Trastuzumab Il primo anticorpo monoclonale per il tumore della mammella HER 2 positivo Cos è trastuzumab? Trastuzumab è un anticorpo monoclonale studiato per individuare e bloccare le funzioni del recettore HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) 1. E il primo anticorpo monoclonale utilizzato per il tumore della mammella, che è il secondo tumore più diffuso al mondo 2. Trastuzumab ha dimostrato un efficacia significativa nel trattamento del tumore sia metastatico sia in fase iniziale. Utilizzato sia in monoterapia sia in combinazione o dopo chemioterapia standard, ha mostrato un aumento delle percentuali di risposta, della sopravvivenza libera da malattia, della sopravvivenza globale e della qualità della vita delle donne con tumore al seno HER2 positivo 3-9. Inoltre, questo farmaco si è dimostrato efficace nel trattamento delle donne in menopausa con tumore metastatico positivo sia al recettore HER2 sia a quello ormonale, se usato in combinazione con gli inibitori dell aromatasi 10. Trastuzumab si somministra attualmente con infusione lenta endovenosa. Una nuova formulazione: i vantaggi della somministrazione sottocutanea. I dati dello studio HannaH I risultati dello studio di fase III, HannaH, condotto su donne affette da carcinoma mammario in stadio precoce (ebc - early breast cancer) HER2-positivo, hanno dimostrato, per la prima volta, come una nuova via di somministrazione di trastuzumab, ovvero quella sottocutanea (SC), consenta di ottenere un'efficacia (sulla base della risposta patologica completa (pcr); completa eradicazione delle cellule tumorali nel seno) paragonabile alla via di somministrazione del farmaco per via endovenosa (EV), utilizzata attualmente. Trastuzumab SC potrebbe fornire una maggiore praticità alle pazienti rispetto al metodo tradizionale EV, grazie alla via di somministrazione meno invasiva e a tempi di somministrazione più rapidi (fino a 5 minuti rispetto a 30 90 minuti con l infusione endovenosa). Lo studio HannaH ha dimostrato, inoltre, che con la somministrazione sottocutanea si ottengono concentrazioni medie di trastuzumab nel 1
sangue (dati di farmacocinetica, PK) paragonabili a quelle della formulazione per via endovenosa. Il profilo di sicurezza globale in entrambi i bracci dello studio HannaH è stato in linea con quello previsto per il trattamento con trastuzumab e chemioterapia standard in questa indicazione. Sulla base dei dati dello studio, Roche ha presentato la domanda di estensione di indicazione all'agenzia Europea del Farmaco (EMA) per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo. Cos è l HER2? L HER2 è una proteina prodotta da uno specifico gene che ha alcune caratteristiche potenzialmente cancerogene. La proteina HER2 serve come recettore per alcuni fattori di crescita che circolano nel flusso sanguigno e che influenzano lo sviluppo e la differenziazione delle cellule 1. Quando il gene che fornisce il codice per la proteina HER2 è amplificato, dà il via ad una sovrapproduzione o iperespressione di HER2. Eccessive quantità di HER2 possono portare a una proliferazione cellulare incontrollata o maligna, e allo sviluppo di un tumore 1. Circa il 20 25% di tutti i tumori al seno iperesprime, ha cioè una presenza eccessiva, del recettore HER2 o ha un amplificazione del gene HER2 che generalmente si verifica nelle prime fasi della malattia 11. Circa la metà dei tumori HER2 positivi sono inoltre positivi al recettore ormonale (cosiddetti tumori co-positivi ) 10. La iperespressione o l amplificazione dell HER2 è collegata a una prognosi generale sfavorevole, con un tempo di ricaduta più veloce in tutti gli stadi della malattia 12. Cellula sana Cellula tumorale con iperespressione di HER2 Il test HER2 Per identificare quali pazienti sono HER2 positive e quindi possono trarre benefici dall utilizzo di trastuzumab, è fondamentale effettuare il test di positività HER2 il prima possibile 13. 2
Ci sono due tecniche diagnostiche principali per testare la positività all HER2: - IHC: determina la iperespressione del recettore HER2 sulla superficie della cellula 12. - ISH: identifica l amplificazione del gene HER2 all interno della cellula 14. I tumori per i quali è dimostrata l amplificazione del gene HER2 e/o che iperesprimono fortemente l HER2 sulla superficie della cellula tumorale vengono definiti HER2-positivi. Dati clinici dimostrano che le pazienti con una forte iperespressione dell HER2 hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento con trastuzumab 15, e considerando la prognosi non favorevole e l aggressività di questi tipi di tumore, tutte le pazienti dovrebbero sottoporsi al test HER2 alla diagnosi 12. La misurazione dei livelli di HER2 nel siero non può sostituire il test HER2 e non dovrebbe quindi essere alla base di alcuna decisione relativa ai trattamenti. Aumentare la sopravvivenza per le donne con tumore HER2-positivo in fase iniziale Trastuzumab in combinazione con la chemioterapia Due grandi trial randomizzati realizzati in Nord America (NSABP B-31 e NCCTG N9831) hanno valutato la combinazione di doxorubicina e ciclofosfamide (terapia AC) seguita da paclitaxel con e senza trastuzumab, in donne con tumore HER2-positivo in fase iniziale. Dopo un follow up mediano di circa 24 mesi, un analisi ad interim congiunta effettuata su 3.300 pazienti ha dimostrato che l aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia migliora in maniera significativa la sopravvivenza libera da malattia (rischio di ricaduta ridotto del 52%) e migliora la sopravvivenza generale (rischio di morte ridotto del 33%) 7. Uno studio globale randomizzato (BCIRG 006) ha valutato l utilizzo della chemioterapia AC seguita da docetaxel con e senza trastuzumab, nonché l utilizzo di una tripla combinazione di docetaxel, carboplatino e trastuzumab, nelle donne con tumore HER2-positivo in fase iniziale. I dati della seconda analisi intermedia su 3.222 pazienti ha mostrato che l aggiunta di trastuzumab ad entrambi i regimi chemioterapici incrementa in maniera significativa la sopravvivenza libera da malattia in entrambi i bracci trattati con trastuzumab (rischio di ricaduta ridotto del 33-39%). Inoltre, l aggiunta di trastuzumab migliora la sopravvivenza generale del 34-41% rispetto alla sola chemioterapia 9. 3
Aumentare la sopravvivenza per le donne con tumore HER2-positivo metastatico In combinazione con la chemioterapia Nello studio registrativo 150 centri di 12 Paesi hanno arruolato 469 donne con tumore metastatico della mammella, 349 delle quali avevano una forte iperespressione del recettore HER2. Questo trial è stato strutturato per confrontare la risposta delle pazienti a trastuzumab in combinazione con la chemioterapia standard con paclitaxel rispetto alla sola chemioterapia. Dopo un follow up mediano di 30 mesi, nelle pazienti HER2 positive l utilizzo di trastuzumab con paclitaxel ha aumentato la sopravvivenza del 40% (25 vs 18 mesi), ha più che raddoppiato il tempo fino alla progressione della malattia (7,1 vs 3 mesi), e ha migliorato il tasso di risposta globale del 188% (49 vs 17%) rispetto alla sola chemioterapia 3. Un secondo studio randomizzato su trastuzumab in combinazione con docetaxel, un chemioterapico simile al paclitaxel, è stato condotto su 188 pazienti con tumore metastatico della mammella HER2- positivo che in precedenza non avevano ricevuto alcun trattamento chemioterapico. Dopo un follow up mediano di 24 mesi, l aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia ha migliorato l aspettativa di vita di più di un terzo (31,2 vs. 22,7 mesi), ha raddoppiato il numero delle pazienti con una sopravvivenza a lungo termine (il 33% è sopravvissuto oltre 3 anni contro il 16 della sola chemioterapia), ha raddoppiato il tasso di risposta generale (61% vs. 34%) e ha migliorato in maniera significativa il tempo fino alla progressione della malattia (11,7 vs. 6,11 mesi) 17. In combinazione con la terapia ormonale Lo studio TAnDEM ha esaminato trastuzumab in combinazione con l inibitore dell aromatasi anastrozolo nelle donne in menopausa con tumore metastatico HER2 positivo e/o positivo al recettore ormonale. Un totale di 208 pazienti co-positive all HER2 e al recettore ormonale sono state randomizzate per ricevere anastrazolo con o senza trastuzumab. In questo studio, il trattamento con trastuzumab più anastrazolo ha migliorato la sopravvivenza mediana senza progressione della malattia rispetto alle pazienti che hanno ricevuto solo l anastrazolo (4,8 vs 2,4 mesi). Inoltre, le pazienti trattate con la combinazione dei due farmaci hanno risposto in maniera significativamente migliore al trattamento (beneficio clinico 42,7% contro 27,9%) 10. Monoterapia 4
Trastuzumab è stato esaminato anche in monoterapia per le pazienti non rispondenti ad altri trattamenti chemioterapici. Sono state coinvolte 222 pazienti (172 con tumore metastatico HER2- positivo) da 54 centri in sette Paesi. Questo studio ha rilevato un tasso di risposta del 18% nelle pazienti con una forte sovraespressione del recettore HER2. Inoltre, tali pazienti hanno ottenuto una durata media della risposta più lunga dopo il trattamento con trastuzumab (9,1 mesi) rispetto a quanto avevano ottenuto dopo la chemioterapia iniziale (5,2 mesi); si tratta di un miglioramento del 75%. La sopravvivenza mediana è stata di 13 mesi, con alcune pazienti sopravvissute per più di due anni 4. Trattandosi di donne che hanno subito dei trattamenti chemioterapici molto pesanti con una prognosi infausta, questi dati hanno una rilevanza clinica molto importante. Mantenere la qualità della vita per le donne con tumore al seno HER2-positivo Uno studio che ha preso in esame i benefici in termini di qualità della vita di trastuzumab associato alla chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia, ha rilevato miglioramenti statisticamente rilevanti nella fatigue e in generale nella qualità della vita delle donne trattate con trastuzumab. In generale, il trattamento con trastuzumab ha mantenuto una migliore qualità di vita per le pazienti con tumore metastatico della mammella 6. Effetti collaterali Trastuzumab è in generale molto ben tollerato e non è associato a citotossicità cumulativa 8. Gli effetti collaterali più comuni sono delle reazioni lievi-moderate legate all infusione. Tali reazioni avvengono più comunemente con la prima infusione (circa il 40% dei casi) e meno frequentemente in seguito, a possono essere facilmente trattate con le medicazioni standard. Reazioni gravi legate alle infusioni sono rare (0.3% dei casi). Trastuzumab non produce gli effetti collaterali tipici della chemioterapia come perdita dei capelli, mielosoppressione (meno dell 1%) e mucosite. Non è necessario inoltre l utilizzo di routine di antiemetici. È stato osservato un aumento del rischio di eventi cardiaci avversi. Ciò è più comune nelle pazienti che, prima del trastuzumab, siano state pre-trattate con chemioterapia a base di antracicline, e in quelle con disturbi cardiaci preesistenti. Le preoccupazioni per tale disfunzione cardiaca non dovrebbero oscurare i benefici significativi associati all utilizzo di trastuzumab. Gli eventi cardiaci 5
sono gestibili e solitamente reversibili attraverso le cure mediche normali, ed è possibile identificare i pazienti a rischio prima dell inizio della terapia. In questo senso è importante monitorare la frazione di eiezione del ventricolo sinistro - un indicatore della funzionalità cardiaca - prima e durante la terapia con trastuzumab. Gli esperti suggeriscono che le pazienti con un valore basale non inferiore al 50% possano essere considerate eligibili per la terapia con trastuzumab 19. Non è mai stata richiesta alcuna registrazione per il trattamento concomitante di trastuzumab con antracicline quindi questa combinazione non ha ricevuto approvazioni. Sono in corso studi clinici con antracicline meno cardiotossiche, al fine di determinare la fattibilità e il profilo rischio/benefici di tali combinazioni. Indicazioni Trastuzumab è stato lanciato negli Stati Uniti a settembre del 1998 ed in Svizzera nell agosto del 1999. L approvazione dell Unione Europea è arrivata nel 2000 ed al momento trastuzumab è disponibile in oltre 100 Paesi in tutto il mondo. Trastuzumab è approvato per il trattamento di 20 : pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo: - in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti; - in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline; - in associazione al docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica; - in associazione ad un inibitore dell aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affetti da carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab; 6
pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale: - dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia; - dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel; - in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino; - in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguito da terapia con Herceptin adiuvante, nella malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm; pazienti con carcinoma gastrico metastatico: - in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino è indicato nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica. 7
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