PATOLOGIA CELLULARE LESIONI LETALI www.fisiokinesiterapia.biz
DANNO CELLULARE REVERSIBILE E IRREVERSIBILE
IPOSSIA/ISCHEMIA (carenza di ossigeno/insufficiente perfusione dei tessuti) AGENTI FISICI (traumi, temperatura, radiazioni ecc.) AGENTI CHIMICI (vari composti, veleni, inquinanti a., ossigeno) AGENTI INFETTIVI (virus, batteri, funghi, parassiti) REAZIONI IMMUNOLOGICHE (ipersensibilità, m. autoimmuni) DIFETTI GENETICI (di vario tipo) CAUSE NUTRIZIONALI (carenze ed eccessi)
La risposta alla causa dipende da tipo durata intensità dello stimolo lesivo Le conseguenze del danno dipendono dal tipo stato adattabilità della cellula
membrane cellulari/canali ionici mitocondri/respirazione reticolo endoplasmatico/sintesi proteica nucleo/apparato genetico citoscheletro --> per la stretta interrelazione tra i vari elementi strutturali, il danno in un sito produce una vasta gamma di effetti secondari --> le modificazioni morfologiche del danno appaiono solo dopo che alcuni sistemi critici biochimici sono stati significativamente sconvolti
occlusione
Iskho háima
tra Ipossia e Ischemia Un tessuto privato dell ossigeno soffre di un solo difetto Un tessuto privato del suo apporto di sangue soffre di 3 difetti: >carenza di ossigeno che non viene assunto in quantità sufficiente >carenza di substrati per i processi metabolici e sintetici >mancata rimozione dei cataboliti, compresi i prodotti acidi del metabolismo --->quindi effetti + gravi e + rapidi rispetto all anossia
ISCHEMIA Condizione di limitazione o interruzione di apporto sanguigno ad una area di tessuto per cause intrinseche (occlusione) o estrinseche (compressione) ad un vaso sanguigno -Stretta dipendenza dalla respirazione aerobia per sintesi di ATP delle cellule altamente differenziate (tubuli renali, miocardiociti, neuroni SNC) - Reversibilità per durata breve -Le principali cause del danno ischemico irreversibile sono difetti delle membrane cellulari
Ischemia lieve: reversibile (riperfusione ---> recupero MT) Ischemia media: irreversibile (danno di membrana da riperfusione) --> influsso di Ca++ --> danno MT (nessun recupero) Ischemia grave: danno letale durante l ischemia (danno di membrana da attivazione fosfolipasi + danno citoscheletro da proteasi Ca++ dipendenti) -- > efflusso di calcio dai MT All efflusso di Ca++ contribuisce la diminuzione di Δψ dovuta alla diminuzione di ATP
DANNO DA ISCHEMIA-RIPERFUSIONE DANNO TISSUTALE
DANNO TISSUTALE
ISCHEMIA ANOSSIA Occlusione di un arteria coronarica, accidenti cerebrovascolari, ecc. Collasso del potenziale di membrana Insufficiente trasporto di e- deenergizzazione sintesi ATP Rilascio di Ca++ dai depositi O2--->//--->H2O ridotto ossidato citocromo ossidasi PATOGENESI DEL DANNO IRREVERSIBILE DA ISCHEMIA/IPOSSIA Ca++ citosolico Attività fosfolipasica reacilazione fosfolipidi Perdita di fosfolipidi Perdita dell integrità di membrana Morte cellulare Perdita dei gradienti ionici (ingresso di Ca++)
ISCHEMIA ANOSSIA Occlusione di un arteria coronarica, accidenti cerebrovascolari, ecc. Collasso del potenziale di membrana Insufficiente trasporto di e- deenergizzazione O2--->//--->H2O ridotto ossidato citocromo ossidasi sintesi ATP Rilascio di Ca++ dai depositi Ca++ citosolico Attività fosfolipasica reacilazione fosfolipidi Perdita di fosfolipidi Perdita dell integrità di membrana Morte cellulare Perdita dei gradienti ionici (ingresso di Ca++)
ISCHEMIA ANOSSIA Occlusione di un arteria coronarica, accidenti cerebrovascolari, ecc. Collasso del potenziale di membrana Insufficiente trasporto di e- deenergizzazione O2--->//--->H2O ridotto ossidato citocromo ossidasi sintesi ATP Rilascio di Ca++ dai depositi Ca++ citosolico Attività fosfolipasica reacilazione fosfolipidi Perdita di fosfolipidi Perdita dell integrità di membrana Morte cellulare Perdita dei gradienti ionici (ingresso di Ca++)
SPECIE REATTIVE DELL OSSIGENO (ROS) SPECIE REATTIVE DELL OSSIGENO (ROS) O 2 -.
SPECIE REATTIVE DELL OSSIGENO (ROS) SPECIE REATTIVE DELL OSSIGENO (ROS) H 2 O 2
SPECIE REATTIVE DELL OSSIGENO (ROS) SPECIE REATTIVE DELL OSSIGENO (ROS) OH.
OSSIDO DI AZOTO (NO) molecola piccola, idrofobica e gassosa altamente diffusibile prodotto a partire dall arginina da tre diverse NOS nnos(cost), enos(cost), inos(induc) La produzione controllata di NO svolge un ruolo fisiologico importante nel SNC, nel sistema vascolare e in quello immunitario ma una produzione eccessiva o inappropriata può produrre morte cellulare
Attività battericida Rilasciamento muscolatura liscia dei vasi e vasodilatazione TNF e IFN Entrata di Ca++ L Ossido Nitrico (NO) è un gas solubile prodotto dalle cellule endotelial e dai macrofagi. I macrofagi sono stimolati a produrre NO tramite l induzione di inos da parte di citochine. Le cellule endoteliali producono NO tramite l induzione di enos da parte dell aumento del calcio intracellulare.
ATTIVITA DANNOSE DI NO NO reagisce direttamente con i gruppi eme di enzimi (citocromo ossidasi, catalasi, P-450 ecc.) producendo composti ferronitrosilati che alterano l attività enzimatica. NO forma S-nitrosotioli con le proteine contenenti gruppi solforici. La maggior parte degli effetti dannosi è mediato dalla formazione di perossinitrito ONOO - che è più reattivo del suo precursore e si genera quando NO e O2 - si formano simultaneamente Dal perossinitrito si origina OH. --------> ruolo critico della SOD (la velocità di dismutazione è < della velocità di reazione tra NO e anione superossido) nel danno da riperfusione l azione vasodilatante del NO è vanificata dalla produzione di superossido
MEMBRANE vari tipi di danno
CONSEGUENZE: fosfolipidi + ponti aldeidici -> fluidità; alterazioni rapporto lipidi/proteine -> permeabilità
AZIONE DELLE FOSFOLIPASI
La patogenesi del danno alle membrane si può ricondurre a vari meccanismi: - ROS nel danno da riperfusione - alterazione metabolismo dei fosfolipidi nel danno durante l ischemia - alterazioni del citoscheletro - aumento della concentrazione di ioni calcio
Ca2+ extrac. 1.3 mm normalmente Ca2+ citosol. O.1 μm