La chimica del cervello Il funzionamento del cervello visto con gli occhi del chimico

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1 La chimica del cervello Il funzionamento del cervello visto con gli occhi del chimico Stefano Mammi Dipartimento di Scienze Chimiche Università di Padova Liceo Scientifico P. Paleocapa 14 Aprile 2014

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3 Organizzazione del Cervello Lobo Frontale Lobo Parietale Lobo Occipitale Lobo Temporale Cervelletto

4 movimento Il Cervello Umano sensazioni visione giudizio ricompensa memoria coordinazione

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6 matematico chimico medico biologo psicologo fisico sociologo, filosofo, etc...

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8 Fisiologia Molecolare Biologia Molecolare Psichiatria Molecolare Genetica Molecolare Patologia Molecolare Medicina Molecolare

9 Primo Principio del Nuovo Quadro Intellettuale per la Psichiatria Tutti i processi mentali, anche i processi psicologici più complessi, derivano da operazioni del cervello. Kandel, ER. A New Intellectual Framework for Psychiatry. Am. J. of Psychiatry: , p Pensieri, Sentimenti, Comportamento Mente/Cervello Circuiti Il chimico conosce le molecole Cellule Membrane Molecole capisce come reagiscono e perché

10 Riconoscimento Molecolare

11 Atomi, ioni e molecole

12 Atomi, ioni e molecole

13 Nei meandri del cervello...

14 Connessione fra neuroni

15 Tipica Disposizione nelle Connessioni Neurali I neuroni comunicano attraverso segnali elettrici I neuroni sono eccitabili Nel corpo cellulare vi è un reticolo endoplasmatico esteso e nucleoli prominenti Sono presenti lunghe appendici o processi: Dendriti (ricevono informazioni) Assoni (trasmettono informazioni); alcuni sono ricoperti di mielina Un insieme di assoni costituisce un NERVO

16 Attraverso la membrana neuronale c è una distribuzione asimmetrica di ioni 2 K + ATP 3 Na + ADP + P i 3 Na + Na + Ca ++ Glucose K + K + Cl - Na +

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18 Attraverso la membrana neuronale c è una distribuzione asimmetrica di ioni 2 K + ATP 3 Na + ADP + P i 3 Na + Na + Ca ++ Glucose K + K + Cl - Na +

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20 Attraverso la membrana neuronale c è una distribuzione asimmetrica di ioni 2 K + ATP 3 Na + ADP + P i 3 Na + Ca ++ Na + K + Na + K + Cl - Glucose Potenziale di membrana

21 E se ci sono molti ioni che diffondono? Concentrazioni ioniche dentro e fuori la membrana: Dentro Fuori Potenziale all equilibrio Na + 15 mm 150 mm +60 mv K mm 6 mm -90 mv Cl - 9 mm 125 mm -70 mv Ca nm 1.3 mm +130 mv Potenziale di membrana a riposo: -70 mv K + Na + Cl -

22 Potenziale d azione: sua propagazione lungo l assone Potenziale d azione La mielina agisce da isolante ed inibisce il passaggio di ioni attraverso la membrana che circonda. Propagazione del potenziale d azione

23 I potenziali d azione causano il rilascio di neurotrasmettitori da parte del terminale assonale presinaptico Trasmissione sinaptica

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25 L attività del neurotrasmettitore viene interrotta da: diffusione lontano dalla sinapsi, trasporto all interno di cellule (gliali o il neurone presinaptico), o degradazione da parte di enzimi specifici.

26 Eccitazione ed inibizione Eccitazione ed inibizione

27 Classi di Neurotrasmettitori Ammine Biogene Acetilcolina (Ach) Monoammine: Serotonina (5-HT) Dopamina (DA) Adrenalina (Epinefrina) Noradrenalina Istamina Peptidi Ossitocina Neuropeptide Y Sostanza P Neurochinine Endorfine Encefaline e centinaia di altri Amminoacidi Eccitatori: Glutammato Inibitori: GABA, Glicina

28 Neurotrasmettitori Cerebrali Noradrenalina/Adrenalina - stimolante, rabbia, paura, ansietà, lotta, fuga Serotonina - sedativo, sonno, calma, piacere Dopamina - percezione, movimento, piacere GABA - rilassante, riduzione dello stress, controllo attività neuronale Endorfine - sollievo dal dolore, piacere Acetilcolina - azioni involontarie, memoria, incentivazione Anandamide - memoria, nuovo apprendimento, calma Glutammato - organizzazione dei segnali cerebrali, memoria, dolore

29 Il sistema Serotonina La Serotonina (5-HT) è il neurotrasmettitore dei nuclei del rafe. Neocorteccia Gangli della base Talamo È implicata nel controllo del sonno e della veglia. Ipotalamo Lobo temporale Nuclei del rafe Cervelletto

30 Il sistema Dopamina La Dopamina è il neurotrasmettitore della Substantia nigra e dell area tegmentale ventrale. Lobo frontale Striato Substantia nigra Ha un ruolo fondamentale nel Area tegmentale ventrale controllo dei movimenti corporei e nella motivazione e nel rinforzo emozionale.

31 Un Sacco di Chimica!!!! la Serotonina e la Noradrenalina ci fanno sentire eccitati La Dopamina ci fa sentire felici

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33 F 3 C O C H (CH 2 ) 2 -NH CH 3 Fluoxetine Prozac

34 HN HC CH 3 CH 3 CH 2 O C H 2 O Ecstasy

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36 Serotonina nella Corteccia Cerebrale Normale 2 Settimane 7 anni dopo Ecstasy dopo Ecstasy

37 Sentirsi bene: il Sistema di Ricompensa della Dopamina

38 Certe Azioni Naturali Aumentano i Livelli di Dopamina 200 CIBO Accumbens % of Basal DA Output Scatola Vuota Cibo Time (min) Di Chiara et al., Neuroscience, 1999.

39 La Cocaina aumenta i livelli di DA impedendone la ricaptazione

40 Sistemi Neurochimici di Rinforzo Neurone eccitatorio Neurone Inibitorio (Glutammato) (Encefalina o Dinorfina) Recettori Neurone Inibitorio (κ Oppioidi) Neurone Dopaminergico (Encefalina) Recettori (µ Oppioidi) Recettori (GABA-A) Recettori (Dopamina) Neurone GABA-ergico RICOMPENSA Neurone Inibitorio (GABA) Recettori Presinaptici (Oppioidi) (µ, δ?) Area Tegmentale Ventrale (VTA) Retroinibizione (GABA) Nucleus Accumbens (NAc)

41 Stimolazione del Circuito di Ricompensa da parte dell Eroina

42 GABA-ergic Neuron Dopamine Dopamine Receptor

43 CH 3 OH H 3 C O C H 3 C 5 H 11 tetrahydrocannabinol

44 Azioni Acute di Sostanze d Abuso sull Area Ventrale Tegmentale e sul Nucleus Accumbens From: Nestler EJ, Nat Neurosci, 2005, 8:

45 amphetamines opiates THC PCP ketamine Nucleus accumbens Dopamine Pathways alcohol benzodiazepines barbiturates

46 Effetto di Droghe sul Rilascio di Dopamina % del Rilascio Basale Accumbens ANFETAMINA DA DOPAC HVA hr Tempo dopo Anfetamina % del Rilascio Basale Accumbens COCAINA DA DOPAC HVA hr Tempo dopo Cocaina % del Rilascio Basale hr Tempo dopo Nicotina NICOTINA Accumbens Caudato % del Rilascio Basale Di Chiara and Imperato, PNAS, Accumbens ETANOLO Dose (g/kg ip) hr Tempo dopo Etanolo

47 MPPP: un eroina sintetica MPPP MPTP O CH 3 N CH 3 O N CH 3 eroina 1-metil-4-fenil- 1-metil-4-fenilpropionossipiperidina 1,2,3,6-tetraidropiridina

48 Effetti dell MPTP MPTP MPDP + N CH 3 MPP + N + CH 3 HO Dopamina OH N + CH 3 + NH3

49 Effetti dell MPTP

50 Confronto fra varie droghe Dipendenza Difficoltà di astinenza Assuefazione Gravità dei sintomi di astinenza Morti Importanza nella vita dell utilizzatore Prevalenza nicotina>eroina>cocaina>alcol>caffeina (alcol=cocaina=eroina=nicotina)>caffeina (alcol=eroina=nicotina)>cocaina>caffeina alcol>eroina>nicotina>cocaina>caffeina nicotina>alcol>(cocaina=eroina)>caffeina (alcol=cocaina=eroina=nicotina)>caffeina caffeina>nicotina>alcol>(cocaina=eroina)

51 Caffeina Blocca i recettori di Adenosina Causa l aumento dei livelli di Adrenalina Modifica i livelli di Dopamina

52 NH 2 HO H H OH O N N H H OH NH 2 N N adenosine H 3 C N N O N N CH 3 caffeina CH 3 O O O P O H H O O N N H H OH N N camp

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54 Come si passa dall uso occasionale alla dipendenza?

55 Il Ciclo della Dipendenza dal Punto di Vista Neurobiochimico DA Endorfine Glucocorticoidi Astinenza Emozioni negative Preoccupazione Anticipazione DA Endorfine Eccesso Intossicazione DA CRF Endorfine Dipendenza

56 Cambiamenti Allostatici negli Stati Emotivi Associati alla Transizione verso la Dipendenza Adapted from: Koob GF and Le Moal M, Neuropsychopharmacology, 2001, 24:

57 Classi di Recettori di Membrana Le sinapsi esprimono due tipi di recettori:

58 Plasticità Neuronale Causata da Droghe M Recettore Gα Adenilato ciclasi GβGγ camp / Messaggeri Secondari Ca++ Canale Ionico PKA / protein chinasi Chinasi Ca-dependenti Modifica nella Espressione Genica CREB Geni Bersaglio Adattamento nella funzionalità neuronale FosB BDNF Nestler, Eric - Molecular Biology of Addiction. Am J of Addictions 10: , 2001

59 I Recettori della Dopamina sono ridotti nei dipendenti Cocaina Meth Alcol Non c è reale differenza fra dipendenza fisica e psicologica Disponibilità dei Recettori DA-D2 Eroina controllo dipendente

60 Circuiti Coinvolti nell Abuso di Droghe e nella Dipendenza CONTROL CONTROLLO INIBITORIO OFC PFC SCC MOTIVAZIONE/ DETERMINAZIONE ACG NAcc Amyg Hipp VP RICOMPENSA MEMORIA/ APPRENDIMENTO

61 Modifiche nei Circuiti Cerebrali in Seguito a Dipendenza Cervello Normale Controllo Cervello Dipendente Controllo Ricompensa Motivazione Ricompensa Motivazione Memoria Memoria Adattato da Volkow et al., Neuropharmacology, 2004.

62 Negli adolescenti... PFC Che bello ubriacarsi!! Amygdala NAcc Questo sbilanciamento porta a... pianificazione impulsività autocontrollo rischio più discorsi arditi, meno discorsi pacati

63 Sviluppo Corticale nell Infanzia e Adolescenza Gogtay et al., PNAS May 25, 2004 vol. 101

64 FORTUNATAMENTE verso i anni si sviluppano pienamente i neuroni della PFC, e lo sbilanciamento è superato Penso a costruirmi un futuro PFC Amygdala NAcc

65 Imaging Cerebrale: Anatomia TAC Fotografia PET MRI Source: modified from Posner & Raichle, Images of Mind

66 Principi di Risonanza Magnetica B 0 α β Impulso RF α Osserv. FT β

67 CSF moto veloce moto intermedio Materia grigia moto lento Materia bianca

68 Scansione di Immagini Cerebrali per Risonanza Magnetica (MRI)

69 Risonanza Magnetica per Immagini (MRI) e Lesioni Cerebrali

70 MRI e functional-mri (fmri) MRI studia l anatomia cerebrale. Functional-MRI (fmri) studia la funzione cerebrale.

71 Il Primo Esperimento di Brain Imaging e probabilmente anche il più economico! Angelo Mosso fisiologo Italiano ( ) E = mc 2??? [In Mosso s experiments] the subject to be observed lay on a delicately balanced table which could tip downward either at the head or at the foot if the weight of either end were increased. The moment emotional or intellectual activity began in the subject, down went the balance at the head-end, in consequence of the redistribution of blood in his system. -- William James, Principles of Psychology (1890)

72 MRI vs. fmri alta risoluzione (<1 mm) MRI fmri risoluzione più bassa (~2 mm, e sta migliorando!) un immagine sola fmri Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) il segnale è una misura indiretta dell attività neuronale Tante immagini (e.g., ogni 2 sec per 5 min) attività neuronale ossigeno nel sangue segnale fmri

73 Effetto BOLD HbO 2 Hb A Riposo arteria vena segnale Sotto Stimolo segnale

74 Attivazione del Segnale fmri Stimolo visivo alternato: OFF (60 s) - ON (60 s) Attività cerebrale Fonte: Posner & Raichle, Images of Mind Tempo Fonte: Kwong et al., 1992

75 Mappatura dell Homunculus Motorio LINGUA LABBRO MANO GOMITO SPALLA ANCA GINOCCHIO CAVIGLIA

76 Mappe fmri di Aree del Linguaggio

77 Giochi di Neuroeconomia Previsione di perdita Previsione di guadagno

78 La Marijuana Riduce il Metabolismo del Glucosio nei Lobi Frontale e Temporale Medial OFC Temporal Gyri P. hipp. Superior Middle Inferior

79 Effetto dell Alcool sul Cervello maschio, 15 anni astemio maschio, 15 anni alcolista Attività Cerebrale durante un Compito di Memoria

80 Effetto dell Alcool sul Cervello Alcolista Controllo Normale

81 matematico chimico medico biologo psicologo fisico sociologo, filosofo, etc...

82 Riuscirà il cervello umano a comprendere il cervello umano