Arnica comp.-heel Farmaco di regolazione dell infiammazione

Arnica comp.-heel Farmaco di regolazione dell infiammazione IAH AC Arnica comp.-heel Farmaco di regolazione dell infiammazione In questo corso viene presentato Arnica comp.-heel, che appartiene a una nuova classe di farmaci utilizzati per trattare i processi infiammatori. Di fatto, Arnica comp.-heel non è un FANS nel senso tradizionale del termine, ma un farmaco di regolazione dell infiammazione. La spiegazione del perché è l argomento di questa lezione. *Arnica comp.-heel è chiamato Traumeel in altri paesi 1

Processi fisiologici La maggior parte dei processi fisiologici che hanno luogo nell organismo umano sono processi di autoregolazione Respirazione Pressione arteriosa Ritmo cardiaco Sistema di difesa. L autoregolazione serve ad adattare le reazioni dell organismo ai diversi stimoli inviati dal corpo e dall ambiente. 2 La maggior parte dei processi fisiologici che hanno luogo nell organismo umano viene controllata da sistemi di autoregolazione. Oscillando intorno a un valore di autoregolazione adattabile con un andamento ondulatorio, questi sistemi cercano di raggiungere una condizione di equilibrio, alternando l azione di agonisti e antagonisti. La maggior parte delle attività di controllo viene indotta da mediatori, fra cui le chemiochine, gli ormoni, le interleuchine, ecc Alcuni esempi di questi sistemi di autoregolazione sono la pressione arteriosa, il ritmo cardiaco, le attività di difesa, lo stato di sonno-veglia, il ciclo mestruale, il tono muscolare, il ritmo respiratorio, e molti altri. I sistemi di autoregolazione possono essere definiti come sistemi biologici provvisti di sistemi di feedback inibitori, nel senso che a una determinata variazione corrisponde una compensazione importante o addirittura totale. Un rendimento eccessivo di questo sistema attiva immediatamente il sistema inibitorio corrispondente, in modo da prevenire l iperattività. Quando lo stimolo dannoso è stato eliminato, il sistema può tornare ai valori di base. Nell organismo, le interazioni di attivazione e feedback sono impercettibili, dal momento che utilizzano microdosi o dosi infinitesimali di mediatori. Si può affermare che le malattie sono causate da alterazioni di questi processi, con deviazioni significative dai valori di autoregolazione o valori talmente alterati da non avere più alcuna utilità. 2

Sistemi di autoregolazione dell organismo Hanno valori di autoregolazione adattabili Hanno sistemi di feedback positivi o negativi per tenere sotto controllo il loro rendimento Utilizzano agonisti e antagonisti per il controllo Sono utili Possono subire alterazioni Possono irrigidirsi 3 I sistemi di autoregolazione dell organismo hanno alcune caratteristiche degne di nota. Hanno valori di riferimento adattabili, il che significa che il sistema è in grado di adattare la regolazione in base alle circostanze e alle influenze esterne. Attraverso il sistema di feedback, inoltre, vengono utilizzati modelli ondulatori di correzione e adattamento, che servono a rispettare il più possibile il valore di autoregolazione. Il modello ondulatorio è continuo, e l adattamento a una nuova circostanza non è mai lineare. Per il controllo dell adattamento, vengono utilizzati alternativamente agonisti e antagonisti, in modo da ottenere un equilibrio intorno al valore di autoregolazione. I sistemi di autoregolazione sono utili, nel senso che per raggiungere l obiettivo viene impiegata l energia minima per il massimo risultato. I sistemi di autoregolazione possono subire alterazioni o persino bloccarsi a causa di influenze esterne o di false informazioni di feedback. Un flusso di informazioni alterate causa quasi sempre lo sviluppo di una malattia. 3

Il sistema di difesa è un meccanismo di autoregolazione per proteggere l organismo Un caso esemplare di modificazione del sistema di autoregolazione per la difesa dell organismo è l infiammazione. L infiammazione è un processo di purificazione che avviene principalmente a livello della matrice extracellulare, nel tentativo di eliminare le tossine responsabili, estranee o prodotte dall organismo, attraverso la mobilitazione delle cellule di difesa, per lo più a livello locale, che attaccano ed eliminano le tossine. 4

L infiammazione è una manifestazione di difesa autoregolata, per lo più locale, che provoca: Dolore Gonfiore Arrossamento Aumento della temperatura locale Perdita della funzione tissutale 5 Dolore, gonfiore, arrossamento, aumento della temperatura e perdita della funzione tissutale (Calor, Rubor, Dolor, Tumor, e Functio laesa) sono solo l espressione e la conseguenza di ciò che sta accadendo nell organismo: il tentativo di adattare la regolazione difensiva allo stato di intossicazione. Contestualmente alla secrezione dei mediatori infiammatori, vengono rilasciati anche i mediatori antinfiammatori corrispondenti, in modo da bilanciare l effetto infiammatorio e quello antinfiammatorio fino al raggiungimento dell omeostasi, dopo la risoluzione del disturbo. 5

La cascata infiammatoria antigene TH-0 APC TH-1 TH-2 Difesa cellulare Difesa umorale CD8+ MF BC EOP MC 6 L infiammazione è un processo complesso di rafforzamento delle difese, controllato da diversi meccanismi di attivazione e regolazione. In questo contesto, è importante che l antigene che penetra nell organismo venga identificato rapidamente dalle cellule di presentazione dell antigene (APC). Nel complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHC-classe II) delle APC, le proteine caratteristiche dell antigene vengono presentate in modo da innescare una difesa aspecifica e specifica contro questo antigene. I prolinfociti diventano cellule T helper competenti, dal momento che copiano l informazione dell MHC delle APC. In questo modo si genera un percorso TH-1 che provvede alla stimolazione della difesa cellulare, per lo più attraverso l attivazione di macrofagi e cellule citotossiche (cellule ct o cellule CD8+). Le cellule danneggiate e infestate dall antigene (per es. virus) vengono eliminate tramite questo percorso. Sul fronte opposto si ha la formazione di un percorso TH-2, che nasce dalla stessa informazione dell MHC, il quale genera e rafforza la difesa umorale contro l antigene. Ciò avviene principalmente attraverso l attivazione delle cellule B e degli eosinofili e la degranulazione dei mastociti. Questi ultimi, attraverso il rilascio di istamina, migliorano il trasporto delle difese, mentre attraverso il rilascio di fosfolipidi portano alla formazione di mediatori proinfiammatori, come le prostaglandine e i leucotrieni. 6

L approccio all infiammazione nella medicina convenzionale L infiammazione viene considerata una malattia e deve essere fermata con ogni mezzo I farmaci antinfiammatori convenzionali bloccano il processo di regolazione che controlla l attività di purificazione del sistema di difesa 7 La medicina convenzionale non considera l infiammazione come un processo di purificazione o di ritorno all equilibrio, ma le attribuisce le caratteristiche di una malattia. Di conseguenza, deve essere fermata con qualsiasi mezzo, in modo da ristabilire lo stato di salute. L infiammazione può essere primaria o secondaria, ma l approccio convenzionale è identico: si ricorre ai farmaci antinfiammatori per bloccare la cascata del processo infiammatorio. 7

L approccio all infiammazione nella medicina convenzionale Impiego di ogni tipo di farmaco soppressivo che interviene nel processo infiammatorio FANS comuni Inibitori di COX-II Inibitori di 5-LOX Corticosteroidi Antistaminici Stabilizzanti delle mastcellule 8 Molti dei farmaci convenzionali utilizzati per il trattamento dell infiammazione hanno una caratteristica comune: in un modo o nell altro, bloccano il percorso del processo infiammatorio. A subire un blocco possono essere un enzima (per es. ciclo-ossigenasi, 5-lipo-ossigenasi.) o un recettore (H1-bloccanti, bloccanti delle mastcellule nella febbre da fieno ). Particolarmente diffuso è l impiego di una vasta gamma di FANS e della più specifica classe di inibitori di COX-II. Oltre alla soppressione dei sintomi dell infiammazione, tutti questi farmaci influenzano i sistemi di regolazione della cascata infiammatoria e, pertanto, alterano il naturale processo di difesa destinato a purificare l organismo. Dal punto di vista omotossicologico, i farmaci antinfiammatori convenzionali spostano l organismo da una reazione di lotta a una reazione di deposito, il che significa che le omotossine responsabili si concentrano nella matrice extracellulare. 8

I principali effetti collaterali dei FANS convenzionali Disturbi gastrointestinali Inibizione dell aggregazione piastrinica (effetto antitrombossano, rischio di emorragia) Insufficienza renale (può causare ritenzione di sodio e acqua) 9 L organismo compensa il blocco del percorso enzimatico della COX causato dai FANS con un incremento del percorso enzimatico del LOX (effetti collaterali: spasmo bronchiale dovuto all aumento di leucotrieni), con problemi dovuti all aumento del rischio trombotico causato dall incremento dei trombossano (problematica COX-II). Poiché l organismo cerca in tutti i modi (percorsi infiammatori e metalloproteinasi) di eliminare l intossicazione, ogni forma di soppressione di un percorso viene compensata dall incremento di un altro percorso proinfiammatorio, non diversamente da quanto avviene nei vasi comunicanti, il cui livello aumenta in seguito all occlusione di uno di essi. Fra le conseguenze del blocco dei percorsi infiammatori e della compensazione ad opera di altri percorsi infiammatori rientrano i disturbi gastrointestinali e l inibizione dell aggregazione piastrinica. Alcune delle molecole utilizzate nella terapia convenzionale dell infiammazione sono nefrotossiche e possono portare a insufficienza renale. 9

Controindicazioni dei FANS convenzionali Grave insufficienza cardiaca Ulcera gastrica e duodenale In caso di ipersensibilità all acido acetilsalicilico o a qualsiasi altra molecola di FANS In caso di grave insufficienza epatica e renale COX-II dovrà essere utilizzato con cautela nell insufficienza cardiaca 10 A causa degli effetti diretti o collaterali, i FANS classici sono controindicati in caso di grave insufficienza cardiaca e ulcera gastrica e duodenale. Alcune persone sono ipersensibili, intolleranti o allergiche all acido acetilsalicilico o ad altri componenti antinfiammatori utilizzati nei FANS, pertanto non devono usare questo tipo di farmaci. Poiché possono indurre nefrotossicità ed epatotossicità, i FANS sono controindicati in caso di grave insufficienza epatica e renale. In particolare, la classe dei COX-II-inibitori deve essere utilizzata con cautela in caso di insufficienza cardiaca. 10

Definizione di malattia nella medicina omotossicologica Le malattie sono l espressione di meccanismi di difesa biologicamente utili contro omotossine endogene ed esogene, o l espressione dello sforzo compiuto dall organismo per compensare il danno tossico subito. 11 Dal punto di vista omotossicologico, la malattia è causata dalla reazione dell organismo alla presenza di omotossine distruttive. Quelli che noi definiamo sintomi clinici della malattia, pertanto, sono solo ciò che emerge dopo che il sistema di difesa ha reagito alla minaccia. Questo significa che la malattia non è la manifestazione dei sintomi, dal momento che essi dovrebbero essere considerati solo come la prova del fatto che l azione di difesa è in atto. Fino a quando i sintomi clinici verranno considerati solo come una minaccia per la qualità della vita del paziente, e il trattamento sarà volto esclusivamente alla loro eliminazione, i risultati continueranno a essere superficiali, con la conseguenza che la salute del paziente viene ipotecata a lungo termine. Il trattamento bioterapico tiene conto delle omotossine responsabili e, stimolando il sistema di difesa dell organismo, influenza le cause reali della malattia. La bioterapia è sempre una terapia di regolazione, e mai una terapia di soppressione. Utile: questo termine è molto importante nella definizione di malattia nell ambito della medicina omotossicologica. Significa che la reazione del sistema di difesa è proporzionale alla necessità di raggiungere l obiettivo. Questo include qualunque aspetto della regolazione al quale si riferisce l omotossicologia. La mobilitazione delle difese avviene al livello ritenuto necessario a raggiungere l obiettivo, che, nella maggior parte dei casi, equivale all eliminazione dell omotossina e della sua attività di interazione negativa con la cellula e il suo ambiente, e al ripristino dell omeostasi. La regolazione del livello di attività avviene attraverso un complesso meccanismo di sistemi di autoregolazione che interagiscono fra loro, e questo è reso possibile da numerosi mediatori e sistemi di feedback. La maggior parte delle reazioni del sistema di difesa è utile, ma possono verificarsi alcune reazioni inadeguate (inutili), che a loro volta possono generare una malattia. Le malattie autoimmunitarie, ad esempio, sono la conseguenza di una reazione inadeguata del sistema di difesa. Il sistema immunitario attacca i propri tessuti, che in condizioni normali verrebbero tollerati, non aggrediti. Lo stesso vale per le reazioni allergiche, ad es. la febbre da fieno. La reazione del sistema di difesa non è correlata al pericolo rappresentato dall aggressore (la polvere o il polline) e, di conseguenza, non è utile. 11

Definizione di infiammazione nella medicina omotossicologica L infiammazione è l espressione di meccanismi di difesa biologicamente utili contro omotossine endogene ed esogene 12 Analogamente, potremmo descrivere l infiammazione come l espressione di una difesa biologicamente utile. Il processo infiammatorio serve a eliminare l accumulo o i danni delle tossine e a ristabilire lo stato di salute attraverso la mobilitazione locale di cellule di difesa. 12

L infiammazione nella medicina omotossicologica L infiammazione è un processo di purificazione attraverso il quale vengono eliminate le omotossine, per lo più a livello dello spazio extracellulare L infiammazione è controllata da sistemi di autoregolazione Il controllo avviene principalmente attraverso mediatori di ogni tipo Citochine, fra cui gli interferoni (per es. IFN-γ, ), interleuchine (per es. IL-2, IL-8, ) e chemiochine (TNF-α, TGF-β ) Ormoni (per es. DHEA, cortisolo, ) I farmaci omotossicologici intervengono modulando il processo di regolazione 13 Riassumendo, si può affermare che l infiammazione è un processo di purificazione e ripristino controllato da sistemi di autoregolazione. Il controllo avviene attraverso il rilascio di mediatori di ogni tipo, fra cui le citochine e gli ormoni. I farmaci omotossicologici consentono di intervenire nella modulazione di questi processi di regolazione, stimolando o inibendo la secrezione dei mediatori da parte delle cellule di difesa. 13

Tavola delle sequenze patologiche: infiammazione L infiammazione è la seconda fase della tavola A sinistra della Divisione Biologica Dove il sistema di difesa reagisce all intossicazione con la regolazione Fasi dell infiammazione 14 Nella tavola delle sequenze patologiche (DET = Disease Evolution Table) l infiammazione è la seconda fase dopo l incremento della secrezione. In pratica, regolando le difese contro le omotossine presenti, il terreno extracellulare del paziente viene depurato, in modo che la funzione cellulare non sia più minacciata. Tutte le infiammazioni acute che colpiscono tessuti e organi sono classificate in questa seconda fase. La soppressione del processo infiammatorio spinge il paziente alla fase successiva, quella di deposito. In questa terza fase le omotossine non vengono eliminate, ma si accumulano nella matrice extracellulare dove, a lungo termine, ostacolano o alterano la corretta funzionalità cellulare. 14

La reazione immunologica di soccorso (IMBR) e i farmaci omotossicologici (Prof. H. Heine) Antihomotoxic preparation The D refers to different potentizations of substances. D4 - D8 is a selection from a range of D1 - D14 Mediators which activate ground regulation oral s. c. nasal i. v. aerosol i. m. Absorption Processing Differentiation of the T-cells into regulating Th3 with motif Motif formation (5-15 amino acids) Macrophage Major histocompatibility complex (MHC) T-cell (prolymphocyte) Lymph node Homing Organotropism Histotropism e.g. inflamed joint TGF-β IL-4 IL-10 Similarity recognition (Simile principle) regulatory lymphocytes (Th3) Immunoglobulinproducing B lymphocytes Suppresion of the matching Th1, Th2 Clone formation in lymph nodes Inflammation-promoting lymphocytes (Th1, Th2) 15 La reazione immunologica di soccorso (bystander reaction), un principio dell immunologia moderna, è stata utilizzata dal prof. Hartmut Heine per ipotizzare il meccanismo d azione di alcuni componenti organici a bassa concentrazione nei farmaci omotossicologici. Il prof. Hartmut Heine era un istologo, e alla fine del 1997 ha pubblicato la sua ipotesi sul percorso della reazione immunologica di soccorso, un modello farmacodinamico (dimostrato in vitro) delle sostanze organiche nell intervallo tra D1 e D14. Il modello di Heine è molto importante. Le concentrazioni molecolari infinitesimali dei componenti organici, come nella formula di Arnica comp.-heel, stimolano una reazione immunologica mediata dalle cellule TH-3. La figura precedente descrive il modello di Heine. Quando un agente omotossicologico con proteine a bassa potenza è introdotto nella GRS (struttura di regolazione di base), le cellule di presentazione dell'antigene e le cellule dendritiche lo eliminano attraverso la fagocitosi. Le proteine caratteristiche sono nuovamente trasportate sulla superficie del macrofago, sotto forma di brevi catene aminoacidiche. Questa presentazione è caratteristica e specifica per l antigene. Si presenta come un motivo nell MHC sulla superficie cellulare (MHC - Complesso maggiore di istocompatibilità). 15

La reazione immunologica di soccorso (IMBR) e i farmaci omotossicologici (Prof. H. Heine) Antihomotoxic preparation The D refers to different potentizations of substances. D4 - D8 is a selection from a range of D1 - D14 Mediators which activate ground regulation oral s. c. nasal i. v. aerosol i. m. Absorption Processing Differentiation of the T-cells into regulating Th3 with motif Motif formation (5-15 amino acids) Macrophage Major histocompatibility complex (MHC) T-cell (prolymphocyte) Lymph node Homing Organotropism Histotropism e.g. inflamed joint TGF-β IL-4 IL-10 Similarity recognition (Simile principle) regulatory lymphocytes (Th3) Immunoglobulinproducing B lymphocytes Suppresion of the matching Th1, Th2 Clone formation in lymph nodes Inflammation-promoting lymphocytes (Th1, Th2) 16 Questi motivi o modelli sono riconosciuti dai linfociti T naïve che, attraverso i loro recettori, interagiscono con loro. Pertanto, si osserva un interazione tra i loro TCR (recettori delle cellule T) e il motivo presentato dalla APC. Questa interazione è il segnale della loro trasformazione in cellule TH-3 (linfociti regolatori). Le nuove cellule TH-3 vengono trasportate verso il linfonodo più vicino (homing), dove si moltiplicano in modo identico (clonazione). Le cellule TH-3 attivate ricercano i linfociti che promuovono l infiammazione (TH-1, TH-2) nell area infiammatoria, i cui motivi dipendono dalle sostanze estranee che hanno innescato l infiammazione. Le cellule TH3 ricercano linfociti caratterizzati da un motivo analogo. Non appena la similitudine viene confermata, le cellule TH-3 avviano immediatamente la sintesi del TGF-ß (fattore di crescita trasformante ß) fortemente attivo, che riduce l attività dei linfociti TH-1 e TH-2. La riduzione della precisione di TH-1 e TH-2 causa l inibizione degli stimoli infiammatori da parte di questi linfociti, inducendo una riduzione dei sintomi e dell attività infiammatoria. In una frase, potremmo affermare che Arnica comp.-heel stimola la creazione di cellule TH-3 specifiche che, attraverso il rilascio di TGF-β, inibiscono l attività di TH-1 e TH-2. 16

3 vie di azione note NF-κβ IL-1 TNF-α Arnica comp.-heel TGF-β 17 Arnica comp.-heel ha proprietà di regolazione dell infiammazione e, di conseguenza, viene definito farmaco di regolazione dell infiammazione (IRD = Inflammation Regulation Drug). La ricerca di base ha evidenziato 3 vie farmacocinetiche principali. I componenti di Arnica comp.-heel influenzano il fattore di trascrizione nucleare kappa beta (NF-κβ), in modo da attivare un numero minore di geni proinfiammatori per stimolare la secrezione di mediatori proinfiammatori nella cellula. Un altra azione di Arnica comp.-heel è l inibizione di IL-1 e TNF- α, due potenti mediatori proinfiammatori che sono sottoregolati. La terza azione farmacocinetica nota consiste nella stimolazione della formazione di cellule Treg specifiche (linfociti TH-3, noti come una variante delle cellule CD4+) che, rilasciando il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), inibiscono le cellule Th-1 e TH-2 proinfiammatorie. 17

3 vie di azione note Arnica comp.-heel TGF-β 18 Il Prof. H. Heine ipotizzò che una delle attività principali di Arnica comp.-heel consiste nella sua capacità di stimolare la produzione di cellule TH-3 specifiche (cellule T regolatrici) che, rilasciando il TGF-β, inibiscono l attività delle cellule Th-1 e TH-2 proinfiammatorie [1]. La ricerca di base su cui si fonda questa affermazione è la ricerca condotta nel 1995 dal Prof. Weiner presso l Università di Boston. Egli scoprì che dosi elevate di proteine specifiche stimolano la produzione di linfociti T CD4+ proinfiammatori (cellule TH-1 e TH-2), mentre microdosi della stessa proteina favoriscono la produzione di linfociti T CD4+ antinfiammatori (cellule Treg). In immunologia, questo fenomeno prende il nome di tolleranza orale, e si riferisce al fatto che l organismo è programmato per essere tollerante se esposto a quantità minime di una proteina estranea (altrimenti l organismo attiverebbe una forma di difesa contro qualunque elemento esterno, presentato in quantità tossiche oppure no). Heine condusse una ricerca sulla produzione di TGF-β da parte di diverse proteine in piccole dosi (estratti di piante e di organi) in colture ematiche complete, e per molte di esse il suo approccio sembrò essere confermato. Sebbene pare che non tutte le proteine inducano la produzione di TGF-β, questo avviene per i componenti principali di Arnica comp.-heel. Il TGF-β ha due effetti principali, molto interessanti ai fini della comprensione dei risultati terapeutici ottenuti con Arnica comp.-heel. Come spiegato in precedenza, il TGF-β inibisce le cellule T proinfiammatorie che sul loro TCR presentano un motivo simile a quello delle cellule Treg. Il TGF-β ha anche un forte effetto stimolante sui fibroblasti. I fibroblasti generano la matrice di proteoglicani (PG) e glicosaminoglicani (GAG) al livello dell ambiente extracellulare. I fibroblasti, inoltre, riparano il collagene danneggiato. Durante la fase di shock di un infiammazione (fase acida) la struttura di PG e GAG viene degradata, mentre nel corso della fase anti-shock viene riparata dai fibroblasti. Il TGF-β stimola direttamente l azione dei fibroblasti e crea una nuova matrice in un lasso di tempo molto più breve. Dal momento che la matrice è la struttura di base per la cicatrizzazione delle ferite, questo spiega l importanza di Arnica comp.-heel nella guarigione delle ferite e nei traumi di varia origine. Poiché la matrice è anche un filtro biofisico che seleziona la trasmissione delle sostanze dai capillari alle cellule e viceversa, la qualità della vita delle cellule dipende direttamente dalla qualità e dalla purezza della matrice. Questa è una ragione in più per ripararla rapidamente quando viene danneggiata dall infiammazione e per cercare di mantenerla sempre pura, attraverso una difesa utile e mirata. [1] Heine H, Schmolz M. Immunologische Beistandsreaktion durch pflanzliche Extrakte in Antihomotoxischen Präparaten. Biologische Medizin. 1998, 27 (1), 12-14. 18

3 vie di azione note IL-1 TNF-α Arnica comp.-heel 19 Un altra ricerca di base [1] condotta di recente ha dimostrato l effetto inibitorio di Traumeel /Arnica comp.-heel su IL-1β e TNF-α. Entrambi questi mediatori sono antagonisti del cortisolo. Di fatto sono promotori dell infiammazione mediata dalle cellule TH-1, dal momento che il cortisolo è il meccanismo di feedback negativo verso IL-1 e TNF α. Nell equilibro tra agonisti e antagonisti, l inibizione di IL-1β e TNF-α favorisce l effetto del cortisolo, che è di tipo antinfiammatorio. Questa ricerca dimostra inoltre che il cortisolo, di fatto, esercita parte del suo effetto periferico antinfiammatorio attraverso la secrezione di TGF-β. È evidente che, grazie a questo effetto, si ha una forte riduzione dei sintomi clinici nei pazienti che utilizzano Traumeel /Arnica comp.-heel per curare un infiammazione. [1] Porozov S, Cahalon L Weiser M, Branski D, Lider O, Oberbaum M., Inhibition of IL-1β and TNF alpha Secretion from Resting and Activated Human Immunocytes by Homeopathic Medication Traumeel S. Clinical & Developmental Immunology. 2004 ;11(2): 143-149. 19

3 vie di azione note NF-κβ Arnica comp.-heel 20 Il fattore NF-κβ, o fattore di trascrizione nucleare kappa beta, svolge un ruolo particolare nel processo infiammatorio. I radicali liberi, i prodotti batterici e le citochine si legano ai recettori presenti sulla parete cellulare e in seguito, attraverso una serie di messaggeri intermedi, causano il rilascio di NF κ B. L NFκβ migra verso il nucleo della cellula, dove attiva la trascrizione di mediatori infiammatori, fra cui IL 1 e TNFα. I componenti della formula di Arnica comp.-heel (appartenente alla famiglia delle asteracea) contengono elenanina, un lattone sesquiterpenico che inibisce fortemente l NF-κβ. Pertanto, si può ipotizzare che Arnica comp.-heel inibisca l NF-κβ anche in modo diretto, e di conseguenza anche il rilascio di citochine proinfiammatorie dalla cellula. Questa ipotesi è in linea con i risultati della ricerca di base citata in precedenza, relativi all effetto inibitorio di Arnica comp.-heel su IL-1 e TNF-α. Entrambi questi mediatori sono forti induttori della migrazione di NF-κβ verso il nucleo. L effetto inibitorio di IL-1 e TNF-α agisce in sinergia con l inibizione diretta di NF-κβ da parte dei componenti di Arnica comp.-heel contenenti elenanina. 20

Arnica comp.-heel stimola la secrezione di TGF-β Arnica comp.-heel stimola la formazione di cellule T regolatrici specifiche (TH-3: cellule CD4 + inibitrici dell infiammazione) che, grazie alla secrezione di TGF-β, inibiscono le cellule TH-1 e TH- 2 (cellule T CD4 + proinfiammatorie) TGF-β blocca a monte la cascata infiammatoria (parte superiore: cellule T proinfiammatorie) TGF-β stimola l attività dei fibroblasti (generazione della matrice: miglior cicatrizzazione dei tessuti e delle ferite) 21 Nella cascata infiammatoria, le cellule Treg intervengono con il TGF-β per sottoregolare le cellule CD4+ proinfiammatorie. I componenti di Arnica comp.- Heel regolano l infiammazione nella parte superiore della cascata. Più in alto si interviene in una reazione a catena, maggiore è il numero di parametri coinvolti nella regolazione. 21

La cascata infiammatoria antigene TH-0 APC TH-1 TH-2 Difesa cellulare Difesa umorale CD8+ MF BC EOP MC 22 L infiammazione è un processo complesso di rafforzamento delle difese, controllato da diversi meccanismi di attivazione e regolazione. In questo contesto, è importante che l antigene che penetra nell organismo venga identificato rapidamente dalle cellule di presentazione dell antigene (APC). Nel complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHC-classe II) delle APC, le proteine caratteristiche dell antigene vengono presentate in modo da innescare una difesa aspecifica e specifica contro questo antigene. I prolinfociti diventano cellule T helper competenti, dal momento che copiano l informazione dell MHC delle APC. In questo modo si genera un percorso TH-1 che provvede alla stimolazione della difesa cellulare, per lo più attraverso l attivazione di macrofagi e cellule citotossiche (cellule ct o cellule CD8+). Le cellule danneggiate e infestate dall antigene (per es. virus) vengono eliminate tramite questo percorso. Sul fronte opposto si ha la formazione di un percorso TH-2, che nasce dalla stessa informazione dell MHC, il quale genera e rafforza la difesa umorale contro l antigene. Ciò avviene principalmente attraverso l attivazione delle cellule B e degli eosinofili e la degranulazione dei mastociti. Questi ultimi, attraverso il rilascio di istamina, migliorano il trasporto delle difese, mentre attraverso il rilascio di fosfolipidi portano alla formazione di mediatori proinfiammatori, come le prostaglandine e i leucotrieni. 22

La cascata infiammatoria antigene TH-0 APC TH-1 TGF-β TGF-β TH-2 Difesa cellulare TH-3 Difesa umorale CD8+ MF BC EOP MC 23 La figura precedente mostra la sottoregolazione da parte delle cellule TH-3 attraverso il TGF-β. Il TGF-β inibisce l attività delle cellule TH-1 e TH-2 e ha un importante funzione di regolazione, dal momento che è in grado di mantenere il processo infiammatorio entro limiti ragionevoli. Come illustrato nella figura, questa sottoregolazione avviene a monte della cascata infiammatoria, e non a valle, come di fatto avviene nel caso dei farmaci convenzionali come i FANS (inibitori della sintesi di prostaglandine). 23

DHEA TH0 TH3 Cortisolo TH1 TH2 IL-2 IFN gamma TNF TGF-beta IL-4, 13 IL-5 IL-10 Infiammazione Inibizione Allergia 24 I ricercatori definiscono il pregnenolone, seguito dal DHEA, come la madre di tutti gli ormoni, perché viene utilizzato dall organismo per produrre molti altri ormoni, inclusi gli ormoni sessuali responsabili di molte funzioni del nostro corpo (fra cui estrogeno, testosterone, progesterone, cortisolo ). Gli ormoni concorrono all espletamento di molte funzioni, tra cui il metabolismo dei lipidi e dei minerali, il controllo dello stress, il mantenimento delle caratteristiche maschili e femminili, ecc. Il corpo produce il DHEA e su richiesta lo converte negli ormoni elencati. Il DHEA stimola l immunità cellulare o altera l equilibrio delle reazioni mediate dalle cellule TH-1, mentre il cortisolo inibisce le reazioni di tipo TH-1, ma a lungo termine stimola le risposte mediate dalle cellule TH-2. Si può affermare che la secrezione prolungata di cortisolo (per es. in caso di stress) induce un alterazione dell equilibrio di TH-2, provocando allergie, alcune malattie autoimmuni e persino il cancro. Alcune malattie autoimmuni sono attivate dalle cellule TH-1 (ad es. il morbo di Crohn). Poiché le cellule regolatrici TH-3, con il rilascio di TGF-β inibiscono entrambe le funzioni dell equilibrio (sottoregolazione), esse non intervengono direttamente nello squilibrio, ma sull intensità dell espressione di TH-1 o TH-2. Le ricerche 1 hanno dimostrato che Traumeel /Arnica comp.-heel inibisce la secrezione di IL-1β e TNF-α. Questi due mediatori inibiscono la produzione di cortisolo. Ecco perché, tra gli altri, Traumeel / Arnica comp.-heel ha un effetto di sottoregolazione dell infiammazione. 1. Porozov S, Cahalon L Weiser M, Branski D, Lider O, Oberbaum M., Inhibition of IL-1β and TNF alpha Secretion from Resting and Activated Human Immunocytes by Homeopathic Medication Traumeel S. Clinical & Developmental Immunology. 2004 ;11(2): 143-149. 24

Interleuchine e altri mediatori Inibitori Attivanti IL-2 IFN-γ Cellula B Cellule dendritiche IL-12 TH-1 IL-2 IFN-γ TGF-β IFN-γ/TNF-β Cellula ct TH-3 IL-10 IFN-γ IL-12 macrofago Cellule NK TH-2 Mastcellule TGF-β Cellula B IL-4 TH-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 Mastcellula Eosinofilo IL-3 IL-4 IL-10 IgG2a attivazione attivazione Altre classi di Ig crescita 25 La risposta immunitaria è regolata da un numero elevato di mediatori. Sebbene le funzioni dell equilibrio TH1/TH2 inducano azioni diverse, entrambe sono in grado di controllare e inibire reciprocamente le proprie azioni. Un percorso mediato dalle cellule TH1 inibisce il percorso TH2 attraverso il rilascio di interferone gamma e, viceversa, la cellula TH2 può inibire il percorso TH1 attraverso il rilascio di interleuchina 10. Al di sopra di TH1 e TH2 si trova la cellula regolatrice (cellula TH3 o Treg), che attraverso il rilascio del fattore di crescita trasformante beta può inibire entrambi i percorsi TH1 e TH2. In funzione della difesa cellulare o umorale vengono attivati immunociti diversi. In entrambi i percorsi, l attività della cellula terminale di questa cascata influenza l input del percorso. I macrofagi stimolano l attività TH1 attraverso il rilascio di IL- 12, ma sono a loro volta attivati dal rilascio di IFN-γ e TNF-β, entrambi rilasciati dalla cellula TH1. In questo modo si crea un circuito. Un circuito analogo si osserva nel percorso TH2. I mastociti inducono l attività TH2 che, attraverso il rilascio di interleuchina 3, 4 e 10, attiva a sua volta i mastociti. Concludendo, si può affermare che i percorsi TH1 e TH2, attraverso un feedback positivo, stimolano il loro stesso circuito, che è inibito solo dall azione reciproca tra TH1 e TH2 e dall effetto di regolazione e supervisione delle cellule T-reg. 25

26 In caso di infiammazione, i percorsi TH-1 e TH-2 si alternano intorno a un punto di equilibrio. Il desossicortisolo stimola lo stato TH-1, mentre il cortisolo induce lo stato TH-2. L eccedenza di uno dei due causa uno stato caratteristico e prolungato di difesa cellulare o umorale, con le conseguenze specificate sopra. Uno degli obiettivi dell immunomodulazione consiste nel mantenere un modello a forma d onda che tende a raggiungere o ad avvicinarsi il più possibile a un punto armonico. L immagine mostra il rischio di un blocco prolungato di TH-1 in seguito all uso di corticoidi nella terapia convenzionale, dovuto al fatto che questo farmaco induce e mantiene il paziente in una condizione di difesa mediata dalle cellule TH-2, con tutte le conseguenze del caso. 26

Traumeel /Arnica comp.-heel * inibisce le citochine proinfiammatorie È stato dimostrato che Traumeel /Arnica comp.-heel * ha un forte effetto inibitorio su IL-1β, TNF-α e IL-8 (1) IL-1β e TNF-α sono citochine proinfiammatorie che hanno un forte effetto antagonista sul cortisolo Inibendo IL-1β e TNF-α, l effetto del cortisolo nell organismo risulta più marcato 1) Porozov S, Cahalon L Weiser M, Branski D, Lider O, Oberbaum M., Inhibition of IL-1β and TNF alpha Secretion from Resting and Activated Human Immunocytes by Homeopathic Medication Traumeel S. Clinical & Developmental Immunology. 2004 ;11(2): 143-149. 27 27

Arnica comp.-heel inibisce i fattori di trascrizione nucleare NF-κβ è un complesso di fattori di trascrizione nucleare che, stimolati dagli antigeni, migrano verso il nucleo della cellula e attivano geni specifici per indurre la cellula a rilasciare citochine proinfiammatorie (per es. TNF-alfa) L asteracea, contenuta nel Arnica comp.-heel, inibisce la migrazione dell NF-κβ 28 28

Indicazioni terapeutiche di Arnica comp.-heel Arnica comp.-heel è indicato per il trattamento di infiammazioni primarie e secondarie, soprattutto del sistema muscoloscheletrico (artrite, componente infiammatoria nell artrosi, PHS, tendiniti ) traumi di ogni genere lesioni sportive (ecchimosi, distorsioni, slogature, microlesioni successive alla prestazione ) lesioni dei tessuti molli 29 Grazie alle sue proprietà di regolazione dell infiammazione, Arnica comp.-heel può essere utilizzato per curare la maggior parte delle infiammazioni primarie e secondarie. Nonostante l indicazione terapeutica molto vasta, Arnica comp.- Heel è usato soprattutto nelle infiammazioni del sistema locomotore. È un ottimo farmaco per il trattamento dei traumi sportivi, dal momento che molti di questi disturbi sono accompagnati da infiammazione. Inoltre, essendo somministrato in microdosi e in dosi infinitesimali, non sussiste rischio di doping. 29

Farmacocinetica: sintesi Il TGF-β inibisce entrambe le vie proinfiammatorie mediate dalle cellule TH-1e TH-2 IL-1 e TNF-α sono rilasciati in seguito a stimoli infiammatori Gli antigeni inducono la decomposizione dell NF-κβ sui recettori e stimolano il rilascio di citochine proinfiammatorie, grazie alla stimolazione di geni specifici Ipotesi: il TGF-β è responsabile dell inibizione di IL-1, TNF-α e NF-κβ nella cascata infiammatoria. 30 30

Arnica comp.-heel La formula Achillea millefolium Aconitum napellus Arnica montana Atropa belladonna Bellis perennis Calendula officinalis Chamomilla recutita Echinacea angustifolia Echinacea purpurea Hamamelis virginiana Hepar sulfuris Hypericum perforatum Mercurius solubilis Hahnemanni Symphytum officinalis 31 La formula di Arnica comp.-heel è costituita da 14 componenti in dosi infinitesimali, in grado di coprire i sintomi principali di un infiammazione. 31

Arnica comp.-heel La formula Aumento del tono e stabilizzazione della permeabilità vasale, stagnazione del sangue, stasi venosa Aconitum, Hamamelis, Millefolium, Bellis, Belladonna, Arnica Analgesici Aconitum, Arnica, Chamomilla, Hypericum Infiammazione Azione antisuppurativa Echinacea ang e purp., Mercurius sol. Hahn., Hepar sulfuris Stimolazione della circolazione Calendula, Arnica, Echinacea purp., Symphytum 32 Come mostrato nella diapositiva, l uso di Arnica comp.-heel genera essenzialmente 4 effetti clinici. Un gruppo di componenti interviene a livello del tono e della permeabilità vasale e della stasi venosa; altri componenti inducono un azione antisuppurativa; il terzo gruppo di componenti ha un effetto analgesico, mentre l ultimo gruppo stimola la circolazione. Nel complesso, oltre all effetto di regolazione dell infiammazione, si osserva un effetto rapido e positivo di attenuazione dell immagine clinica dell infiammazione. 32

Forme galeniche di Traumeel /Arnica comp.-heel Iniezione: 1 fiala, 1-3 volte al giorno, per via i.m, i.c., s.c., intra o periarticolare Gocce: 10 gocce 3 volte al giorno Compresse: 1 compressa 3 volte al giorno (preferibilmente da sciogliere in bocca) Pomata: applicazione locale, 2 volte al giorno, all occorrenza con bendaggio Gel*: applicazione locale, 2 volte al giorno Fiale da bere*: 1 fiala al giorno * in base alla nazione 33 Nel mondo sono disponibili 6 forme galeniche. La diapositiva illustra le dosi e la frequenza di somministrazione. È possibile che non tutte le forme siano disponibili in ogni nazione, ma se disponibili le dosi e la frequenza rimangono invariate. 33

Arnica comp.-heel Sintesi Non è un FANS, ma un farmaco per la regolazione dell infiammazione [Inflammation Regulating Drug (IRD)] Per le infiammazioni del sistema locomotore e i traumi sportivi Artrite, tendiniti Distorsioni, ecchimosi, È stato dimostrato tramite analisi in vitro che Traumeel / Arnica comp.-heel : modula le cellule proinfiammatorie Th-1 e Th-2 (TGF-β) 1 modula IL-1β, TNF-α e IL-8 2 È sicuro e ben tollerato È molto efficace 1. Heine,H.: Immunological Bystander Reaction 2. Porozov, et al., Clinical and Developmental Immunology, June 2004, Department of Immunology, Weizmann Institute of Science, Israël 34 In sintesi, possiamo affermare che Arnica comp.-heel è un farmaco IRD usato nel trattamento delle infiammazioni e dei traumi sportivi. Arnica comp.-heel esercita un effetto regolatore, attraverso la modulazione dei mediatori infiammatori. È stato dimostrato che si tratta di un farmaco sicuro e ben tollerato, con un elevata efficacia nelle indicazioni terapeutiche sopra specificate. 34