ESCREZIONE URINARIA D B kel D U D B : quantità di farmaco che rimane nell organismo D U : quantità rinvenuta nelle urine durante l intero studio e che è uguale alla dose D 0 DB + DU= D 0 = dose iniziale (ipotizzando che il fenomeno del metabolismo sia trascurabile) Cinetica che descrive l andamento del farmaco nelle urine: dd B / dt = - k el D B e anche dd U / dt = +k el D B D B + D U = D U nelle urine) D B = D D U quindi dd U / dt = k el ( D - D U ) (quantità totale trovata e anche dd U / (D - D U ) = k el dt e integrando da 0 a t si avrà dd U / D - D U = k el dt e -ln (D D U ) + ln (D D 0 ) = k el t Poiché a t=0 D 0 =0 (non si ritrova farmaco nelle urine), l equazione di sopra si può scrivere cambiando segno come ln (D D U ) - ln D = - k el t e ln (D D U ) = - k el t + ln D
ln (D D U ) = - k el t + ln D è l espressione di una re:a ( y=mx+b), in cui t è la variabile x, - k el determina la pendenza della re:a (m), ln D è la costante (b), e ln (D D U ) l altra variabile y. Quindi un grafico di ln (D D U ) rispe:o al tempo è una re:a con pendenza che fornisce il valore di k el e una interce:a, sull asse y, di ln D. Dal momento che D è la quanjtà totale escreta e D U è la quanjtà escreta al tempo t, D D U è la quanjtà che rimane da eliminare. Si definisce ARE tale quanjtà (Amount Remaining to be Excreted).
Intervallo di tempo Quantità escreta (mg) Quantità cumulativa escreta D U (mg) D D U ARE (mg) 0,0-0,5 37,5 37,5 37,8 0,5-1 18,5 56,0 19,3 1,0-1,5 10,0 66,0 9,3 1,5-2,0 5,2 71,2 4,1 2,0-2,5 1,8 73,0 2,3 2,5-3,0 1,3 74,3 1,0 3,0-6,0 1,0 75,3 0,0 6,0-12,0 0,0 75,3 0,0
CLEARANCE Volume di plasma completamente liberato del farmaco nell unità di tempo E un valore che si relaziona alla perfusione di sangue nei vari organi e alla funzione fisiologica di tali organi. nel caso della Clearance Renale (Cl R ) : Cl R = quantità escreta nell urina per unità di tempo concentrazione plasmatica Cl R = Qe /t x 1/Cp
Intervallo di tempo Quantità escreta (mg) Quantità cumulativ a escreta D U (mg) D D U ARE (mg) 0,0-0,5 37,5 37,5 37,8 0,5-1 18,5 56,0 19,3 1,0-1,5 10,0 66,0 9,3 1,5-2,0 5,2 71,2 4,1 2,0-2,5 1,8 73,0 2,3 2,5-3,0 1,3 74,3 1,0 3,0-6,0 1,0 75,3 0,0 6,0-12,0 0,0 75,3 0,0 Esempio: Riprendendo i dati dell analisi riportata in fig. 6, la quantità di farmaco escreta, nell intervallo tra 0 e 0,5 ore, era di 37,5 mg. Se la concentrazione plasmatica a 0,25 h ( il punto mediano dell intervallo ) era 10 µg/ ml, quale è stata la velocità di clearance renale? Cl R = 37,5 mg/0,5 h / 10 µg/ml = 7,5 L/h = 125 ml/ min VFG nei maschi adulti normopeso=125ml/min
Se il farmaco viene metabolizzato oltre che escreto per via renale, la Cl totale (Cltot) dell organismo: Cltot = kel Vd Esempio: la emivita biologica della procaina in un paziente è stata valutata essere di 35 minuj e il V d di 58 L. Calcolare la Cl T della procaina. Si ricava per primo dato la k el che sarà k el = 0,693/ t 1/2 = 0,693 /35 min = 0,0198 min -1. Ora si calcola la clearance totale. Cl T = k el V d = 0,0198 min -1 58 L = 1,15 L/min la Cl relativa al metabolismo (Clm) Cl M = Cl T - Cl R
Cl R = Qe /t x 1/Cp Cl T = k el V d Cl R può essere calcolata moljplicando la Cl T per la frazione della dose escreta invariata nelle urine, F e : Cl R = F e Cl T Se viene assunto che la frazione della dose che non compare come sostanza invariata nelle urine è stata metabolizzata, la Cl M può essere calcolata come segue : Cl M = ( 1 - F e ) Cl T
Esempio: la sulfadiazina in un volontario sano adulto presenta una emivita biologica di 16 ore e un V d = 20 L. Il 60% della dose è rinvenuta inalterata nelle urine. Calcolare Cl T, Cl R e Cl M per la sulfadiazina nello stesso volontario. k el = 0,693/ t 1/2 = 0,693 / 16 h = 0,0433 h -1 Cl T = k el V d = 0,0433 h -1 20 L = 0,866 L/h = 14,4 ml/min Cl R = F e Cl T = 0,6 14,4 ml/min = 8,64 ml/min Cl M = ( 1 - F e ) Cl T = (1-0,6) 14,4 ml/min = 5,76 ml/min
La CLEARANCE dipenderà ovviamente dalla funzionalità del fegato e del rene, che meglio di altri organi sono deputaj alla metabolizzazione o escrezione di un principio aevo, e anche dal flusso sanguigno in tali organi. Si potrebbe rappresentare questa funzione con lo schema seguente: Q Ca Fegato o Rene Q Cv Metabolismo o escrezione Ca = concentrazione arteriosa p.a. Cv = concentrazione venosa p.a. Cv<<Ca in quanto il pa sarà metabolizzato, escreto
Q Ca = velocità in entrata e Q Cv = velocità in uscita Q= velocità di flusso del sangue La differenza tra le due velocità rappresenta la velocità di eliminazione di un principio aevo dall organo stesso: velocità eliminazione = Q ( Ca Cv) RAPPORTO DI ESTRAZIONE (RE)= rapporto tra velocità di eliminazione e quella con cui il pa entra nell organo RE = Q ( Ca Cv) / Q Ca = (Ca Cv) / Ca Il quoziente di estrazione di un principio aevo è compreso tra 0 e 1 in funzione della capacità dell organo di eliminare o favorire l escrezione del principio aevo dal sangue che fluisce a:raverso l organo stesso.
RE = Q ( Ca Cv) / Q Ca = (Ca Cv) / Ca Se Ca=Cv, allora l organo deputato non elimina il p.a., RE=0 Se Cv=0 condizione di rimozione elevata allora RE=1 RE < 0,3 basso valore di estrazione, 0,3 <RE< 0,7 valore di estrazione intermedio RE > 0,7 elevato valore di estrazione CLEARANCE epatica (Cl H ) In cui si comprendono quella biliare e quella metabolica epatica. Si può così indicare : Cl H = Q H E H
CLEARANCE (ml/min) = U x V P U = Concentrazione del farmaco nell urina V = Volume urina in 1 min. P = Concentrazione del farmaco nel plasma Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza Cl = 0 - Viene completamente riassorbito (glucosio) Cl = flusso plasmatico renale (PAI) Per filtrazione glomerulare e per secrezione attiva tutto il plasma che attraversa i capillari, sia glomerulari che tubulari, viene depurato Cl = volume di plasma ultrafiltrato (inulina) Non si lega alle proteine, non subisce riassorbimento né secrezione Cl < volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte riassorbito Cl > volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte secreto
CLEARANCE Eliminazione completa di un farmaco indipendentemente dalla via di somministrazione Cl = volume di liquido depurato dal farmaco nell unità di tempo (ml/min/kg) Dipende dal t 1/2 e dal Vd Cl = K el x Vd
FARMACOCINETICA DI FARMACI ELIMINATI SIMULTANEAMENTE PER METABOLISMO ED ESCREZIONE Farmaco nel corpo (D B ) nelle urine ( D U ) k m Farmaco metabolizzato k e Farmaco inalterato dd B / dt = - k e D B - k m D B = - ( k e + k m ) D B k el = k e + k m= ricavabile con metodo grafico dd B /dt = -k el D B ln D B = ln D B k el t D B = D B e -kelt - quando t=0, e -kelt = 1 e D B = D B ; - quando t= t 1/2, e - kelt1/2 = 0,5 e D B = 0,5 D B ; - quando t=,, e -kelt =0 e D B =0
Potremmo anche scrivere: k e Farmaco nel corpo (D B ) nelle urine ( D U ) Farmaco inalterato k m Farmaco metabolizzato D B dd U /dt = k e D B (comparsa di farmaco inalterato nelle urine) dd U /dt = k e (D B e - kelt ) dd U = k e (D B e - kelt )dt da questa integrando D U = - k e /k el (D B e - kelt )+ costante se t=0, D U =0 e e - kelt =1 e quindi D U = k e /k el D B ( 1 - e- kelt ) Al tempo t=, dopo eliminazione completa, la quanjtà totale di farmaco escreta nelle urine (D U ) t=, e - kelt =0. Si avrà quindi D U = k e /k el D B ( 1-0) e D U / D B = k e /k el = F e Fe= frazione della dose di farmaco eliminata inalterata con le urine
ln ( D U - D U ) = - k el t + ln D U Dove ( D U - D U ) è la quantità rimasta dopo l eliminazione, cioè la quantità che rimane da eliminare = ARE
In conclusione è importante ribadire i seguenj presupposj inerenj questo Jpo di calcoli: - si deve assumere che le raccolte di urine siano accuratamente temporizzate e che campioni di urina complej siano o:enuj a ciascun tempo di raccolta. E anche ipojzzato che il procedimento analijco sia accurato e riproducibile; - tue i processi di eliminazione obbediscano a cinejche del primo ordine; - qualsiasi farmaco che non compare inalterato nelle urine sia stato metabolizzato; - se il farmaco non è somministrato tramite iniezione IV, deve anche essere assunto che la dose sia completamente assorbita
Esempio: 500mg di un farmaco sono somministrati IV ad un volontario maschio sano, e vari quantitativi di farmaco immodificato sono ritrovati nelle urine nelle 24 ore dopo la somministrazione.? Kel, Ke, Km sapendo che t 1/2 = 1,2 h Kel= 0,69/1,2= 0,58 h -1 D U /D B0 = ke/kel 290mg/500mg=ke/0,58 h -1 Ke= 0,34 h -1 Kel= Ke+ Km Km= 0,58-0,34=0,24 h -1 0,69/km= 0,69/0,24= 0,29 h -1 emivita 0,69/Ke=0,69/0,34= 2,0 h -1
Intervallo di tempo Quantità escreta immodific ata(mg) Quantità cumulativa escreta D Ua (mg) D D U ARE (mg) 0,0-0,5 75 75 215 0,5-1 55 130 160 1,0-1,5 40 170 120 1,5-2,0 30 200 90 2,0-2,5 40 240 50 2,5-3,0 40 280 10 3,0-6,0 10 290 0 6,0-12,0 0 290 0
Assunti: -Si è assunto che k a è 5 volte più grande di k el ; altrimenti nessuna delle due costanti può essere determinata accuratamente. -Si è assunto che i processi di assorbimento e di eliminazione siano ambedue strettamente del primo ordine; altrimenti, la linea dei residui e forse la linea di eliminazione non saranno rette. -Si è assunto che l assorbimento sia completo; altrimenti il valore stimato di V sarebbe erroneamente alto. CINETICHE DI ASSORBIMENTO Cinetiche di primo ordine Metodo dei residui k a k el D G D B D E
ODELLI MONOCOMPARTIMENTALI CON ASSORBIMENTO k a k el D G D B D E dd G /dt = - k a D G D G = D G e - kat dd B / dt = k a D G k el D B dd E /dt = k el D B Per calcolare ka dalla concentrazione plasmajca dd B / dt = k a D G e - kat - k el D B integrando D B = D G k a / k a k el (e - kelt - e - kat ) equazione biesponenziale (Bateman) D G k a / k a k el = cost Dividendo i membri dell equazione per Vd o:engo: Cp = D G k a / Vd ( k a k el ) ( e - kelt - e - kat )
Se ka>>kel Cp = D G k a / Vd ( k a k el ) e -kelt ln (residuo ) = -k t + ln A e per elevati valori di t C p = A e -kelt e passando ai logaritmi ln C p = - k el t + lna Dopo 6h la curva diventa una retta e dalla pendenza ricavo kel La linea curva fino a 6 ore è data dalla equazione C p1 = A x exp (-k el t ) A x exp ( -k a t) La linea retta dopo 6 ore e la linea estrapolata (tratteggiata) prima di 6 ore è data da C p2 = A x exp (-k el t) La differenza ( residuo ) tra la linea curva e la linea estrapolata fino a 6 ore è data da Residuo = C p2 C p1 = A x exp (-k a t ) passando ai logaritmi
MODELLO MONOCOMPARTIMENTALE
METODO DEI RESIDUI
ESEMPIO Il valore di A estrapolato è 11,8 µg/ml. Il valore di t1/2 per la eliminazione è l interce:a tra la parte curva e la parte reelinea del grafico ( A/2) che corrisponde a 4,5 h. Si può calcolare quindi il valore della costante di eliminazione nel modo seguente: kel = 0,693 / t1/2 (eliminazione) =0,154 h- 1 t1/2,per l assorbimento, è dal grafico il punto sulla semire:a in cui si prende il valore di A/2 e che corrisponde a 0,7 h. ka = 0,693 / t1/2 (assorbimento) = 0,990 h- 1 Supponendo che una dose di 100 mg di un farmaco sia stata completamente assorbita, il volume di distribuzione? A= D G ka / Vd ( ka kel ) 11,8 µg/ ml = 100 mg x 0,990 h-1 / Vd (0,990-0,154) h-1 Vd = 10,0 L
METODO DEI RESIDUI CALCOLO DI KA CONDIZIONI: 1) Ka deve essere almeno 5 volte maggiore rispetto a Ke, altrimenti le costanti non possono essere determinate accuratamente, 2) i processi di assorbimento ed eliminazione seguono cinetiche di primo ordine, altrimenti le linee rappresentative dei residui e dell eliminazione non sarebbero rettilinee, 3) il processo di assorbimento è completo, altrimenti il valore di Vd risulterebbe erroneamente alto. Il tempo necessario per eliminare tutto il farmaco dall organismo varia con la dose somministrata. Il tempo necessario ad eliminare un aliquota di farmaco non dipende dalla dose ma è costante