Fibrillazione atriale e terapia anticoagulante Francesco Cipollone Clinica Geriatrica Centro di Eccellenza Europeo e di Riferimento Regionale per l Aterosclerosi, l Ipertensione Arteriosa e le Dislipidemie Università G. d Annunzio Chieti
Global Burden of Disease: Chronic and Infectious Diseases 2002-2030 CHD: 20% Stroke: 13% Other: 14% Mathers CD, Loncar D, PLoS Med, 2006 Nichols M et al. Eur Heart J 2014
Atrial Fibrillation
Rising prevalence in Europe AF is the most common sustained arrhythmia in the general population 1 currently affecting approximately 1.5-2% of the population worldwide 2 With an aging population in Europe, the prevalence of atrial fibrillation is expected to double (to 3.3%) on the continent representing an increase from 8.8 to 17.9 million adults aged over 55 years between 2010 and 2060 2. ITALY: Prevalence: 600.000-1.200.000 Incidence: + 120.000/year
Prevalenza (%) Prevalenza di Fibrillazione Atriale nella popolazione generale in base all età 10 8,8 8 Età media : 75 anni 6 4,8 4 2 0,5 1,8 0 50-59 60-69 70-79 Età 80-89 Wolf PA et al. Stroke 1991; 22: 983-988
Fibrillazione Atriale: stroke tromboembolico Incidenza annuale di stroke: Pz con FA: 4.5% Pz in ritmo sinusale:0.2%-1.4% The SPAF Investigators. AIM 1992; 116: 1 5
Rischio cumulativo Il rischio di Ictus in pazienti con FA subclinica L FA subclinica è associata a un rischio 2,5 volte maggiore di ictus ischemico o embolia sistemica 4,2% vs 1,7% senza aritmia (P=0,007) 0.08 Rischio di ictus ischemico o embolia sistemica 0.06 Tachiaritmie atriali subcliniche presenti 0.04 0.02 0 Tachiaritmie atriali subcliniche assenti 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Anni di follow-up *Tachiaritmie atriali subcliniche identificate mediante device impiantati (n=2580) Healey JS et al. N Engl J Med 2012;366:120 9
Strategie Terapeutiche
Warfarin and anticoagulation After an incident in 1951, where a US Army inductee unsuccessfully attempted suicide with multiple doses of warfarin in rodenticide and recovered fully after presenting to a hospital, and being treated with vitamin K (by then known as a specific antidote),studies began in the use of warfarin as a therapeutic anticoagulant. It was found to be generally superior to dicoumarol, and in 1954 was approved for medical use in humans. A famous early recipient of warfarin was US president Dwight Eisenhower, who was prescribed the drug after having a heart attack in 1955.
LA DIFFICILE GESTIONE DEL FARMACO? +?
Warfarin is difficult to monitor even in the trial setting (SPORTIF II Trial) Patients (%) 100 INR >3.0 18% of time above 80 60 INR 2.0 3.0 44% of time patients were within therapeutic range 40 20 0 INR <2.0 38% of time patients were at subtherapeutic levels 0 0.5 1 2 4 8 12 Weeks on treatment Petersen P et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:1445-51
Odds ratio I VKA hanno una finestra terapeutica ristretta 20 Range terapeutico 15 Ictus 10 Emorragia intracranica 5 1 0 1 2 VKA = antagonisti della vitamina K 3 4 5 6 7 INR 8 ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257 354 & Eur Heart J 2006;27:1979 2030 19
Cumulative Proportion with Major Hemorrhage 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 Cumulative Incidence of Major Bleeding in the First Year Among Patients Newly Starting Warfarin by Age 0 100 200 300 400 Days on Warfarin Age < 80 Age > 80 Hylek EM et al, Circulation 2007;115(21):2689-2696.
Risk of Stopping Therapy in the First Year Among Patients Newly Starting Warfarin by Age Risk of Stopping Warfarin 0.0005.001.0015.002 0 100 200 300 400 Days on Warfarin Age < 80 Age > 80 Hylek EM et al, Circulation 2007;115(21):2689-2696.
consequences
Uso del warfarin nei pazienti eleggibili (%) Warfarin è utilizzato solo in metà dei pazienti con FA 100 80 60 40 44% 58% 61% 57% 35% Utilizzo globale= 55% 20 0 <55 55 64 65 74 75 84 85 Age (yrs) Il warfarin è sotto-utilizzato soprattutto nei pazienti anziani che sono quelli a più alto rischio di ictus Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927
Lo scarso impiego della TAO nei pazienti con FA a rischio elevato è stato riscontrato nella maggior parte dei 54 studi (1998-2008)
Pazienti con FA e ictus/ TIA pregressi: Percentuale di TAO in funzione dell elegibilità dei pazienti % di pazienti ad alto rischio in TAO Pazienti ad alto rischio non trattati Pazienti ad alto rischio in TAO Ogilvie IM et al. Am J Med 2010;123:638-45
Profilo dell anticoagulante ideale Interazioni minime con altri farmaci e cibo Ridotto rischio di sanguinamento Reversibile Ampia finestra terapeutica Somministrazione orale e dosaggio fisso Rapidi onset e offset d azione Assenza di monitoraggio esami di laboratorio Dose-risposta Prevedibile Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359:938 949 Turpie. Eur Heart J 2007;29:155 165
Anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K disponibili (NOAC) Via intrinseca Via estrinseca XII XIIa Attivazione superficiale (aptt) XIa VIIa VII Attivazione del fattore tissutale (PT) IXa VIIIa Inibitore diretto della trombina Dabigatran Stambler. Int Arch Med 2013;6:46 De Caterina et al. Thromb Haemost 2013;109:569 579 Xa Va Trombina (IIa) Fibrina (Ia) Inibitori diretto del fattore Xa Edoxaban Rivaroxaban Apixaban
Correlations between edoxaban concentration and anti- Fxa activity in ENGAGE AF-TIMI 48 trial Ruff TC et al, Lancet 2015
Pharma profile of direct oral anticoagulants Dabigatran 1 Rivaroxaban 2,3 Apixaban 4 Edoxaban 5 8 Target IIa (thrombin) Xa Xa Xa Bioavailability, % 3 7 80 50 62 Hours to C max 1 3 2 4 3 4 1 2 Half-life, h 12 17 5 13 12 10-14 Renal clearance, % 80 33 27 50* Protein binding, % 35 92 95 87 40 59 Transporters P-gp P-gp P-gp P-gp CYP-metabolism, % None 32% <32% <4% Dosing regimen BID BID/QD BID QD 1.Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013 2. Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011 3. Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37:1056 1064 4. ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK 5. Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; 6. Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743 753 7. Mendell et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13:331 342; 8. Bathala et al. Drug Metab Dispos 2012;40:2250 2255
DOAC dosing in CKD Heidbuchel H. et al, EHRA Update, Europace 2015
Drug-drug interactions of DOAC: CV No data yet Reduce dose if 2 yellow factors or more Reduce dose Not recommended/ contraindicated Heidbuchel H. et al, EHRA recommendations Europace Update 2015
Efficacia e sicurezza
I quattro studi clinici randomizzati sui NAO nella prevenzione dell ictus nella fibrillazione atriale 1 2 3 4 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151; 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981-992; 3. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883-891; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-2104
Hazard rates cumulativo Tempo al primo ictus/ embolismo sistemico 0.05 Dabigatran 150 mg BID Dabigatran 110 mg BID Warfarin 0.04 0.03 0.02 RR 0.90 (95% IC: 0.74 1.10) P<0.001 (NI) P=0.30 (Sup) RRR 35% 0.01 RR 0.65 (95% IC: 0.52 0.81) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup) 0.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Anni D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo ; SSE= embolismo sistemico Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l uso nella pratica clinica nella prevenzione dell ictus nei pazienti con FA 3.0 Connolly SJ. N Engl J Med 2010;369(19):1876-5.
Eventi: tasso cumulativo (%) Outcome primario di efficacia Ictus ed embolismo non-cns 6 Rivaroxaban Warfarin Warfarin 5 Tasso 1.71 2.16 eventi 4 Rivaroxaban 3 HR (95% IC): 0.79 (0.66, 0.96) 2 p di non-inferiorità: <0.001 1 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 Giorni dalla randomizzazione Tasso di eventi per 100 anni-paziente Basato sul protocollo della popolazione in trattamento ROCKET AF Study investigators: Am Heart J. 2010 Mar;159(3):340-347
ARISTOTLES: primary end point
Stroke or systemic embolic event (%) ENGAGE-AF: Kaplan-Meier of primary efficacy outcome ITT population 8 6 Warfarin Edoxaban 60/30 mg (HR=0.87, 0.73 1.04) 4 2 0 Median TTR=68.4% 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Years No.at risk Warfarin 7036 6798 6615 6406 6225 4593 2333 536 Edoxaban 60/30 mg 7035 6816 6650 6480 6283 4659 2401 551 Giugliano et al. N Engl J Med 2013;369:2093 2104
Stroke or systemic embolism Allocation to a new oral anticoagulant significantly reduced the composite of stroke or systemic embolic events by 19% compared with warfarin.
The benefit of NOACs compared with warfarin in reducing stroke or systemic embolic events was consistent across all subgroups examined.
NOAC AF Studies: Baseline characteristics RE-LY (Dabigatran) ROCKET-AF (Rivaroxaban) ARISTOTLE (Apixaban) ENGAGE AF (Edoxaban) Randomized, n 18,113 14,264 18,201 21,105 Age, years 72 ± 9 73 [65-78] 70 [63-76] 72 [64-78] Female, % 37 40 36 39 Ø CHADS 2 score 2.1 3.5 2.1 2.8 Paroxysmal AF, % 32 18 15 25 Prior stroke/tia, % 20 55 19 28 VKA naïve, % 50 38 43 41 Aspirin use, % 40 36 31 29 Median follow-up, years 2.0 1.9 1.8 2.8 Median TTR, % 66 58 66 68 CHADS 2 0-1 2 3-6 33 32 13 35 87 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151; 2. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891; 3. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104. 30 36 34 53 47
Secondary efficacy and safety outcomes
Outcome di efficacia secondari: NOAC aggregati vs warfarin aggregati Outcome Rischio relativo (IC 95%) Rischio relativo (IC 95%) NOAC eventi Warfarin eventi Emorragia intracranica Sanguinamento gastrointestinale 0,48 (0,39 0,59) P<0,0001 1,25 (1,01 1,55) P=0,043 204/29.287 425/29.211 751/29.287 591/29.211 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 In favore di NOAC In favore di warfarin
NOAC innovation: synthesis from the meta-analysis of randomized trials 19% STROKE/SE 10% ALL-CAUSE MORTALITY GI BLEEDING 51% HAEMORRHAGIC STROKE 52% INTRACRANIAL BLEEDING No significant difference MAJOR BLEEDING 25% Meta-analysis of data from RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48 Ruff et al. Lancet 2013
Cosa dicono le linee guida?
Stratificazione del Rischio di ictus sulla base dello score CHADS 2 -VASc Fattori di Rischio Score C Congestive HF (Scompenso cardiaco) 1 H Hypertension (Ipertensione) 1 A Age 75 yrs (Età) 1 D Diabetes mellitus (Diabete) 1 S 2 Stroke or TIA (Ictus o TIA pregresso) 2 V Vascular disease (pregresso IM, PAD, placca aortica) 1 A Age 65-74 yrs 1 Sc Sex category (genere femminile) 1 Tot 9 NB: Le linee guida pongono la FA parossistica allo stesso livello di rischio della FA permanente European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehq278
Choice of anticoagulant Valvular AF includes rheumatic valvular disease and prosthetic valves Colour CHA 2 DS 2 -VASc: green = 0, blue = 1, red 2; line: solid = best option; dashed = alternative option Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253
Adjusted stroke rate according to CHADS 2 -VASc score European Heart Journal 2010; 31: 2369-2429
ATA AF Study: Distribuzione % dei pazienti per punteggio CHADS 2 patients patients Di Pasquale G, et al., The ATA AF study, Int J Cardiol (2012)
ed invece il mondo reale
EUROPE: Treatment used for the prevention of thromboembolic events PREFER in AF registry: Presented at ESC Congress 2013 in Amsterdam
I dati Italia 2015 37% dei pazienti con FA in terapia con ASA. 17% dei pazienti senza alcuna terapia anticoagulante o antiaggregante.
I (falsi) luoghi comuni Evidenze non ancora sufficienti.
Pivotal Warfarin-Controlled Trials Stroke Prevention in AF Warfarin vs. Placebo 2,900 Patients NOACs vs. Warfarin 71,683 Patients 6 Trial of Warfarin vs. Placebo 1989-1993 ROCKET AF (Rivaroxaban) 2010 ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxaban) 2013 RE-LY (Dabigatran) 2009 ARISTOTLE (Apixaban) 2011
I (falsi) luoghi comuni Dati derivati solo da trials e non dal mondo reale.
Growing body of real-world experience from >250 000 patients confirms safety and efficacy profile of dabigatran Real-world: (n>250 000 OAC-naïve patients) RE-LY (n>18 000) FDA Medicare study (n>134 000) 1 US Dept of Defense database (n>25 000) 2 2 US insurance databases (n>38 000) 3 US insurance database (n>64 000) 6 Danish observational studies (n>21 000) 4,5 Hong-Kong hospital study (n>8 000) 7 In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF 1. Graham et al. Circulation 2015; 2. Villines et al. Presented at AHA 2014; 3. Seeger et al. Presented at AHA 2014; 4. Larsen et al. Am J Med 2014a; 5. Larsen et al. Am J Med 2014b; 6. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc. 2015; 7. Ho CW et al. Stroke. 2015
Independent FDA Medicare analysis findings are consistent with findings from RE-LY Incidence rate per 100 person-years Event rate (% per year) 5 4 0.86 Medicare 1 >134 000 patients 1.28 Warfarin D150 & D75 BID combined 3 2 0.92 0.80 0.34 1 0 Mortality Major GI bleeding Acute MI Ischaemic stroke ICH 5 4 3 0.88 RE-LY 2 4 >18 000 patients Warfarin D150 BID 2 1 1.48 1.27 0.75 0.41 0 Mortality GI bleeding MI Ischaemic stroke ICH Independent FDA analysis confirmed the favourable benefit risk profile of dabigatran in clinical practice In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF Numbers on bars denote HRs vs warfarin. D75 = dabigatran 75 mg; D150 = dabigatran 150 mg 1. Available at http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm396470.htm; accessed September 2014; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6; 4. Pradaxa : EU SPC, 2014
I (falsi) luoghi comuni I NOACs non hanno antidoto, il warfarin si.
L unico anticoagulante che ha un vero antidoto (solfato di protamina) è l eparina sodica. La vitamina K NON è un antidoto per il warfarin. I NOACs hanno una emivita di 12-14 ore circa, il warfarin di 120 ore. Sono ora disponibli antidoti per i NOACs.
Idarucizumab was designed as a specific reversal agent for anticoagulant activity of dabigatran Humanized Fab fragment Binding affinity ~350 higher than dabigatran to thrombin Dabigatran No intrinsic procoagulant or anticoagulant activity IV dosing by bolus or rapid infusion, immediate onset of action Idarucizumab Short half-life Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information presented here is intended for medical education purposes only Schiele et al. Blood 2013; Stangier et al. OR 320; presented at ISTH 2015
dtt (s) Idarucizumab provided immediate, complete, and sustained reversal of dabigatran anticoagulation in human volunteers End of idarucizumab (5-min infusion) 70 65 60 55 50 45 40 Dabigatran + placebo (n=9) Dabigatran + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8) Immediate, complete, and sustained reversal 1 Consistent pattern in elderly patients and patients with moderate renal impairment 2 No serious adverse events reported 2 35 30 2 0 2 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 Time after end of infusion (hours) 1. Glund et al. Lancet 2015; 2. Glund et al. abstr. 344; presented at ASH 2014
Il reversal per gli inibitori del Xa Dato particolarmente significativo per rivaroxan con netta riduzione del tempo di trombina Lo studio non ha mostrato efficacia nei pazienti in trattamento con dabigatran Circulation. 2011;124:1573-1579.
Conclusioni
Profilo dell anticoagulante ideale: i NAO quali punti soddisfano? Interazioni minime con altri farmaci e cibo Ridotto rischio di sanguinamento Reversibile Ampia finestra terapeutica Somministrazione orale e dosaggio fisso Rapidi onset e offset d azione Assenza di monitoraggio esami di laboratorio Dose-risposta Prevedibile Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359:938 949 Turpie. Eur Heart J 2007;29:155 165
Grazie Quando penso ad una malattia, non è per trovarvi rimedio, ma, invece, per prevenirla L. Pasteur
NAO Unmet needs Penetrazione nel mercato degli anticoagulanti ancora incompleta (30%) Necessità di conoscere i dati nazionali italiani sui pazienti trattati (PT-AIFA, big data) Utilizzo in sottogruppi di pazienti (anziani, fragili, rischio cadute, alto rischio emorragico, SCC, TTR ) Utilizzo bassi dosaggi (40-50%) (a fronte di una indicazione <1/3 dei casi) Follow-up pazienti (ruolo MMG, equilibrio tra presa in carico intensiva e gestione «come qualsiasi farmaco»)
L unico rischio da evitare Trasformare la facilità d impiego dei NOACs (pregio) in una banalizzazione d impiego (difetto). ESC AF GUIDELINES 2010
Piani terapeutici AIFA a confronto: 2 luglio 2014 Condizioni di ingresso Paziente con Fibrillazione Atriale Non Valvolare (FANV) Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Paziente con Fibrillazione Atriale Non Valvolare (FANV) Paziente con Fibrillazione Atriale Non Valvolare (FANV) Età >18 anni Età >18 anni Età 18 anni Ai fini dell'eleggibilità bisogna rientrare in una delle seguenti condizioni (1, 2 o 3) Gruppo 1 CHA 2 DS 2 -VASc 1 e HAS-BLED >3 CHA 2 DS 2 -VASc >3 e HAS-BLED >3 CHA 2 DS 2 -VASc 1 e HAS-BLED >3 Gruppo 2 TTR negli ultimi 6 mesi 70 Gruppo 3 TTR negli ultimi 6 mesi 60 Il trattamento Il trattamento anticoagulante non è attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire i controlli di INR. anticoagulante non è attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire i controlli di INR. TTR negli ultimi 6 mesi 70 Il trattamento anticoagulante non è attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire i controlli di INR.
Reversal: Andexanet alfa Andexanat alfa (PRT4445 ) è un fattore Xa ricombinante che ha la potenzialità di essere il primo antidoto universale per rendere reversibili gli effetti degli inibitori del fattore Xa. La molecola è simile al fattore Xa nativo, ma è stato modificato per limitarne l attività biologica, come la capacità di scindere la trombina. Agisce come un finto fattore Xa che lega e sequestra direttamente gli inibitori del fattore Xa nel sangue. Una volta legati ad andexanet alfa, questi farmaci non sono più in grado di legare e inibire il fattore Xa nativo, che può partecipare nuovamente al processo di coagulazione e restaurare l emostasi.
Distribuzione % pazienti per CHADS 2 Adattato da Granger et al, 2011 and Camm AJ et al, Eur Heart J 2011 Non inteso come confronto indiretto
Distribuzione % pazienti per CHADS 2 Adattato da Patel et al, 2011; Camm AJ et al, Eur Heart J 201; Granger et al 2011 Non inteso come confronto indiretto
ed invece il mondo reale (eminence-based medicine)