Significato clinico di BRCA in ovarian cancer Sandro Pignata Department of Urology and Gynecology National Cancer Institute of Naples Italy
Carcinoma ovarico 4800 nuovi casi nel 2015 in Italia 3251 decessi nel 2012 80 % III e IV stadi 20 % I e II stadi
70000 donne all anno muoiono di cancro in Italia ogni anno Maschi Femmine Età Età Rango 0-49 50-69 70+ 0-49 50-69 70+ 1 Polmone (15%) Polmone (30%) Polmone (27%) Mammella (29%) Mammella (23%) Mammella (16%) 2 Sistema nervoso centrale (9%) Colon-retto (10%) Colon-retto (10%) Polmone (9%) Polmone (14%) Colon-retto (12%) 3 Colon-retto (8%) Fegato (8%) Prostata (8%) Colon-retto (7%) Colon-retto (10%) Polmone (11%) 4 Leucemie (7%) Pancreas (6%) Fegato (7%) Ovaio (6%) Pancreas (7%) Pancreas (7%) 5 Stomaco (6%) Stomaco (6%) Stomaco (6%) Sistema nervoso centrale (6%) Ovaio (7%) Stomaco (6%)
Perché questa malattia è così letale? E impossibile la diagnosi precoce (eccetto che nelle pazienti BRCA mutate) I numerosi trattamenti disponibili hanno ritardato la progressione ma non migliorato la sopravvivenza I farmaci biologici sono arrivati con ritardo a causa di una biologia estremamente complessa
HRD BRCA mutations : 17% germinal 3% somatic TGA -The Cancer Genome Atlas Network Research. Nature. 2011;474(7353):609-615.
Cum Survival Survival in BRCA1/2 carriers 1.0 0.9 0-8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Carriers Non- carriers 0.0 0 20 40 60 80 TIME (months) Ben David Y et al. JCO 2002;20:463-6 by American Society of Clinical Oncology
Mortality per 100,000 women Come è cambiata la storia naturale del carcinoma ovarico negli ultimi 20 anni Platinum + anthracycline 20 Platinum/taxane therapy Platinum/taxane Beva therapy Front line 15 10 5 Io ho iniziato qui 0 1993 1995 1997 2013 2015 Year Adapted from: Jemal et al. CA Cancer J Clin 2009
Valore per le pazienti Maria 58 anni La madre Elena 37 anni La figlia OC III stadio nel 1995 Carbo-paclitaxel Recidiva nel1999 4 linee di chemio Deceduta nel 2003 OC stadio IV nel 2011 Carbo-paclitaxel Attualmente in recidiva platino sensibile alla terza linea di CT
12 Author 00 Month Year Set area descriptor Sub level 1
Studio svedese di popolazione Unico dato in Italia viene dal MITO15: 30 % delle pazienti con profilo BRCAness è mutato Invasive epithelial ovarian cancer patients (N=161) BRCA mutations: 13/161 (8%) 30% of women had a family history of breast and/or ovarian cancer Serous 65% Endometrioid 14% Mucinous 10% Clear cell 5% Papillary, SSPC 5% Unspecified BRCA mutations 7.6% BRCA mutations 13.0% BRCA mutations 0% BRCA mutations 12.5% BRCA mutations 14.2% BRCA mutations 0% The majority of tumours were serous and among these, 7.6% had BRCA mutations Malander S, et al. Eur J Cancer 2004;40(3):422 428.
Percentage of patients BRCA status and age at diagnosis in sporadic ovarian cancer: Florida study 1 60 50 40 30 20 10 0 40 years 41-50 years 50-60 years >60 years BRCA1 BRCA2 Total BRCA positive Canadian study 2 15 1. Pal T et al. Cancer 2005;104:2807 16 2. Harvey A et al. AM J Hum Genet 2001;68:700 10 18% of women diagnosed 40-50 years had BRCA mutations (4.2% for women <40years) Average age of BRCA1 positive cases = 51.2 years Average age of BRCA2 positive cases = 57.5 years
16 Author 00 Month Year Set area descriptor Sub level 1
Probability of progression-free survival Study 19: Olaparib maintenance therapy in platinumsensitive relapsed ovarian cancer 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 Randomized treatment* Placebo (n=129) Olaparib 400 mg bd monotherapy (n=136) 3 6 9 12 15 18 Time from randomization (months) Primary analysis (58% maturity; n=154/265) PFS HR=0.35 (95% CI, 0.25 0.49) P<0.00001 Interim OS analysis (38% maturity): HR=0.94; 95% CI, 0.63 1.39; P=0.75 Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382 1392
Proportion of patients progression-free PFS by BRCA mutation status Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 Olaparib BRCAm Placebo BRCAm BRCAm (n=136) Olaparib Placebo Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2) Median PFS, months 11.2 4.3 3 6 9 12 15 Time from randomization (months) HR=0.18 95% CI (0.11, 0.31); P<0.00001 74 59 33 14 4 0 62 35 13 2 0 0 82% reduction in risk of disease progression or death with olaparib Ledermann JA et al. J Clin Oncol 2013;31(15S); abstr 5505
Proportion of patients alive Updated OS in BRCA mutation positive patients Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 Randomized treatment Olaparib BCRAm Placebo BRCAm 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Time from randomization (months) 74 71 69 67 65 62 57 54 50 48 39 36 26 12 7 62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 12 4 Olaparib 48 BRCAm (n=136) Placebo Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8) Median OS, months 34.9 31.9 HR=0.74 95% CI (0.46, 1.19) P=0.208 14/62 (22.6%) placebo patients switched to a PARP inhibitor Ledermann J et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5505)
Proportion of patients receiving study treatment or first subsequent therapy Study 19: Time to second subsequent therapy Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 74 62 Olaparib BRCAm Placebo BRCAm 5 10 15 20 25 30 35 40 45 70 60 65 46 Time from randomisation (months) 50 31 BRCAm (n=136) Olaparib Placebo Events: total pts (%) 42:74 (57%) 49:62 (79%) Median TSST, months 23.8 15.2 HR=0.44 95% CI: 0.29, 0.67; p<0.00013 38 21 33 18 30 11 23 9 9 2 0 0 Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014 A uso esclusivo Medical Affairs riservato non promozionale AstraZeneca raccomanda l'uso dei propri prodotti secondo il Riassunto delle Caratteristiche di prodotto
Duration of treatment and tolerability Ledermann JA et al. J Clin Oncol 2013;31(15S); abstr 5505/ ASCO 2013 oral presentation
Study 19: Dose adjustments, discontinuations and treatment duration Olaparib 400 mg bid (n=136) Placebo (n=128) Discontinuations due to AEs, n (%) 3 (2) 1 (1) Dose interruptions due to AEs, n (%) 38 (27.9) 11 (8.6) Dose reductions due to AEs, n (%) 31 (22.8) 6 (4.7) Median treatment duration, days 206.5 141 A uso esclusivo Medical Affairs riservato non promozionale AstraZeneca raccomanda l'uso dei propri prodotti secondo il Riassunto delle Caratteristiche di prodotto AEs, adverse events Ledermann, J J et et al. al. J N Clin Engl Oncol J Med 2011;29;A5003 2012;366:1382 92
QoL in patients with a BRCAm FACT-O domain Olaparib Placebo TOI improved, n (%) 16/64 (25.0) 10/53 (18.9) Odds ratio (OR) >1 favours olaparib OR, 1.37 95% CI 0.56 3.46, P=0.49 In patients with a BRCAm: No statistically significant differences were observed in improvement rates or time to worsening of TOI, FOSI and Total FACT-O A numerically higher proportion of patients reported improvements in TOI, FOSI and Total FACT-O following treatment with olaparib vs placebo TOI, Trial Outcome Index; FACT-O, functional assessment of cancer therapy for ovarian cancer; FOSI, FACT-O Symptom Index Ledermann JA et al. ASCO 2013 (oral presentation)
Solo 1 Olaparib Carbo-taxolo Placebo Studio multicentrico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare il trattamento di mantenimento con Olaparib in monoterapia dopo una prima linea di chemioterapia a base di platino in pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato (stadio FIGO III-IV) e mutazione del gene BRCA
PAOLA1 Platine, Avastin and OLAparib in 1 st line of advanced high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer Randomized, Double-blind, Phase III Trial of olaparib vs. placebo in combination with bevacizumab in women following first-line chemotherapy plus bevacizumab for advanced high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer 28
An International Randomised Trial of Cediranib and Olaparib Maintenance in Patients with Relapsed Platinum Sensitive Ovarian Cancer Proposal from the NCRI Clinical Studies Group GCIG Melbourne, Nov 2014
PARP Inhibitors Olaparib Niriparib Rucaparib
PARP Inhibition in HRD deficient
61 % response rate in platinum sensitive BRCA mut 32 % response rate in High LOH 8% response rate in Low LOH Ariel 3
Opportunità e sfida I PARP inibitori hanno la doppia potenzialità di dare beneficio al paziente e di migliorare il SSN BRCA è stato sottovalutato anche da noi oncologi, il sistema sanitario non è stato costruito adeguatamente e non è pronto La identificazione dei familiari mutati è l unico modo di impattare sulla mortalità
Opportunità e sfida Abbiamo scritto le raccomandazioni AIOM, forse le più avanzate in Europa Le regioni si devono adeguare Sanger o NGS? In alcune regioni non vi è accesso al test o non è rimborsato
La conoscenza del BRCA status è importante anche per altre scelte terapeutiche
Efficacy of platinum based therapy in BMOC Response rate Comment Author First line 87%-96% (n= 105) 71% (p=0.002) in sporadic OC No difference between BRCA1 and BRCA2 Venken et al 1 Tan et al 2 Recurrent 2nd- 3 line 65-100% (n=67) Mostly platinum sensitive Only one cohort of 10 pts had primary platinum resistant disease with 8 reponders (80%) Alsop et al 3 Tan et al 2 Platinum based therapy more active in BRCA mutated than in sporadic patients 1. Venken et al Ann Onc2011 2. Tan et al Jco 2008 3. Alsop et al JCO2012
Efficacy of Pegylated liposomal doxorubicin (PLD)- based treatment in BMOC Response rate (RECIST or Ca125) Median PFS (months) Comment Author 68% (n= 40) 15.8 mo PLD plus platinum in 22 Mostly platinum sensistive (31) RR for PD/platinum in NH of 49%; mpfs of 8 mo (p=0.009) Safra et al 1 56% (n= 23) 6.3 mo Single agent PLD RR for PD/platinum in NH of 19%; mpfs of 4 mo (p=0.004) Non correlation with platinum sensitivity Adams et al 2 39% (n=33) 7.1 mo Single agent PLD Patients had 0-12 months of PFI Part of randomized trial vs olaparib wich had a RR of 59% and mpfs of 8.8 mo Kaye et al 3 1. Safra et al Mol Canc Ther 2011 2. Adams et al Gyn Onc 2011 3. Kaye et al J Clin Oncol 2012
Efficacy of Trabectedin-based treatment in BMOC Trabectedin is a minor groove DNA binding agent derived from marine organism Trabectedin Schöffski, et al. Eur J Cancer 2011
Efficacy of trabectedin-based treatment in BMOC PFS and OS by BRCA1 Genotypes in Treatment Groups BRCA1 mut BRCA1 wt BRCA1-mutated patients treated with T+PLD showed longer PFS and OS compared to PLD. XPG-mutated patients treated with T+PLD had shorter PFS compared to XPG-wildtype. BRCA1 mut may predict improved outcome to T+PLD treatment XPG mut was associated to less RR, PFS and OS. Possible biomarker of poor outcome in this patients Monk et al. Gynecologic Oncology 133 (2014) Abs 99
Cosa resta da fare? Maria non sapeva di essere mutata. Elena lo ha saputo
Nuovi modelli di counseling? 42 Author 00 Month Year Set area descriptor Sub level 1
Cosa resta da fare? La prima reazione di Elena... Ho sbagliato a sposarmi... Cosa sarà di Stefania...
Conclusioni Olaparib è il nuovo standard nella recidiva platino sensibile in pazienti BRCA + BRCA serve anche per la scelta delle sequenze chemioterapiche..ma
Conclusioni Non dimentichiamo che BRCA non seleziona solo per il trattamento La mutazione serve per la prevenzione e diagnosi precoce L impatto su una famiglia può essere pesante
Conclusioni Va bene la selezione da parte dell oncologo Ma il ruolo del counseling genetico è centrale e va potenziato