli 3 min. Se contengono 1 o più sequenze PEST (pro, glu,ser,tre) sono degradate velocemente. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

Lisosoma Proteasoma P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

La digestione delle proteine comincia nello stomaco dove HCl e pepsina (dal pepsinogeno) le attaccano, poi nell intestino subiscono gli enzimi pancreatici e infine le amminopeptidasi sulla faccia luminale delle membrane dell orletto a spazzola che introducono aa singoli nel sangue portale. Gli zimogeni pancreatici sono indotti da colecistochinina e secretina. L attivazione degli zimogeni è affidata all enteropeptidasi secreta dalle cellule intestinali (orletto a spazzola). La specificità: Ciascun enzima taglia solo per alcuni gruppi R adiacenti al legame peptidico. Le anomalie della digestione proteica. Per es. carente secrezione pancreatica (pancreatite cronica, fibrosi cistica, o rimozione chirurgica del pancreas. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

Proteasi Pancreatiche Specificità; Secrezione degli zimogeni, colecistochinina e secretina; anomalie nella digestione delle proteine P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

Il trasporto degli aa dallo spazio extracellulare è un trasporto Attivo, usa ATP, sono noti almeno 7 sistemi di trasporto con simile specificità per i substrati (aa). Esistono 7 diversi sistemi di trasporto che trasportano gli aa nelle cellule contro gradiente. Sistema di trasporto per P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

L ossidazione dello scheletro Carbonioso degli aa. può avvenire solo dopo l eliminazione del gruppo aminico. La 1^ tappa è il trasferimento all α chetoglutarato P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

Per essere ossidati devono perdere il gruppo aminico: per transaminazione o deaminazione ossidativa. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

AMMINOACIDI METABOLISMO del GRUPPO AMMINICO

Flusso generale -amminoacidi O II C O TRANSAMINAZIONE I transaminasi H C NH+ piridossalfosfato 3 I R -chetoacidi O II C O I H C = O I R + + -chetoglutarato glutammato t glutammato DEAMINAZIONE OSSIDATIVA glutammato deidrogenasi NAD + -chetoglutaratog NH 2 NH + 4 C=O NH 2 UREA

AMMINOTRANSFERASI (prendono il nome dall a.a. a che cede il gruppo -NH 2 all -chetoglutarato) 1. Alanina amminotransferasi 2. Aspartato amminotransferasi Denominate anche TRANSAMINASI 1. Glutammato piruvato transaminasi 2. Glutammato ossalacetato transaminasi

ENZIMI A PIRIDOSSALFOSFATO MECCANISMO PING-PONG H COO COO I I I E C=O + H C NH 2 E-NH 2 + C=O I I R 1 R 1 COO H COO I I I E NH 2 + C=O E C=O + H C NH 2 I I R 2 R 2 Intermedio di reazione: base di Schiff

Vitamina B6 piridossina, piridossale, piridosammina COFATTORI piridossalfosfato (PLP), piridossaminafosfato ENZIMI A PLP -Glicogeno fosforilasi 80-90% del totale - Transaminasi - Decarbossilasi (amminoacido ammina ) glutammato (glutammato decarbossilasi) -aminobutirrico (GABA) istidina istamina triptofano serotonina (5-idrossitriptamina) tirosina noradrenalina - Reazioni di addizione-eliminazione sulla catena laterale di a.a. - -aminolevulinato sintasi (sintesi dell eme) - Metabolismo unità monocarboniosa (metionina cisteina)

NH 3 deriva dal catabolismo degli amminoacidi basi puriniche (tramite deaminasi) basi pirimidiniche Animali ammoniotelici (pesci) Animali uricotelici (rettili, uccelli) Animali ureotelici AMMONIACA TOSSICA: Composto basico - TRASPORTO EMATICO : GLUTAMMINA, ALANINA - ELIMINAZIONE: UREA

DEAMINAZIONE OSSIDATIVA tramite glutammato deidrogenasi glutammato + NAD(P) + + H 2 O -chetoglutarato + NADH + H + + NH 4 + Intermedio di reazione: imminoacido COO I COO I H C NH + 3 C=NH + 2 I + NAD CH + I 2 CH I 2 I CH 2 CH 2 I I COO COO + NADH + H +

Incorporazione dell NH 4 + -chetoglutarato + NH 4+ glutammato glutammato + NH 4 + + ATP glutammina + ADP + Pi NH 4+ + HCO 3 + 2 ATP carbamilfosfato O II O II 2HN 2 C~O P O I O

TRASPORTO DELL NH 3 in forma non tossica CERVELLO ATP glutammina sintasi ADP + P i COO I C=O I CH 2 I CH 2 I C=O O + NH + 4 COO I H C NH + 3 I CH 2 + NH I + 4 CH 2 I C=O O COO I H C NH + 3 I CH 2 I CH 2 I C=O NH 2 azoto amminico azoto ammidico RENE NH 4 + glutamminasi H 2 O acidosi alcalosi

CERVELLO Alti livelli di glutammato e glutammina per detossificazione da NH 3 altrimenti si può abbassare il livello di -chetoglutarato e quindi ciclo di Krebs produzione di energia IPERAMMONIEMIA danno da alterazione del ciclo di Krebs e deplezione di ATP

Ciclo glucosio-alanina glicolisi muscolo sangue fegato glucosio glucosio gluconeogenesi piruvato transaminazione proteine muscolari deaminazione piruvato alanina alanina NH 4 + urea Ciclo di Cori

UREA C=O NH 2 NH 4+ glutammato amminoacidi HCO 3 NH 2 aspartato amminoacidi idi - Gruppi ammidici i non dissociabili i - Estremamente solubile - eliminata 10-30 grammi/die - dipende dalle proteine alimentari NH 4 + 0,4-1,2 g/die dipende equilibrio acido-base Acido urico 0,2-0,7 g/die (deriva dal catabolismo delle basi puriniche) Amminoacidi 0,3-1,2 g/die Creatinina 0,3-0,8 g/die dipende dalla massa muscolare (indice del turnover proteico del muscolo)

Tutti gli aa con l eccezione di lisina e treonina vanno incontro a transaminazione. Specificità delle aminotransferasi (transaminasi) per il substrato. L alanina aminotransferasi (ALT) ex GPT (A) L AST, aspartato aminotasi. (B)è un eccezione perché l accettore non è l alfa-chetoglutarato, ma l ossalacetato, sarà portatore del gruppo aminico nella sintesi dell urea. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

Meccanismo d azione delle aminotransferasi, tutte richiedono il piridossalfosfato (vit B6) che è legato con legame ε-aminico di una lys del sito attivo La K di equilibrio della reazione è quasi 1, così la reazione può decorrere in tutti e due i sensi. Dipendendo dalle condizioni della cellula. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

Valore diagnostico delle amminotransferasi plasmatiche P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

la GDeidrogenasi: il gruppo amminico della maggior parte degli aa è indirizzato al glutammato per mezzo della transaminazione dell α-chetoglutarato La direzione della reazione dipende dalle esigenze della cellula. I regolatori allosterici sono: ATP,GTP e ADP,GDP, e dai coenzimi NAD e NADPH P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

Gli esseri umani usano due meccanismi per trasportare l NH3 dai tessuti periferici al fegato dove si produce l urea: molti tessuti ti attraverso la glutammina (glutammina sintetasi) che funge da tampone per l NH3, una forma atossica per l NH3. Il secondo meccanismo lo utilizza essenzialmente il t. muscolare che transamina il piruvato (dal glucosio) ad alanina. l ala raggiunge il fegato viene transaminata, si forma piruvato e glutammato. (ciclo glucosio alanina) P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

IL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI: LA TRANSAMINAZIONE Le reazioni di transaminazione, catalizzate da transaminasi PLP - dipendenti, consentono l interconversione di 18 aminoacidi su 20 (lisina e treonina) e comportano tutte come reagenti il glutamato e l alfa-chetoglutarato. Esempio: elevata concentrazione di alanina, bassa concentrazione di aspartato: Alanina + alfa-chetoglutarato piruvato + glutamato GPT 1 AA 1 chetoacido 2 chetoacido 2 AA glutamato + ossalacetato GOT alfa-chetoglutarato + aspartato Queste reazioni sono reversibili, hanno Keq prossime all unità e quindi la loro direzione si sposta in dipendenza dalle concentrazioni dei reagenti. La presenza fissa della coppia alfa-chetoglutarato glutamato consente di spostare il gruppo aminico distribuendolo fra i vari aminoacidi e mantenendo così equilibrato, per le necessità cellulari, il pool aminoacidico. 26 Aprile 2005 pag. 46

IL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI: LA DEAMINAZIONE OSSIDATIVA Il pool aminoacidico viene utilizzato principalmente per la sintesi delle proteine e di vari composti azotati. L eccesso di AA introdotti non può essere accumulato e va quindi incontro alla fase catabolica di deaminazione ossidativa con grande liberazione di energia. Il glutamato può essere deaminato ossidativamente secondo la seguente reazione, catalizzata dalla glutamato deidrogenasi NAD + - dipendente, molto attiva nei mitocondri epatici: glutamato + NAD + alfa-chetoglutarato + NH 3 + NADH+H + In questa fase catabolica le reazioni di transaminazione incanalano i gruppi -NH 2 dei vari aminoacidi sul glutamato, unico aminoacido che viene deaminato con liberazione di ammoniaca e di NADH+H +. La transaminazione e la deaminazione, processi accoppiati nella degradazione ossidativa degli aminoacidi grazie al glutamato, sono indicate con il termine di TRANSDEAMINAZIONE pag. 47

LA SINTESI DI GLUTAMMINA L ammoniaca è un composto molto tossico per l uomo, particolarmente t per il sistema nervoso; la maggior parte di questa base forte, generata dal catabolismo dei composti azotati, è presente sotto forma di ione ammonio NH + 4 (acido debole). La reazione, catalizzata dalla glutammina sintetasi (ATP-dipendente), lega enzimaticamente NH 4+ al glutammato formando glutammina, composto neutro, non tossico che può attraversare le membrane perché priva di carica, contrariamente al glutammato. Glutammato + ATP + NH 4+ glutammina + ADP + Pi Giungendo al fegato per via ematica, la glutammina viene idrolizzata a glutammato e NH 4+, destinato alla sintesi dell urea. Glutammina + H 2 O glutammato + NH + 4 Reazione catalizzata dalla glutamminasi mitocondriale. La glutammina rappresenta la principale forma di trasporto dell ammoniaca dai tessuti periferici al fegato ed è di norma presente nel siero in concentrazioni più elevate degli altri aminoacidi. pag. 48

IL CICLO DELL UREA Gli organismi viventi, a seconda di come eliminano l azoto ammoniacale, si dividono in: ammoniotelici, uricotelici, ureotelici. I mammiferi sono ureotelici e il ciclo dell urea (ureogenesi) avviene nel fegato, parte nel citoplasma, parte nel mitocondrio La reazione complessiva che conduce alla sintesi di urea è la seguente: CO 2 + NH 4+ + 3ATP + acido aspartico + 2H 2 O Urea + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi + acido fumarico La formula di struttura dell urea è :NH 2 -CO-NH 2 in cui un gruppo -NH 2 proviene dall acido aspartico (citoplasma) e l altro dall acido glutammico (mitocondrio); NH 4+ proviene dalla reazione catalizzata dalla glutamminasi. i Il costo energetico dell ureogenesi è di 3 ATP, ma i legami altamente energetici spezzati sono 4 ( PPi idrolizzato): l alta spesa energetica è giustificata dalla necessità di eliminazione di un composto molto tossico. Una piccola quantità di azoto viene eliminata nell uomo anche sotto forma di acido urico e deriva fondamentalmente dalla degradazione dei nucleotidi purinici AMP e GMP. pag. 49

LE VIE ANABOLICHE PRINCIPALI (fegato) PROTEINE POLISACCARIDI LIPIDI AMINOACIDI GLUCOSO GLICEROLO ACIDI GRASSI COLESTEROLO PIRUVATO CITOSOL PORFIRINE ACETIL-CoA CORPI CHETONICI MITOCONDRIO CICLO DI KREBS pag. 54

2 Maggio 2005 Autore: Professoressa Carla Bovina pag. 55

AMMINOACIDI: metabolismo della catena carboniosa

BIOSINTESI DEGLI AMMINOACIDI NON ESSENZIALI piruvato alanina ossalacetato aspartato (+ glutammina) asparagina -chetoglutarato glutammato + (NH 3 ) glutammina glutammato prolina, arginina 3-fosfoglicerato serina glicina metionina cisteina (vedi 8 capitolo, vitamina B 12 ) fenilalanina tirosina carenza Phe idrossilasi causa fenilchetonuria: porta a ritardo mentale 1:10.000-2% popolazione portatori sani - screening di routine sui neonati - (si formano fenilpiruvato, fenillattato, fenilacetato 1-2 g/die nelle urine) Dieta povera in Phe e ricca in Tyr (aspartame Asp-Phe-metanolo)

in giallo aa a.a glucosio in celeste aa a.a. corpi chetonici in rosa aa a.a. glucosio e corpi chetonici glicina, alanina, serina, cisteina,triptofano arginina, glutammina, istidina, prolina triptofano leucina isoleucina piruvato acetil-coa acetoacetil-coa isocitrato citrato ossalacetato glutammato -chetoglutato succinil~coa succinato propionil~coa p biotina B12 isoleucina valina metionina i treonina leucina lisina malato fumarato fenilalanina tirosina aspartato, asparagina fenilalanina tirosina

La spesa energetica 2 Maggio 2005 Autore: Professoressa Carla Bovina pag. 71

Gli aa a catena ramificata, rappresentano circa il 35% degli amminoacidi essenziali nelle proteine muscolari ed il 40% degli amminoacidi richiesti dai mammiferi. Sono tra i nove amminoacidi essenziali, l'organismo non è in grado di sintetizzarli, quindi devono essere assunti attraverso alimenti proteici come la carne, cereali e legumi, o integratori specifici. La combinazione di questi tre amminoacidi essenziali rappresenta circa un terzo del muscolo scheletrico nel corpo umano in forma di proteine, anche se i BCAA sono presenti nel muscolo scheletrico in forma libera (non proteica) in quantità marginali Diversamente da molti altri amminoacidi, i BCAA sono metabolizzati solo nel muscolo scheletrico, poiché l'enzima BCAA amino-transferasi non è presente nel fegato dove invece sono convertiti molti altri amminoacidi. L'enzima limitante del metabolismo dei BCAA è l'alfa-chetoacido deidrogenasi a catena ramificata che si trova anche nel muscolo ed è attivato dall'esercizio fisico o dal digiuno. La carenza di questo enzima è determinata da una rara malattia genetica (MSUD), che genera un aumento dei livelli di BCAA nel sangue con un rapido deterioramento delle funzioni cerebrali: la terapia consiste nella riduzione complessiva dei BCCA introdotti giornalmente, tiamina, riduzione del catabolismo muscolare e promozione dell'anabolismo con l'assunzione dei BCAA insieme a carboidrati ad alto indice glicemico, tali da creare un picco glicemico e di insulina nel sangue. 2 Maggio 2005 Autore: Professoressa Carla Bovina pag. 89

I BCAA sono utilizzati in varie combinazioni e quantità, la leucina è il più prontamente ossidata ed è quindi più efficace nello stimolare la secrezione di insulina da parte del pancreas. Sia durante un lavoro muscolare intenso e protratto sia durante la prima fase del recupero, la concentrazione di glucosio e di insulina nel sangue diminuiscono, mentre aumentano le catecolamine, nel muscolo e nel fegato la sintesi proteica rallenta e la degradazione delle proteine viene accelerata. L'insulina fa captare ai tessuti dal sangue anche i 5 amminoacidi (leucina, isoleucina, valina, tirosina e phenilalanina) che hanno in comune col triptofano lo stesso carrier per attraversare la barriera emato-encefalica encefalica e arrivare al cervello. In questo modo, tutto il triptofano riesce a passare la barriera. 2 Maggio 2005 Autore: Professoressa Carla Bovina pag. 90

Oltre all'insulina, è opportuno considerare l'effetto del glucagone, ormoni secreti entrambi dalle isole di Langherans del pancreas (da cellule diverse, ma non sono secreti mai contemporaneamente). Digiuno, valori stabili di insulina nel sangue (calma insulinemica), e attività fisica stimolano la sintesi di glucagone. Il glucagone determina l'uso preferenziale di grassi e proteine per fornire energia al posto del glucosio, e la rottura dei legami della molecola di glicogeno in glucosio. L'assunzione di carboidrati ad alto IG durante l'attività fisica (anche se la secrezione di insulina è bloccata), determina lo sbalzo glicemico e la fine della produzione di glucagone: se non si è iniziata l'attività fisica da digiuno per cui il livello di glucagone era già al massimo), viene perso l'effetto bruciagrassi di questo ormone, fatto più rilevante nelle attività aerobiche che sono rivolte principalmente alla diminuzione di massa grassa piuttosto che alla costruzione di massa magra. Sono insulinogenici, gli unici a non essere nel tempo stesso glucagonogenici. Isoleucina e leucina sono chetogenici, leucina è pure non glucogenetica. In medicina gli amminoacidi ramificati vengono utilizzati per aiutare il recupero delle vittime di ustioni. Essi sono inoltre utilizzati nel trattamento di alcuni casi di encefalopatia epatica. Un altro utilizzo frequente degli amminoacido ramificati è nell'integrazione nel culturismo 2 Maggio 2005 Autore: Professoressa Carla Bovina pag. 91

2 Maggio 2005 Autore: Professoressa Carla Bovina

La tirosina è un amminoacido polare, la sua molecola è chirale. L'enantiomero L è uno dei 20 aa ordinari e il suo gruppo laterale è un p-idrossibenzile. Negli esseri umani non è essenziale, poiché l'organismo umano è in grado di sintetizzarla. La tirosina è biologicamente importante in quanto precursore di vari ormoni, quali la tiroxina (un ormone tiroideo) e le catecolammine (dopamina, noradrenalina e adrenalina), e della melanina. Essendo stata scoperta dal chimico tedesco Justus von Liebig all'interno della caseina, la tirosina deve il suo nome al vocabolo greco tyros, formaggio. 2 Maggio 2005 Autore: Professoressa Carla Bovina pag. 99

Fosforilazione e solfatazione Alcuni residui di tirosina possono essere marcati con un gruppo fosforico (fosforilato) da proteine chinasi. La fosforilazione della tirosina può essere considerata come un passaggio chiave nella trasduzione del segnale e nella regolazione dell'attività enzimatica. La fosfotirosina può essere rilevata tramite specifici anticorpi. I residui di tirosina possono essere inoltre modificati tramite l'aggiunta di un gruppo solfato in una reazione nota come solfatazione della tirosina. Come nel caso della fosfotirosina, anche la solfotirosina può essere individuata tramite specifici anticorpi. Tirosina come precursore di ormoni Nella ghiandola surrenale, la tirosina è convertita in levodopa dall'enzima tirosina idrossilasi (TH). La TH è implicata anche nella sintesi della dopamina, della norepinefrina (noradrenalina) e dell'epinefrina. Gli ormoni tiroidei triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) nella tiroide derivano dalla tirosina grazie all'azione azione dell'enzima enzima tiroglobulina. Due residui di tirosina iodinata della stessa catena polipeptidica reagiscono a dare un residuo di T3 o T4, che viene rilasciato mediante proteolisi. La iodurazione dell'anello della tirosina può essere ostacolata da una carenza di iodio causando un patologico ingrossamento della ghiandola tiroide detto gozzo. Tirosina come precursori di alcaloidi Nel Papaver somniferum, il papavero officinale, la tirosina è usata per produrre l'alcaloidel l morfina. 2 Maggio 2005 Autore: Professoressa Carla Bovina

Tirosina come precursore di melanina. La sintesi delle melanine dalla tirosina ha luogo nelle cellule che producono pigmenti, i melanociti. Nel primo passaggio della reazione, che converte l'aminoacido nel 2,3-dopa*, è coinvolta una perossidasi. L'enzimatirosinasi è coinvolto nel passaggio successivo della via biosintetica che produce dopachinone. In una prima ramificazione della via, il dopachinone viene convertito in melanine nere polimeriche, mentre la reazione con la cisteina forma una serie di polimeri simili tra loro detti melanine rosse polimeriche. La mancanza dell'enzima tirosinasi non permette la sintesi di melanina, dando così l'albinismo. Gli albini sono caratterizzati una deficienza di pigmentazione della pelle, della coroide, dei peli e dei capelli e da una maggior sensibilità alla luce solare. *diidrossifenilalanina 2 Maggio 2005 Autore: Professoressa Carla Bovina pag. 101

+ 2 Maggio 2005 Autore: Professoressa Carla Bovina pag. 107

2 Maggio 2005 pag. 122

LA GLICOGENOSINTESI Residuo di glicogeno oppure di glicogenina come nucleo iniziatore Glicogeno sintetasi Sottoposto a regolazione ormonale UDP-glucoso + PPi pirofosfatasi 2 Pi UTP + Glucoso 1-P isomerasi Glucoso 6-P pag. 124

LA GLUCONEOGENESI glucoso + Pi glucoso 6 fosfatasi glucoso 6-P fruttoso 6-P+Pi Pi fruttoso 1,6 bisfosfatasi fruttoso 1,6-P gliceraldeide 3-P (2 molecole) NADH+H + NAD 1,3 BPG (2) ATP ADP 3 fosfoglicerato (2) 2 fosfoglicerato (2) PEP carbossicinasi PEP (2) ossalacetato + CO 2 + GTP piruvato+ ATP + CO 2 piruvato carbossilasi ossalacetato mitocondrio pag. 125

I PRECURSORI GLUCONEOGENETICI glucoso 6-fosfatasi GLUCOSO-6-P GLUCOSO EMATICO enzima esclusivamente epatico DIOSSIACETONE-P GLICEROLO FOSFATO PEP OSSALACETATO SUCCINATO ALFA-CHETO- GLUTARATO PIRUVATO piruvato carbossilasi AMINOACIDI GLUCONEOGENETICI LATTATO pag. 126

Precursori glucogenetici - Lattato e Piruvato - Intermedi del ciclo di Krebs - Gli scheletri carboniosi degli aminoacidi (dopo deaminazione) - Acidi grassi a catena dispari ossalacetato lisina e leucina sono gli unici aminoacidi che non possono essere convertiti in ossalacetato perché il loro catabolismo porta ad acetil-coa e negli animali non esiste una via metabolica: Acetil-CoA A ossalacetato t

L INTERAZIONE LINTERAZIONE FEGATO-MUSCOLO GLICOGENOLISI lattato glicogeno GLICOLISI ATP lttt lattato nel sangue glucoso nel sangue lattato ATP glucoso GLUCONEOGENESI pag. 128

DESTINO METABOLICO DEGLI AMINOACIDI PIRUVATO AMINOACIDI CHETOGENETICI ACETIL-CoA ossalacetato citrato succinato alfa-cheto-glutarato AMINOACIDI GLUCONEOGENETICI pag. 129

I CORPI CHETONICI glicolisi piruvato catabolismo AA beta ossidazione Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA ossalacetato Acetil-CoA Acetil-CoA MITOCONDRIO citrato succinato alfa-cheto-glutarato acetil-coa + acetil-coa acetoacetil-coa beta idrossi-betametilglutaril-coa IN CIRCOLO acetoacetato, beta-idrossibutirrato, acetone pag. 130

SINTESI E UTILIZZAZIONE DEI CORPI CHETONICI FEGATO SANGUE TESSUTI EXTRA- Acidi grassi EPATICI Ciclo di Krebs Beta ossidazione Acetil-CoA Acetoacetato 2A Acetil-CoA A Reazioni assenti nel fegato!! Acetoacetato Beta-idrossibutirrato Beta-idrossibutirrato pag. 131

IL COLESTEROLO: SINTESI E RUOLI 2 Acetil-CoA Acetoacetil-CoA HMG-CoA colesterolo L enzima HMG-COA reduttasi, NADPH-dipendente, viene inibito dal colesterolo stesso (feed-back). Lo stesso enzima è inibito competitivamente da farmaci utilizzati per abbassare la colesterolemia, le statine. STATINE I ruoli del colesterolo sono: trasportatore di acidi grassi costituente delle membrane precursore di ormoni steroidi precursore degli acidi biliari isolante delle guaine mieliniche nervose Il colesterolo NON è una molecola energetica. Il colesterolo in eccesso viene, infatti convertito in acidi biliari, utili emulsionanti per la digestione dei lipidi. pag. 132

BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI (citoplasma) Acetil-CoA + ATP + CO 2 Malonil-CoA Il grande complesso multienzimatico acido grasso sintetasi utilizza come substrati tanti malonil-coa, molecole che si differenziano dal prodotto della beta ossidazione acetil-coa, e le unisce fra loro formando precursori di acidi grassi a numero via via crescente di atomi di C. Il coenzima utilizzato come agente riducente è NADPH + H + a sua volta ridotto a partire da NADP + principalmente durante le tappe della via dei pentosi. Si ricorda che gli acidi grassi linoleico, linolenico, arachidonico devono essere introdotti con la dieta poiché sono essenziali sotto il profilo nutrizionale. pag. 133