Corso ECM Uso Responsabile dell Antibioticoterapia Ferrara 19 Marzo 2014

Corso ECM Uso Responsabile dell Antibioticoterapia Ferrara 19 Marzo 2014 Le cose da prendere in considerazione per un approccio razionale Marco Libanore Unità Operativa Complessa Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria di Ferrara Nuovo Arcispedale S. Anna Polo Ospedaliero Cona (Fe)

Scegliere bene l l armamentario terapeutico

Elementi da considerare per ottimizzare la terapia empirica delle infezioni gravi ( l albero l terapeutico) Storia clinica del paziente Tipo d infezione Peculiarità dell antibiotico Setting assistenziale

Fattori legati al paziente Presenza di fattori rischio; Comorbosità; Presenza di allergie farmacologiche; Fisiopatologia dell ospite; Pregressi trattamenti antibiotici; Colonizzazione; Precedenti infezioni

Qual è il significato clinico di un isolato? 1. Colonizzante 2. Contaminante 3. Responsabile di un quadro clinico 4. Altre situazioni

1. A. baumanni MDR da escreato/urine 2. Candida da escreato 3. Isolato da escreato/urine/tampone colturale 4. TAS, sierologia + per borrelia Valutare bene, non bisogna farsi intimorire da un referto microbiologico e dal suo Antibiogramma

Fattori legati all infezione Tipo d infezione; d Gravità della stessa; Sorgente dell infezione (nella sepsi) Etiologia generale; Patterns nazionali e/o locali di sensibilità

Classificazione delle infezioni Comunitarie Correlate all assistenza assistenza sanitaria Nell ospite immunocompromesso

Assetto epidemiologico delle polmoniti La realtà nel 2013 Forme comunitarie Comunitarie Health care associate Trapiantati E Immunosoppressi Nosocomiale Terapia Intensiva

Problematiche terapeutiche legate allo SGA o pyogenes Resistenza a macrolidi e clindamicina Produzione di tossine Possibilità di shock settico Coinvolgimento multiorgano (STSS) Necessità d intervento chirurgico Gestione Intensivistica

MSSA oxacillina/cefazolina sono più efficaci dei glicopeptidi; farmaci di 1 scelta per ev (oxacillina >cefazolina in infezioni severe); per os: cefalexina; se resistenza ad oxacillina: resistenza a tutte le betalatamine (carbapenemici inclusi).

MRSA 2. MIC vancomicina: con MIC>1 mg/l: ridotta risposta clinica in infezioni severe; vancomicinemia valle 15-20 mg/l; la vancomicina è da preferirsi alla teicoplanina in pazienti ospedalizzati senza IR e con adeguato monitoraggio della terapia; teicoplanina: livelli sierici auspicabili tra 20-40 mg/l in infezioni severe.

MRSA treatment failure is associated with high vancomycin MICs Vancomycin treatment failure has been associated with isolates classified as vancomycin susceptible ( 2 µg/ml) using current CLSI breakpoints 60 50 p = 0.049 Treatment failure (%) 40 30 20 36.4% 15.4% 10 0 High vancomycin MIC ( 1.5 mg/l, n=66) Low vancomycin MIC (<1.5 mg/l, n=26) Lodise TP, et al. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:3315 20.

Klebsiella pneumoniae ANTIBIOTICO MIC µg/ml Intepretazione Limite di Sensibilità EUCAST (v.1.1.2010) <= Amikacina >=64 R 8 Amoxicillina/acido clavulanico >=32 R 8 Cefotaxime Ceftazidime ESBL Gentamicina Imipenem Levofloxacina Meropenem Norfloxacina >=64 >=64 NEG 4 >=16 >=8 >=16 >=16 R R - I R R R R 1 1 2 2 1 2 0.5 Ceppo produttore di carbapemenasi Resistente a TUTTI i beta lattamici Resistente ai carbapenemi Piperacillina >=128 R 8 Piperacillina/tazob >=128 R 8 Tigeciclina 2 I 1 Trimetoprim/sulfa >=320 R 2

KPC e CRE in Italia I Isolamento a Siena nel 2008 (Giani JCM 2009) AMCLI CoSA Italian National CRE surveillance 2011: 3,5% dei pazienti ricoverati; 0,3% degli esterni; 87% Klebsiella 8% Enterobacter

Epidemiologia di KPC ICU 38% Medicine 32% Chirurgie 21% Altri 9%

Fattori legati allo antibiotico Spettro dell antibiotico: ampio, comprese le forme MDR; Attività battericida; Potenza elevata con evidenza di efficacia clinica; Profilo farmacocinetico (PK) /farmacodinamico (PD) favorevole; Scarsa induzione di resistenze; Manegevolezza: : effetti indesiderati ed interazioni farmacologiche; Costo contenuto (?)

Concentrazione degli antibiotici nell ELF Capitano B., Chest 2005 (modificata) Buona Azitromicina Claritromicina Telitromicina Moxifloxacina Levofloxacina Rifampicina Ertapenem Linezolid Discreta Amoxicillina/ clavulanato Cefotaxime Ceftazidime Ceftriaxone Meropenem Scarsa Aminoglicosidi Vancomicina Teicoplanina

Attività battericida degli antibiotici Tempo dipendenti Concentrazione-dipendenti Beta-lattamici Glicopeptidi Monobattamici Oxazolidinoni Macrolidi Glicilciclina Aminoglicosidi Fluorchinoloni Rifampicina Daptomicina Telitromicina Correlazione PK/PD e PDI %T> MIC AUC / MIC Cmax/ MIC Mazzei T. 2004 modificata

Tempo-dipendenti Penicilline, Cefalosporine, Monobattami, Glicopeptidi Efficacia direttamente proporzionale al tempo di permanenza in sede d infezione di concentrazioni efficaci Molecole idrosolubili Eliminazione renale o biliare Elevata tollerabilità Brevi intervalli tra le somministrazioni Infusione continua

Concentrazione-dipendenti Fluorochinoloni, aminoglicosidi Efficacia direttamente proporzionale alla concentrazione raggiunta in sede d infezione Scarsa diffusibilità nelle cellule Basso legame farmacoproteico Prolungato effetto post-antibiotico, conseguente a ritardata eliminazione Somministrazione a dosaggi elevati Lunghi intervalli di tempo Dose unica nell arco della giornata

Correlazioni PK/PD in grado di predire l efficacia terapeutica di un antibatterico sia in vitro che nel modello d infezione d sperimentale in vivo nell animale oltre che nell uomo

Efficacia terapeutica degli antibiotici tempo-dipendenti T>MIC Il tempo durante il quale le concentrazioni plasmatiche del farmaco si mantengono al di sopra della MIC del patogeno Prolungare al massimo il tempo di esposizione batterica all antibiotico antibiotico (plurifrazionamento posologico della dose giornaliera in base all emivita del farmaco) Mantenimento dei livelli sierici sopra la MIC (T>MIC) per un tempo pari al 50-70% dell intervallo tra le dosi (nel paziente critico 100%). Pea F. Clin ClinPharmac.. 2005

Efficacia terapeutica degli antibiotici concentrazione- dipendente Progressivo incremento di attività antibatterica all aumentare aumentare della concentrazione dell antibiotico AUIC*=AUC 24 h / MIC 100 *area sotto la curva inibitoria >125 mg/l Infezioni da gram negativi paz.. critico >50 mg/l Infezioni da gram positivi paz.. critico CMAX/MIC 10 per ottenere la risoluzione clinica e la eradicazione batterica in almeno l 80% dei casi Pea F. Clin Pharmac.. 2005

Elementi legati al setting assistenziale Setting di acquisizione; Situazioni epidemiologiche particolari; Politica terapeutica generale di Reparto;

Sepsi Chemioterapia empirica KPC Petrosillo N. 2013 Polmoniti Infez.. addominali Inf. app.. urinario Meropenem HD* Meropenem HD* Meropenem HD* Meropenem HD* Colistina Colistina Tigeciclina Fosfomicina Colistina Possibili integrazioni Possibili integrazioni Possibili integrazioni Possibili integrazioni Tigeciclina HD** Tigeciclina HD** Rifampicina Rifampicina Gentamicina Rifampicina Fosfomicina Gentamicina Fosfomicina Gentamicina Tigeciclina HD ** Rifampicina Fosfomicina * 6 g/die in infusione prolungata ( 2 g e.v. per 6 ore ogni 8 ore) 9 mil.u.i. dose carico seguita da 4,5 mil.u.i. x 2 al dìd 4 g e.v. x 4 al giorno ** 200 mg e.v. dose carico seguita da 100 mg e.v. x 2 al dìd

Terapia delle KPC Meropenem R (MIC = 16 mg/l) Terapia di associazione con Meropenem 2 g x 3 e.v. /die Gentamicina 240 mg e.v. /die; Tigeciclina 100 mg x 2 e.v. /die

Terapia delle KPC Meropenem > 16 mg/l Terapia di associazione Colistina 9.000.000 U.I. e.v. dose carico seguita da 4.500.000 U.I. e.v. x 2 al giorno; Rifampicina 10 mg/kg/die ; Tigeciclina 100 mg x 2 e.v. al giorno; Fosfomicina 4 g x 4 e.v. al giorno

Terapia delle KPC Colistina > 4 mg/l Terapia di associazione Tigeciclina 100 mg x 2 e.v. al giorno; Gentamicina 240 mg e.v. /die; Fosfomicina 4 g x 4 e.v. al giorno

Sepsi Chemioterapia empirica KPC Petrosillo N. 2013 Polmoniti Infez.. addominali Inf. app.. urinario Meropenem HD* Meropenem HD* Meropenem HD* Meropenem HD* Colistina Colistina Tigeciclina Fosfomicina Colistina Possibili integrazioni Possibili integrazioni Possibili integrazioni Possibili integrazioni Tigeciclina HD** Tigeciclina HD** Rifampicina Rifampicina Gentamicina Rifampicina Fosfomicina Gentamicina Fosfomicina Gentamicina Tigeciclina HD ** Rifampicina Fosfomicina * 6 g/die in infusione prolungata ( 2 g e.v. per 6 ore ogni 8 ore) 9 mil.u.i. dose carico seguita da 4,5 mil.u.i. x 2 al dìd 4 g e.v. x 4 al giorno ** 200 mg e.v. dose carico seguita da 100 mg e.v. x 2 al dìd

Chemioterapia KPC in base antibiogramma Petrosillo N. 2013 Meropenem MIC > 32 mg/l sostituire con farmaco sensibile privilegiando in base PK; Colistina MIC > 2 mg/l sostituire con molecola alternativa ; Tigeciclina MIC > 4 mg/l sostituire con chemioterapico sensibile in base ad Atb

Requisiti fondamentali dell antibiotico ideale nella terapia delle infezioni gravi I (Menichetti F. 2010) Spettro ampio comprese forme resistenti; Attività battericida; Potenza elevata con evidenza di efficacia clinica; Profilo PK/PD favorevole; Scarsa induzione di resistenze;

Requisiti fondamentali dell antibiotico ideale nella terapia delle infezioni gravi II (Menichetti F. 2010) Disponibilità della formulazione orale e parenterale; Dosaggio e modalità di somministrazione conveniente; Bassa incidenza di effetti indesiderati; Assenza d interazioni d clinicamente significative; Costo contenuto

Importanza dell infettivologo Scelta dell antibiotico; Regime terapeutico; Durata; De-escalation escalation; Passaggio parenterale orale; Interazioni farmacologiche; Effetti collaterali; Indicazioni integrative sulle modalità diagnostiche; Gestione complessiva dell infezione grave

Infettivologo il fulcro della moderna medicina La componente infettiva è importante in tutte le altre specialità medico - chirurgiche Medicina viaggi e migrazioni Infezioni correlate assistenza Nuove epidemie Epatiti MST Infettivologo Infezioni comunitarie Infezioni immunodepresso HIV / AIDS Tubercolosi Appropriatezza Qualità Efficacia Efficienza

Score di gravità, Linee Guida, Protocolli, Algoritmi gestionali ecc