SM e pianificazione famigliare

Transcript

1 1/2018 SCLEROSI MULTIPLA, PROSPETTIVE DALLA RICERCA E DALLA PRATICA CLINICA SM e pianificazione famigliare L importanza di una scelta consapevole I tempi della terapia in gravidanza Fecondazione assistita e SM Il supporto del ginecologo/ sessuologo

2 SM NEXT Anno 2, N. 1, maggio 2018 ISSN ISBN Board editoriale Dott. Franco Granella, Centro Sclerosi Multipla, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università di Parma Prof. Giacomo Lus, Centro Sclerosi Multipla, Università della Campania L. Vanvitelli, Napoli Dott.ssa Paola Perini, Clinica Neurologica - Centro Sclerosi Multipla, Azienda Ospedaliera di Padova Redazione Elena Bernacchi, Massimo Chiesa, Sara di Nunzio, Raffaella Fontana, Claudio Oliveri Produzione Mary Rusconi Via Decembrio, Milano Springer Healthcare Italia S.r.l. Registrazione del Tribunale di Milano n. 242 del 19 luglio 2017 Direttore responsabile: Norberto Maderna Versione online Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe Medica Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma o per mezzo di apparecchiature elettroniche o meccaniche, compresi fotocopiatura, registrazione o sistemi di archiviazione di informazioni, senza il permesso scritto da parte di Springer Healthcare Italia S.r.l. Springer Healthcare Italia S.r.l. è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qualsiasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l autorizzazione alla riproduzione. Nota di Springer Healthcare Italia S.r.l.: nonostante la grande cura posta nel compilare e controllare il contenuto di questa pubblicazione, Springer Healthcare Italia S.r.l. non sarà ritenuta responsabile di ogni eventuale utilizzo di questa pubblicazione nonché di eventuali errori, omissioni o inesattezze nella stessa. La presente pubblicazione non è una pubblicazione peer reviewed. Tutte le opinioni espresse nella presente pubblicazione rispecchiano quelle degli Autori e non necessariamente quelle di Springer Healthcare Italia S.r.l. L eventuale uso dei nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identificare i prodotti e non implica suggerimento all utilizzo. Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto fornito dalle Case Produttrici. Si ringrazia Sanofi Genzyme per il contributo alla diffusione del mezzo SAS333-17

3 INDICE EDITOR S VIEW Sclerosi multipla = rischio per la gravidanza? Paola Perini INVITED REVIEW Timing della terapia prima e dopo la gravidanza Pietro Iaffaldano L importanza della pianificazione famigliare nella coppia con SM Graziella Callari, Francesca Ruscica INTERVIEW SM e desiderio di maternità Jessica Frau GLI APPROFONDIMENTI DELLA RIVISTA SM NEXT NNT in SM: nuove prospettive per la valutazione dell efficacia Maria Pia Sormani ESPERIENZE DI SM DELLO SPECIALISTA NON NEUROLOGO Riproduzione assistita: un possibile supporto nella SM? Enrico Papaleo, Eugenia Alleva, Lucia Moiola, Maria Di Cristinzi IL CENTRO Inserimento del supporto psicologico nel PDTA del paziente con SM Marianna Lo Re, Martina Borghi Esperienze di gestione della SM: l interazione tra neurologo e ginecologo Pietro Annovazzi IL PUNTO DI VISTA Comunicazione della diagnosi ai figli e relativo impatto sulla vita famigliare Giovanna Borriello

4

5 EDITOR S VIEW SCLEROSI MULTIPLA = RISCHIO PER LA GRAVIDANZA? I Dott.ssa Paola Perini Clinica neurologica Centro Sclerosi Multipla, Azienda Ospedaliera di Padova Note sull Autore Dal 1996 svolge attività di ricerca sulla sclerosi multipla in ambito clinico e di risonanza magnetica; ha pubblicato numerosi articoli su prestigiose riviste internazionali. Attualmente è Principal investigator di cinque studi clinici di fase II, III e IV. È membro di advisory board sulla sclerosi multipla e svolge attività di docenza. Come membro dell équipe del Centro Regionale ad Alta Specializzazione per la Sclerosi Multipla (centro HUB per la regione Veneto) ha redatto e aggiornato il PDTA aziendale per la sclerosi multipla e organizzato incontri mensili con i centri Spoke afferenti a Padova, per la condivisione dei percorsi terapeutici e la discussione/gestione di casi clinici più complessi. rapporti tra gravidanza e sclerosi multipla (SM) sono stati per lungo tempo oggetto di appassionato dibattito e controversie tra i neurologi. La mancanza di una comunicazione efficace e condivisa tra il neurologo esperto in SM e la paziente ha spesso generato preoccupazioni e pareri contraddittori, da cui la donna risultava destabilizzata e per lo più scoraggiata dall intraprendere una gravidanza. In realtà, poiché la SM è una malattia cronica che colpisce soprattutto donne in età fertile, il tema della procreazione esercita un impatto estremamente rilevante sulla qualità della vita. In quest epoca caratterizzata da un ricco scenario terapeutico, la personalizzazione della terapia è imprescindibilmente connessa alle progettualità delle nostre pazienti e al loro desiderio di maternità. Il tempo che intercorre tra la diagnosi e la gravidanza è estremamente vario e dipende non solo da fattori legati alla paziente l età e, come si è detto, il desiderio di gravidanza ma anche da fattori legati alla malattia, come la prognosi all esordio e la necessità di controllare farmacologicamente la SM. In generale, l intervallo tra diagnosi e gravidanza non è inferiore ai due anni. L esperienza mi consente di dire che gli aspetti peculiari di ogni singolo individuo, così importanti nella pianificazione del trattamento, possono essere meglio compresi se si permette alla paziente di narrare il proprio rapporto con la malattia, dove la narrazione diventa il più importante strumento di inquadramento sociale, famigliare e personale della paziente stessa. Durante il colloquio iniziale con la giovane donna con desiderio di gravidanza in genere attendo una stabilizzazione di malattia per almeno un anno prima di autorizzare il concepimento, lasciando che la paziente discuta specificamente di contraccezione con il ginecologo di fiducia. L influenza della gravidanza sulla storia naturale della malattia è stata valutata in numerosi studi clinici, per la maggior parte retrospettivi, dai quali è emersa una diminuzione del tasso annualizzato di ricadute (ARR) durante la gravidanza, rispetto ai valori medi della stessa popolazione osservata in tempi precedenti, e un significativo incremento di ricadute nel puerperio. Lo studio prospettico multicentrico europeo di Confavreux e coll. (N Engl J Med 1998;339:285-91) ha fornito le risposte più esaustive sull argomento e consentito di diventare più competenti sull impatto della gravidanza in corso di SM. I risultati dello studio confermano 3

6 infatti la riduzione dell ARR durante la gravidanza, in particolare durante il terzo trimestre, ma un aumento nel puerperio e un ritorno ai valori medi pre-gravidanza a partire dal terzo trimestre successivo al parto. Il rischio di ricadute nel puerperio, inoltre, era maggiore nelle pazienti con più alto numero di ricadute nell anno precedente la gravidanza e in quelle con più alto punteggio di disabilità (EDSS) all inizio della gravidanza, quindi nei soggetti con maggiore attività di malattia. Nello stesso studio si dimostrava che l incremento dei punteggi EDSS era stabile nel corso di un follow-up di almeno due anni, senza risentire in modo significativo del periodo di gravidanza o di puerperio. Questi risultati supportano in modo forte l opportunità di una corretta pianificazione della gravidanza, che deve inserirsi in una fase di malattia non attiva. Oggi abbiamo tuttavia diverse strategie di intervento anche sulla malattia attiva, finalizzate a ridurre il rischio di riattivazione in gravidanza o nel post-partum. Al di là degli effetti sull evoluzione della malattia, la gravidanza non espone la donna con SM ad altre complicazioni. Neppure il travaglio e il parto comportano particolari rischi, pertanto le decisioni sulle modalità di espletamento del parto devono essere prese in modo prioritario sulla base di una valutazione ostetrica. Anche l anestesia generale e l epidurale non sono controindicate né hanno ripercussioni sull evoluzione della malattia. Esistono tuttavia degli atteggiamenti cautelativi in situazioni particolari, quali deficit motori severi e importante fatica, che suggeriscono l opportunità di programmare un taglio cesareo, condividendo tale scelta con il ginecologo di riferimento. L allattamento al seno non sembra interferire sull evoluzione della malattia e la frequenza delle ricadute non differisce significativamente nelle pazienti che allattano rispetto a quelle che non allattano, pertanto la decisione sull opportunità di allattare è guidata soprattutto dalla necessità di riprendere in tempi brevi la terapia con farmaci modificanti la malattia, a cui si affianca una scelta personale. I risvolti della pianificazione della gravidanza sono quindi importantissimi non solo per selezionare il miglior trattamento per la paziente in fase iniziale di malattia, ma anche per consentire un adeguata sospensione o modifica della terapia di prevenzione, agendo in sicurezza e con il principale obiettivo di proteggere la donna e il nascituro. Con questa finalità, sulla base delle evidenze cliniche e sperimentali a disposizione, l indicazione attuale da scheda tecnica della maggior parte delle terapie è quella di sospendere il trattamento in corso prima dell avvio del concepimento. Oggi vi sono diversi studi osservazionali post-marketing, relativi all utilizzo e alla sicurezza di alcune terapie modificanti il decorso di malattia durante la gravidanza, che suggeriscono delle procedure da adottare in particolari situazioni. Tuttavia, l eterogeneità della malattia e delle pazienti è tale da rendere difficile la stesura di precisi algoritmi terapeutici. La necessità di esercitare un controllo dell attività di malattia da una parte, la qualità di vita e la possibilità di esprimersi e realizzarsi come persona oltre alla SM dall altra sono di fatto i temi principali e gli obiettivi fondamentali di tutti i clinici che si occupano di SM. Paola Perini Clinica neurologica, Centro Sclerosi Multipla Azienda Ospedaliera di Padova 4

7 INVITED REVIEW TIMING DELLA TERAPIA PRIMA E DOPO LA GRAVIDANZA Dott. Pietro Iaffaldano Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze ed Organi di Senso, Università degli Studi di Bari A. Moro Note sull Autore Ricercatore Universitario di Neurologia presso l Università degli Studi di Bari A. Moro. È neurologo presso il Centro Sclerosi Multipla del Policlinico di Bari. La sua attività di ricerca è incentrata sull utilizzo dei dati clinici provenienti dalla real-life per valutare l impatto dei farmaci immunomodulanti sulla storia di malattia nei pazienti con sclerosi multipla. LA TERAPIA DELLA SM PRIMA DELLA GRAVIDANZA In passato le donne con sclerosi multipla (SM) venivano scoraggiate dall iniziare una gravidanza. Tuttavia negli ultimi 20 anni la gestione di una paziente che vuole diventare madre è notevolmente cambiata, grazie soprattutto a due elementi: da un lato la conferma da parte di studi clinici che la gravidanza è protettiva rispetto alla malattia e non correlata a peggioramenti sul lungo periodo e dall altro il crescente numero di terapie disponibili, che consentono alle donne di raggiungere quella stabilità di malattia indispensabile per poter pianificare una gravidanza. A questo proposito si ricorda che nel caso di una donna con SM che sta programmando una gravidanza bisogna tenere in debita considerazione diversi fattori: la gravità della malattia in termini di disabilità neurologica stabilizzata; l attività di malattia misurata in termini di relapse e di attività alla risonanza magnetica (RM); il potenziale impatto dei farmaci sulla gravidanza e sugli outcome fetali; il rischio di peggioramento della malattia nella madre a seguito della sospensione della terapia. Come prima accennato, la presenza di una malattia stabile costituisce la condizione ottimale che consente alla paziente di tollerare la gravidanza: proprio per questo motivo la tempistica più appropriata per pianificare una gravidanza non si può collocare durante una fase di malattia attiva, ma solamente dopo che la risposta alla terapia è stata validata dal raggiungimento di una condizione di no evidence of disease activity (NEDA), ovvero assenza di attività di malattia determinata dai parametri clinici e di RM. LA GRAVIDANZA DOVREBBE ESSERE PIANIFICATA IN UN PERIODO DI STABILITÀ DELLA SM Idealmente la condizione di inattività dovrebbe persistere per almeno 2 anni, tuttavia questo periodo può essere ridotto a 1 anno per motivi pratici, fermo restan- 5

8 do che la durata dell osservazione deve essere personalizzata e adattata alla terapia in atto e all evoluzione della malattia della singola paziente [1]. Agli aspetti sopra citati si deve aggiungere che le principali linee guida consigliano di sospendere qualsiasi terapia prima di avviare i tentativi di concepimento [2-4]. Tuttavia dalla pratica clinica e da studi post-marketing è emerso che protrarre fino alla conferma della gravidanza la somministrazione di alcuni farmaci, come IFN-β [5], glatiramer acetato (GA) [6] o natalizumab [7], in pazienti ad alto rischio di riattivazione della malattia dopo sospensione del trattamento è un approccio sufficientemente sicuro per la paziente e per il prodotto del concepimento. Inoltre nelle donne con elevata attività di malattia e a rischio di recidive alcune terapie possono essere mantenute anche nel corso della gravidanza stessa [7]. Per quanto concerne GA, a seguito di un esame completo dei casi di gravidanza esposti al farmaco, le autorità regolatorie hanno recentemente emesso un cambiamento dell autorizzazione all immissione in commercio in Italia, eliminando la controindicazione gravidanza per GA 20 mg/ml e 40 mg/ml sulla base dell assunto secondo il quale i dati attuali non evidenziano teratogenicità o tossicità feto-neonatale: l uso in gravidanza è quindi supportato dal fatto che il beneficio per la madre supera il rischio per il feto [8,9]. In merito invece a natalizumab, poiché una sua so- spensione al fine di una pianificazione di gravidanza può portare a un aumento del rischio di relapse [10], nelle pazienti con malattia attiva è suggerito il proseguimento della terapia con questo farmaco fino al secondo trimestre di gestazione. Nella Tabella 1 sono riassunti i 3 possibili atteggiamenti sui quali si dovrebbe basare l approccio pratico dei neurologi [1]. Ad oggi sono disponibili pochi dati in merito alla sicurezza di dimetilfumarato, fingolimod e teriflunomide, pertanto in caso di assunzione di questi farmaci è necessario provvedere a una contraccezione affidabile e, al momento della conferma di gravidanza, alla loro sospensione [11]. Un cenno particolare merita teriflunomide in quanto i dati relativi al suo potenziale teratogeno, evidenziati in studi sul ratto e sul coniglio, rappresentano per molti neurologi un ostacolo alla prescrivibilità nelle donne in età fertile. In realtà questi dati non hanno trovato conferma nei registri di gravidanza fin qui analizzati, che di fatto non hanno segnalato una maggiore incidenza di anomalie fetali nelle gravidanze esposte [12]. In aggiunta, teriflunomide possiede una caratteristica positiva che può addirittura agevolare la donna che sta assumendo contraccettivi ma ha intenzione di pianificare una gravidanza. Una volta deciso di tentare il concepimento, infatti, è possibile avviare la procedura di eliminazione accelerata di teriflunomide con colestiramina o carbone attivo, che permette di ridurre il tempo tra sospensione del farmaco e tentativo di concepimento a pochi mesi. Tabella 1. Gestione della terapia in previsione della gravidanza: 3 possibili scenari per il neurologo pratico (Adattata da [1] ) Caratteristiche cliniche/rm di malattia Prolungato periodo di NEDA Recente attività di malattia o precedente elevata attività Malattia molto attiva Gestione della terapia in previsione della gravidanza Un periodo di washout è indicato prima di interrompere il trattamento contraccettivo (si applica anche a farmaci come GA o IFN-β) Il trattamento con alcuni farmaci (GA, IFN-β e natalizumab) può essere continuato fino al concepimento Dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio, GA* può essere somministrato per tutta la durata della gravidanza *Questa strategia di somministrazione di GA è supportata sia dall assenza di esiti fetali in gravidanza, stabilita da un ampio studio multicentrico italiano, sia dalle variazioni nell autorizzazione all immissione in commercio vigente attualmente in Europa. GA: glatiramer acetato, IFN-β: interferone β, NEDA: no evidence of disease activity 6

9 INVITED REVIEW Da ultimo, l utilizzo di alemtuzumab è controindicato in gravidanza ed è richiesto di continuare la contraccezione fino a 4 mesi dalla sospensione dell ultima dose del farmaco. Tuttavia, l aspetto più interessante riguardante questo farmaco è che non si tratta di terapia cronica: il trattamento con due cicli annuali del farmaco garantisce infatti una buona risposta in termini di NEDA a distanza di anni. Questa caratteristica rende molto allettante questa terapia per donne con malattia molto attiva che vogliono programmare la gravidanza una volta raggiunta la stabilità clinica e radiologica. GESTIONE DELLA TERAPIA DELLA SM DOPO LA GRAVIDANZA Tutti i farmaci autorizzati per il trattamento della SM sono controindicati durante l allattamento al seno, anche se il passaggio del farmaco attraverso il latte materno è incerto per alcuni di essi [1]. Il desiderio materno di allattamento al seno, unito ai benefici noti di un lungo periodo di allattamento (ovvero 6 mesi o più) [13], dovrebbe pertanto essere filtrato dai dati contrastanti che correlano l allattamento stesso con la fisiopatologia della SM [14,15]. Infatti, mentre in passato era stato mostrato un aumentato rischio di ripresa della malattia nelle donne che sceglievano l allattamento naturale, recenti meta-analisi e studi osservazionali hanno evidenziato, al contrario, un ruolo protettivo dell allattamento al seno sul rischio di ricadute nei 6 mesi successivi al parto [14,15]. Nel caso di pazienti con una bassa attività di malattia sia al momento del concepimento sia durante la gravidanza dovrebbe essere effettuata una valutazione tramite RM entro il primo mese dal parto: in caso di conferma di malattia stabile è possibile proseguire l allattamento al seno. È importante ricordare però che qualsiasi segno di ripresa di attività alla RM deve portare all immediata cessazione dell allattamento al seno e alla ripresa della terapia [1]. IN CASO DI BASSA ATTIVITÀ DI MALATTIA È POSSIBILE SCEGLIERE L ALLATTAMENTO AL SENO Il trattamento dovrebbe invece essere ripreso subito dopo il parto in caso di malattia molto attiva, anche in considerazione del fatto che il puerperio costituisce un momento ad alto rischio di riacutizzazioni [16]. Proprio perché le donne che devono riprendere la terapia con i trattamenti modificanti la malattia non allatteranno, la scelta del farmaco si deve basare su particolari fattori, ovvero la gravità della malattia in termini di disabilità neurologica stabilizzata e l attività di malattia, misurata in termini di relapse e di attività alla RM, prima della gravidanza e durante la gravidanza stessa. In linea generale la scelta più conveniente è la ripresa della terapia in corso prima della gravidanza. Si ricorda infine che la pianificazione della terapia è essenziale pertanto l accordo medico-paziente dovrebbe avvenire già al momento della pianificazione della gravidanza e poi nel corso della stessa e non essere confinato al solo momento del post-partum [1]. Tabella 2. Considerazioni generali post-gravidanza per la ripresa del trattamento (Adattata da [1] ) Livelli di attività di malattia pre-gravidanza Strategia terapeutica Malattia molto attiva prima della gravidanza Bassa attività di malattia prima e nel corso della gravidanza Iniziare la terapia appena possibile subito dopo il parto Monitorare l attività della malattia con RM seriate, interruzione dell allattamento al seno e ripresa della terapia al primo segno di relapse 7

10 KEYPOINT Nella donna con sclerosi multipla la gravidanza dovrebbe essere pianificata in un periodo, della durata ideale di almeno 2 anni, di mantenimento della condizione di NEDA (no evidence of disease activity) Le principali linee guida consigliano di sospendere qualsiasi terapia prima del concepimento anche se la pratica clinica sembra suggerire la possibilità di mantenere qualche farmaco L allattamento al seno può essere consentito alle donne con bassa attività di malattia durante la gravidanza. Tuttavia a qualsiasi segno di ripresa di attività alla RM devono seguire l interruzione dell allattamento e il riavvio della terapia BIBLIOGRAFIA 1. Amato MP, Bertolotto A, Brunelli R et al. Management of pregnancy-related issues in multiple sclerosis patients: the need for an interdisciplinary approach. Neurol Sci 2017;38: Erratum Neurol Sci 2017 Dec 26. doi: /s Sellebjerg F, Barnes D, Filippini G et al; EFNS Task Force on Treatment of Multiple Sclerosis Relapses. EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses. Eur J Neurol 2005;12: Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D et al. ECTRIMS-EAN clinical practice guideline on pharmacological management of multiple sclerosis [abstract]. Mult Scler J 2016;22(3_suppl):834 abstract Leone MA, Keindl M, Schapira AH et al. Practical recommendations for the process of proposing, planning and writing a neurological management guideline by EAN task forces. Eur J Neurol 2015;22: Amato MP, Portaccio E, Ghezzi A et al; MS Study Group of the Italian Neurological Society. Pregnancy and fetal outcomes after interferon-beta exposure in multiple sclerosis. Neurology 2010;75: Giannini M, Portaccio E, Ghezzi A et al. Pregnancy and fetal outcomes after glatiramer acetate exposure in patients with multiple sclerosis: a prospective observational multicentric study. BMC Neurol 2012;12: Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G et al. Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA Neurol 2014;71: MHRA-Medicine & Health products Regulatory Agency. Summary of product characteristics, Copaxone 20 mg/ml solution for injection, pre-filled syringe, revision 02/12/2016. Disponibile all indirizzo: MHRA-Medicine & Health products Regulatory Agency. Summary of product characteristics, Copaxone 40 mg/ml solution for injection, pre-filled syringe, revision 30/03/2017. Disponibile all indirizzo: De Giglio L, Gasperini C, Tortorella C et al. Natalizumab discontinuation and disease restart in pregnancy: a case series. Acta Neurol Scand 2015;131: Vukusic S, Marignier R. Multiple sclerosis and pregnancy in the treatment era. Nat Rev Neurol 2015;11: Kieseier BC, Benamor M. Pregnancy outcomes following maternal and paternal exposure to teriflunomide during treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurol Ther 2014;3(2): World Health Organization (WHO) Department of Making Pregnancy Safer. Pregnancy, childbirth, postpartum and newborn care. A guide for essential practice Pakpoor J, Disanto G, Lacey MV et al. Breastfeeding and multiple sclerosis relapses: a meta-analysis. J Neurol 2012;259: Conradi S, Malzahn U, Paul F et al. Breastfeeding is associated with lower risk for multiple sclerosis. Mult Scler 2013;19: Amato MP, Portaccio E. Fertility, pregnancy and childbirth in patients with multiple sclerosis: impact of disease-modifying drugs. CNS Drugs 2015;29:

11 INVITED REVIEW L IMPORTANZA DELLA PIANIFICAZIONE FAMIGLIARE NELLA COPPIA CON SM Dott.ssa Graziella Callari Fondazione Istituto San Raffaele G. Giglio, Cefalù (PA) Note sull Autore Ha conseguito la specializzazione in Neurologia e il dottorato di ricerca in Fisiopatologia Neurosensoriale. Dal 2008 è dirigente medico presso l U.O. di Neurologia e Centro SM della Fondazione G. Giglio di Cefalù, responsabile Dott. Luigi Grimaldi. Ha esperienza nello svolgimento di trial clinici nazionali e internazionali di fase II e III inerenti l utilizzo di nuovi farmaci nelle patologie demielinizzanti. Dott.ssa Francesca Ruscica Fondazione Istituto San Raffaele G. Giglio, Cefalù (PA) Note sull Autore Ha conseguito la specializzazione in Neurologia presso l Università Magna Graecia di Catanzaro. Dal 2007 è dirigente medico presso l U.O. di Neurologia e Centro SM della Fondazione G. Giglio di Cefalù, responsabile Dott. Luigi Grimaldi. Ha partecipato a trial clinici di fase II e III inerenti l utilizzo di terapie nelle malattie demielinizzanti. L attuale disponibilità di un numero crescente di terapie, con impatto anche sulla gravidanza, ha portato a un cambiamento significativo nella gestione delle pazienti con sclerosi multipla (SM), rendendo necessario da un lato un approccio multidisciplinare con neurologo, ginecologo/sessuologo e psicologo e dall altro una corretta informazione già al momento della comunicazione della diagnosi. Parimenti importante è l identificazione, insieme alla paziente, del suo percorso e delle sue progettualità personali e famigliari, al fine di ottimizzare la scelta terapeutica e promuovere una genitorialità consapevole. Lo specialista è chiamato a rispondere ai dubbi e ai timori della paziente e del partner e a ricordare che la SM non è una controindicazione specifica alla gravidanza, la gravidanza stessa ha un decorso generalmente fisiologico nelle donne con SM (la frequenza di aborti spontanei, parto prematuro o malformazioni è sovrapponibile a quella delle donne non affette da SM) e i figli di madri con SM molto spesso presentano un normale sviluppo. Tutto ciò ha portato a una riorganizzazione dei Centri SM, in cui oggi è possibile trovare ambulatori dedicati dove l atteggiamento dei diversi specialisti è concentrato non solo sulla diagnosi tempestiva ma anche su una consulenza precoce mirata alla pianificazione famigliare e terapeutica prima, durante e dopo la gravidanza. A tal proposito anche il nostro Centro Sclerosi Multipla garantisce un approccio multidisciplinare, comprensivo di percorsi dedicati, altri di riabilitazione personalizzati, supporto psicologico per le pazienti e la coppia e un avanzato ambulatorio ginecologico, che ha consentito al nostro Ospedale di ricevere un riconoscimento quale 9

12 Ente che presta un attenzione specifica alle patologie femminili applicando concretamente la medicina di genere. Iniziare un rapporto di consulenza già al momento della diagnosi di malattia è estremamente importante poiché la SM può avere ripercussioni anche sulla vita sessuale dei pazienti, tanto maggiori quanto minore è l età di insorgenza e superiore l aggressività del decorso. Secondo diversi studi, una percentuale compresa tra il 61% e il 73% delle donne con SM soffre anche di una disfunzione sessuale; il 60% riferisce una diminuzione della libido legata soprattutto alla depressione concomitante e il 40% rivela una difficoltà a raggiungere l orgasmo dovuta al danno neurologico. La SM può dunque colpire la sessualità femminile con diverse modalità: può ledere l identità sessuale, compromettere la funzione sessuale, inibire la formazione della coppia o colpire la stessa stabilità di coppia per i drastici cambiamenti che la malattia comporta. Inoltre, poiché la diagnosi spesso coincide con l avvio di una terapia, la scelta del farmaco dovrebbe tenere in debita considerazione il possibile desiderio di maternità a breve termine della paziente, ovviamente se compatibile con l evoluzione della malattia. PER UNA GENITORIALITÀ CONSAPEVOLE NELLA SM È INDISPENSABILE CONDIVIDERE LE PROPRIE PROGETTUALITÀ FAMIGLIARI CON LO SPECIALISTA GIÀ AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI A proposito di intervento farmacologico, si ricorda che è necessario parlare di pianificazione della gravidanza per i potenziali rischi per il feto legati alla terapia pre- ventiva immunomodulante o immunosoppressiva in corso. In questo caso sono di estrema utilità i registri di gravidanza, che raccolgono dati sull andamento delle gravidanze in pazienti affette da SM esposte a terapia immunomodulante durante la gravidanza o entro 3 mesi dal concepimento. Con l eccezione di alcune terapie in cui è stata rimossa la controindicazione gravidica e in pazienti con malattia molto attiva, per alcuni farmaci non ci sono ancora sufficienti evidenze per affermare la sicurezza di utilizzo in gravidanza, pertanto le attuali linee guida ne sconsigliano l uso in questa fase. Bisogna però ricordare che per questi farmaci non c è al momento alcuna controindicazione assoluta all utilizzo in donne in età fertile, purché sia escluso lo stato gravidico all atto della prescrizione della terapia e vengano garantiti metodi contraccettivi efficaci. Come accennato, tra i farmaci attualmente in commercio ve ne sono alcuni controindicati in gravidanza, quali teriflunomide, dimetilfumarato, fingolimod, alemtuzumab e mitoxantrone; si segnala tuttavia che per le pazienti in terapia con teriflunomide è disponibile la procedura di eliminazione accelerata con colestiramina, che consente una rapida riduzione dei livelli plasmatici del farmaco non compromettendo l esito della gravidanza e lo sviluppo fetale. Nel caso in cui le pazienti dovessero presentare delle riacutizzazioni di malattia durante il periodo gestazionale è possibile ricorrere all utilizzo di steroidi (prednisone, prednisolone, metilprednisolone) che, essendo metabolizzati in forme inattive da enzimi placentari, permettono di ridurre l esposizione fetale a meno del 10% della dose materna. Per quel che riguarda la modalità di espletamento del parto, vaginale o cesareo, la decisione deve essere presa dal ginecologo principalmente sulla base della valutazione della condizione ostetrica della paziente e del grado di disabilità. Altro momento che deve essere discusso ancora prima di intraprendere una gravidanza è il post-partum, 10

13 INVITED REVIEW notoriamente a rischio di aumento di ricadute. È infatti importante sensibilizzare le pazienti sulla necessità di sottoporsi a visita neurologica e risonanza magnetica il più presto possibile dopo il parto, in genere entro un mese, per valutare l attività di malattia e riprendere un trattamento. Inoltre, benché non vi siano controindicazioni assolute all allattamento al seno, è necessario ricordare alla paziente che potrebbe dovervi rinunciare in caso di elevata attività di malattia, anche pre-gravidica. KEYPOINT Il numero crescente di terapie disponibili ha portato a un cambiamento significativo nella gestione delle pazienti con sclerosi multipla La pianificazione di una gravidanza è un argomento molto importante e un requisito essenziale per una maternità responsabile in una coppia con sclerosi multipla Al neurologo è chiesto di intervenire nella pianificazione insieme ad altre figure professionali (psicologo, sessuologo, ginecologo, urologo ecc.) attraverso una corretta e completa informazione al fine di minimizzare i rischi per la madre e il feto, monitorare la sicurezza e l efficacia dei farmaci e identificare la strategia terapeutica più appropriata per la singola paziente BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE Alwan S, Yee IM, Dybalski M et al. Reproductive decision making after the diagnosis of multiple sclerosis (MS). Mult Scler 2013;19(3):351-8 Amato MP, Bertolotto A, Brunelli R et al. Management of pregnancy-related issues in multiple sclerosis patients: the need for an interdisciplinary approach. Neurol Sci 2017;38(10): Coyle PK. Management of women with multiple sclerosis through pregnancy and after childbirth. Ther Adv Neurol Disord 2016;9(3): Kieseier BC, Benamor M. Pregnancy outcomes following maternal and paternal exposure to teriflunomide during treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurol Ther 2014;3(2):133-8 Elliott AB, Chakravarty EF. Immunosuppressive medications during pregnancy and lactation in women with autoimmune diseases. Womens Health (Lond) 2010;6(3):

14 SM E DESIDERIO DI MATERNITÀ Dott.ssa Jessica Frau Centro Sclerosi Multipla, Ospedale Binaghi, Università di Cagliari Note sull Autore Ricercatrice Universitaria in Neurologia, si occupa da anni di attività clinica e di ricerca all interno del Centro Sclerosi Multipla dell Università di Cagliari. Ha partecipato dal 2007 a numerosi trial clinici e studi osservazionali nell ambito della sclerosi multipla ed è autrice/coautrice di oltre 50 pubblicazioni su riviste internazionali. Con la Dott.ssa Frau abbiamo parlato di una tematica delicata e sempre più attuale nell ambito della sclerosi multipla: il desiderio di maternità e il supporto della sfera famigliare. QUALI SONO I PRINCIPALI TIMORI CHE HA UNA PAZIENTE AFFETTA DA SCLEROSI MULTIPLA (SM) PRIMA DI INTRAPRENDERE UNA GRAVIDANZA E COSA C È DI VERO? I dubbi sono molti. Prima di tutto la paziente vuole sapere se la SM causa infertilità. Per fortuna, salvo che non ci siano importanti disturbi della sfera sessuale, la malattia non riduce la fertilità. Una delle principali preoccupazioni riguarda poi la salute del bambino, in particolare c è il timore che la malattia possa essere trasmessa. Questo è un punto che anche gli uomini affetti da SM spesso affrontano prima di decidere di diventare padri. In realtà la malattia non è genetica in senso stretto, ma esistono dei fattori genetici predisponenti e possono essere ereditati: il rischio di sviluppare SM in caso di genitore affetto è del 3-5%. Un altra preoccupazione riguarda la propria salute e gli effetti che la gravidanza potrebbe avere nel breve e lungo termine. Ormai è chiaramente noto che la gravidanza è un periodo della vita molto tranquillo nelle pazienti con SM, soprattutto se inizia in una fase di stabilità clinica. Anche nel lungo termine non c è alcun effetto negativo. Bisogna però sottolineare che il puerperio è notoriamente un momento rischioso per il presentarsi di ricadute, soprattutto se la malattia ha avuto un decorso aggressivo subito prima o durante la gravidanza. E IN CASI DI MALATTIA AGGRESSIVA COSA SI FA? Le recenti Linee guida ECTRIMS/EAN si sono espresse a questo proposito suggerendo un potenziale mantenimento del trattamento con natalizumab (previa valutazione del rapporto rischio-beneficio con il neurologo) oppure un trattamento con alemtuzumab che, oltre a non essere una terapia cronica, permette di avviare la ricerca di gravidanza già 4 mesi dopo l ultima somministrazione. Qualora invece la malattia si presenti attiva dopo il parto, si consiglia di riprendere tempestivamente una terapia disease-modifying, possibilmente entro il primo mese. CI SONO RISCHI PARTICOLARI PER LA PAZIENTE CON SM NELL AFFRONTARE UNA GRAVIDANZA? La gravidanza stessa, come già detto, è di norma un ottimo periodo per la paziente con SM, che non differisce dalle altre donne nei rischi legati al parto, nei controlli ginecologici da praticare, nella possibilità di essere sot- 12

15 INTERVIEW toposta ad anestesia epidurale. Il rischio può presentarsi nel puerperio e, qualora fosse necessario sospendere la terapia, nel periodo di ricerca della gravidanza. In entrambi i casi dobbiamo dire alle pazienti che questo rischio è alto soprattutto se la scelta di intraprendere una gravidanza avviene in un momento in cui la malattia non è stabile. In questi casi sarebbe meglio posticipare la programmazione della gravidanza e stabilizzare la malattia, anche ricorrendo a terapie di seconda linea. È IMPORTANTE IL COINVOLGIMENTO DEL NUCLEO FAMIGLIARE? Assolutamente sì, è molto importante. Innanzitutto è bene che venga coinvolto il partner, in modo che riceva le giuste informazioni ed eviti di dare consigli sbagliati alla propria compagna, addirittura caricandola delle proprie ansie. Capita per esempio che anche in casi di malattia molto stabile, le paure del partner per la salute della donna siano eccessive e portino alla rinuncia della maternità. Al contrario, a causa di mancata informazione sull argomento, possono esserci delle pressioni del partner nell intraprendere una gravidanza anche in momenti d instabilità della malattia, esponendo la donna a rischi eccessivi. La donna dev essere supportata anche dal restante nucleo famigliare eventualmente coinvolto. È esperienza comune che i famigliari sentano di dover dare il proprio parere, ma questo può essere problematico qualora le convinzioni siano basate su informazioni sbagliate. Quando sono le pazienti con disabilità medio-alta a decidere di intraprendere una gravidanza, il supporto e l aiuto materiale del nucleo famigliare possono essere estremamente importanti dopo la nascita del bambino. CHE COSA SI CONSIGLIA RIGUARDO ALLE TERAPIE IN CORSO DURANTE LA PROGRAMMAZIONE DELLA GRAVIDANZA? Oggi abbiamo a disposizione molti farmaci disease-modifying, ma solo alcuni di essi possono essere mantenuti durante la ricerca di una gravidanza. In questi casi si consiglia la loro sospensione solo al momento in cui si è certi dell avvenuto concepimento. Addirittura alcune terapie, considerando il rapporto rischio-beneficio nella singola paziente - quindi in casi molto selezionati - possono essere portate avanti anche durante la gravidanza. Per la maggior parte dei farmaci disease-modifying però non ci sono dati di sicurezza riguardanti l esposizione fetale nei primi giorni dal concepimento. Per tale motivo va consigliata la loro sospensione per un tempo differente correlato alla specifica terapia. Questo talvolta fa emergere preoccupazioni nella paziente, che si sente vulnerabile ai rischi propri della malattia e vive la ricerca della gravidanza senza la dovuta serenità. Sarebbe utile in questi casi consigliare una valutazione della fertilità prima della sospensione del farmaco, in modo da ridurre i tempi di sospensione qualora si riscontrassero delle anomalie. COSA SI PUÒ CONSIGLIARE A UNA PAZIENTE CON SM CHE HA DIFFICOLTÀ NEL RIMANERE INCINTA? In questi casi si consiglia sempre una valutazione della fertilità di coppia per capire l origine del problema. Se la paziente presenta dei problemi d infertilità e il ginecologo pone indicazione a praticare una fecondazione assistita, bisogna tenere in debita considerazione che l utilizzo di agonisti del GnRH può aumentare il rischio di ricadute cliniche e peggioramenti alla risonanza magnetica. Sarebbero quindi da preferire gli antagonisti del GnRH, meno efficaci sull outcome concepimento, ma più sicuri per la paziente affetta da SM. Per gli stessi motivi, anche la ripetizione di numerosi cicli di fecondazione assistita dovrebbe essere evitata. IL DESIDERIO DI GRAVIDANZA SI ACCOMPAGNA, AL MOMENTO DELLA NASCITA, AL DESIDERIO DI ALLATTARE IL PROPRIO BAMBINO. È POSSIBILE PER LE PAZIENTI AFFETTE DA SM? Questo è un argomento molto importante. I benefici 13

16 dell allattamento sono numerosi per la donna, il neonato e il rapporto che s instaura tra la mamma e il bambino già dalle prime ore di vita. Le pazienti con SM possono allattare senza alcun rischio di recare danni al neonato. Il problema si ha nel momento in cui è necessaria una rapida ripresa di una terapia disease-modifying a causa dell aggressività del quadro clinico o neuroradiologico. Infatti alcuni farmaci possono essere escreti nel latte materno, mentre per altri i dati di sicurezza sono incoraggianti ma non definitivi, per cui attualmente nessun farmaco è indicato durante l allattamento. Si valuta quindi caso per caso: se la malattia è rimasta stabile prima e durante la gravidanza, si consiglia un allattamento esclusivo anche per 6 mesi, come raccomandato dall OMS; se la paziente ha invece un alto rischio di ripresa di malattia in quanto ci sono state ricadute cliniche prima o durante la gravidanza, si preferisce preservare la salute della donna e farle ricominciare la terapia disease-modifying subito dopo il parto, a scapito dell allattamento. È importante poi precisare che solo l allattamento esclusivo è considerato benefico in presenza di stabilità clinica. In caso di utilizzo contemporaneo di latte in formula è preferibile interrompere l allattamento e riprendere la terapia disease-modifying. L ATTEGGIAMENTO DEI NEUROLOGI CHE SI OCCUPANO DI SM RIGUARDO AL TEMA GRAVIDANZA È CAMBIATO NEL CORSO DEL TEMPO E CAMBIERÀ NEL FUTURO? C è stato un cambiamento notevole rispetto al passato. Basti pensare in primo luogo che prima veniva sconsigliata la gravidanza alle pazienti affette da SM, nella convinzione che potesse peggiorare il decorso della malattia. Gli studi che hanno smentito questo convincimento hanno consentito un importante svolta. Oggi, infatti, il tema principale di discussione non è più evitare la gravidanza ma identificare, in accordo con il proprio neurologo, il momento più adatto in cui pianificarla. Sarà pertanto sempre più possibile alle pazienti affrontare con la dovuta serenità questo momento così importante della loro vita, sia come pazienti sia come donne. BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE Cavalla P, Rovei V, Masera S et al. Fertility in patients with multiple sclerosis; current knowledge and future perspectives. Neurol Sci 2006;27:231-9 Amato MP, Bertolotto A, Brunelli R et al. Management of pregnancy-related issues in multiple sclerosis patients: the need for an interdisciplinary approach. Neurol Sci 2017;38: Coyle PK. Management of women with multiple sclerosis through pregnancy and after childbirth. Ther Adv Neurol Disord 2016;9: Vukusic S, Marignier R. Multiple sclerosis and pregnancy in the treatment era. Nat Rev Neurol 2015;11:280-9 Montalban X, Gold R, Thompson AJ et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Eur J Neurol 2018;25:

17 " GLI APPROFONDIMENTI DELLA RIVISTA SM NEXT APPROFONDIMENTI DA CONSERVARE NNT IN SM: NUOVE PROSPETTIVE PER LA VALUTAZIONE DELL EFFICACIA Prof.ssa Maria Pia Sormani Unità di Biostatistica, Dipartimento di Scienze della Salute (DISSAL), Università di Genova Note sull Autore Dal 2005 è Ricercatrice di Statistica Medica alla facoltà di Medicina dell Università di Genova ed è Professore Associato dal La sclerosi multipla è il suo maggior campo di interesse scientifico e in particolare lo studio delle relazioni tra gli endpoint strumentali (Risonanza Magnetica) e clinici. Fa parte di Editorial Board di riviste scientifiche, di commissioni internazionali e di Steering Committee di trial clinici nella sclerosi multipla. Data una variabile sulla quale si valuta l effetto di un trattamento (il cosiddetto endpoint di uno studio), è necessario decidere come quantificare tale effetto sulla variabile in questione, ovvero scegliere una misura di effetto del trattamento. Quanto tale misura sia importante nel veicolare l informazione relativa all efficacia è ben descritto dall esempio seguente. Supponiamo che in un trial clinico la sopravvivenza nei soggetti che assumono placebo sia del 5%, mentre nei pazienti trattati salga al 10%. Posso esprimere questo risultato, con una affermazione corretta, nei seguenti modi: differenza assoluta: il trattamento ha aumentato la sopravvivenza del 5% (dal 5% al 10%, cioè 10%- 5%= 5%) effetto relativo: il trattamento ha raddoppiato la sopravvivenza (dal 5% al 10%). Vediamo quindi quando è più corretto esprimersi in termini assoluti e quando in termini relativi. In Tabella 1 sono riportate le più comuni misure di effetto del trattamento e le loro definizioni: rischi relativi o rate ratio (RR), odds ratio (OR), hazard ratio (HR), differenze assolute (DA) e number needed to treat (NNT) [1]. Il modo con cui queste misure vengono utilizzate per valutare e confrontare l efficacia dei trattamenti nella sclerosi multipla (SM) indica purtroppo che il significato e l applicabilità di tali misure non sono del tutto chiari [2]. Il NNT, da poco introdotto negli studi di SM, è definito come il numero di pazienti che si devono trattare per evitare un evento e si calcola come il reciproco della differenza assoluta tra pazienti trattati e controlli. Ad esempio se avessimo un relapse rate di 0,20 nel gruppo di controllo e di 0,14 nel gruppo trattato dovremmo trattare 17 pazienti (1/(0,2-0,14) per prevenire una relapse all anno. Ne deriva come maggiore è il NNT, meno efficace è il trattamento. La scelta della misura di effetto del trattamento dipende dal contesto e dal tipo di informazione che vogliamo trasmettere. Se dobbiamo descrivere una situazione la misura da scegliere è quella che ha il significato più chiaro. Se infatti in alcune situazioni le misure assolute hanno un significato più diretto, in altre può essere vero il contrario. 15

18 Tabella 1. Misure di effetto assolute e relative: definizioni, esempi e significato Endpoint Braccio di controllo Braccio in trattamento attivo Misure relative Misure assolute RR OR AD NNT Definizioni Tassi Tasso 0 Tasso T Tasso T /Tasso 0 - Tasso T -Tasso 0 1/AD P T (1-P Proporzione P 0 P T P T /P T ) 0 P 0 (1-P 0 ) Tasso annualizzato di ricadute (ARR) (anno 2) Proporzione di pazienti con progressione (anno 2) Tasso annualizzato di ricadute (ARR) (anno 2) Proporzione di pazienti con progressione (anno 2) Esempio (studio AFFIRM) [1] 0,73 0,23 0, ,5 2 0,29 0,17 0,59 0,50-0,12 9 0,73 0,23 0,29 0,17 Significato Il gruppo in trattamento attivo ha il 32% delle ricadute del gruppo placebo Il rischio di progressione nel gruppo in trattamento attivo è il 59% del rischio del gruppo placebo - Il rischio di progressione nel gruppo in trattamento attivo è circa la metà del rischio del gruppo placebo AD: differenza assoluta, NNT: number needed to treat, OR: odds ratio, RR: rischio relativo o rate ratio P T -P 0 Il gruppo in trattamento attivo ha 0,5 ricadute/anno in meno del gruppo placebo Nel gruppo in trattamento attivo dopo 2 anni vi è il 12% di pazienti in meno con progressione rispetto al gruppo placebo 1/AD Si evita 1 ricaduta nel corso di 2 anni ogni 2 pazienti trattati Si evita 1 progressione nel corso di 2 anni ogni 9 pazienti trattati Per esempio dire che, in conseguenza di un intervento, un paziente ha perso 2 denti (misura assoluta) e il 30% dei capelli (misura relativa) è molto più informativo che dire che ha perso il 6% dei denti e 258 capelli. Per citare un esempio nel campo della SM, se diciamo che un trattamento ha ridotto in media di 1 ricaduta all anno (differenza assoluta) la frequenza di ricadute rispetto a placebo, l impatto del trattamento risulta chiaro. O ancora: se diciamo che il trattamento ha ridotto il carico lesionale in T2 di 1,4 cm 3 rispetto a placebo, l impatto è poco evidente. Più chiaro è asserire che il trattamento ha ridotto del 25% (misura relativa) il carico lesionale in T2 rispetto a placebo. Per quanto riguarda il NNT, questa misura ha buone proprietà descrittive, nel senso che esprime chiaramente l impatto del farmaco: dire che un trattamento causa una riduzione del 50% nel relapse rate non ne quantifica chiaramente l impatto clinico (non sapendo il 50% di cosa); dire che il trattamento in una certa popolazione fa evitare un evento ogni 2 pazienti trattati dà chiaramente l idea dell impatto del trattamento. Se invece dobbiamo paragonare l effetto di 2 tratta- 16

19 APPROFONDIMENTI DA CONSERVARE menti, le misure relative sono in generale da preferire alle misure assolute in quanto dipendono meno dal rischio di base delle popolazioni incluse nello studio. Tra gli studi clinici nella SM, infatti, si sono osservate importanti differenze nel relapse rate del gruppo di controllo, benché sempre trattato con placebo. Misure relative (per esempio riduzione di ricadute nei pazienti trattati del 50% rispetto a placebo) non dipendono dal relapse rate nel gruppo placebo, al contrario di misure assolute, quali riduzione di 0,4 ricadute nei trattati rispetto a placebo. Vediamo alcuni esempi: come sappiamo il relapse rate è stato molto più alto nei trial condotti nel passato rispetto a quello dei trial disegnati oggi. Il pivotal trial dell IFN-β 1a s.c. (PRISMS) [3] riportava per il gruppo placebo un relapse rate di 1,28 ricadute/anno, ridotto a 0,87 nel gruppo trattato. La differenza assoluta di -0,41 ricadute/anno osservata nei pazienti trattati con IFN-β 1a rispetto a placebo è più grande della differenza massima che si sarebbe potuta ottenere con il trattamento con fingolimod nel trial FREEDOMS [4], dove il relapse rate nel gruppo placebo era 0,40 ricadute/anno: se anche il relapse rate del gruppo trattato fosse sceso a zero, infatti, la differenza assoluta (-0,40) sarebbe stata comunque inferiore a quella misurata nel PRISMS per l IFN-β 1a. Si valuti anche questo altro esempio: consideriamo 2 trial in cui è presente un confronto randomizzato tra placebo e glatiramer acetato (GA) (Tabella 2) [5,6]. Nel pivotal trial il relapse rate è risultato ridotto nel braccio GA rispetto al braccio placebo del 30% in termini relativi e di -0,25 relapse/anno in termini assoluti. Se esaminiamo l effetto del GA vs placebo nel trial CONFIRM, risulta che GA riduce le relapse del 28% in termini relativi e di -0,11 relapse/anno in termini assoluti. Mentre la riduzione relativa è stabile, la riduzione assoluta è dimezzata nel CONFIRM rispetto al pivotal trial. D altra parte il relapse rate nel gruppo di controllo nel pivotal trial era di 0,84 ricadute/anno, mentre nel CONFIRM era appunto la metà (0,40 relapse/anno). Il NNT risulta 4 per il pivotal trial e 9 per lo studio CONFIRM: il fatto che nel nuovo studio sia necessario trattare 9 pazienti per evitare una ricaduta rispetto ai 4 che si dovevano trattare secondo i risultati del pivotal trial indica che bisogna ora trattare più pazienti per evitare una ricaduta perché la ricaduta è più rara, non perché il farmaco è meno efficace. Infine le misure assolute sono più informative quando si devono prendere decisioni cliniche, per rendere interpretabile clinicamente l effetto di un trattamento, soprattutto quando si parla di misure piccole. Se un farmaco riduce una proporzione di pazienti con ricaduta dal 12% al 10,5%, la differenza assoluta è una riduzione dell 1,5%. Il NNT corrispondente è 67: ogni 67 pazienti trattati il farmaco ne salva uno da una progressione. Esprimere il trattamento in questi termini quantifica meglio il suo impatto. Ad esempio i pazienti nello studio TEMSO [7] valutati su 2 anni hanno un relapse rate di 0,54 se trattati con placebo e di 0,37 se trattati con teriflunomide. In questo caso il NNT è pari a Tabella 2. Misure di effetto assolute e relative in studi sul medesimo farmaco ma differenti popolazioni di pazienti Tasso annualizzato di ricadute nel corso di 2 anni Studio Placebo GA 20 mg AD NNT RR Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group (Johnson 1995) [5] 0,84 0,59 0,25 4 0,30 CONFIRM (Fox 2012) [6] 0,40 0,29 0,11 9 0,28 AD: differenza assoluta, GA: glatiramer acetato, NNT: number needed to treat, RR: rate ratio 17

20 6 e indica che ogni 6 pazienti trattati con teriflunomide per 2 anni si evita una relapse. Per decidere se affrontare i rischi legati a un trattamento il paziente deve capire quale sarà il beneficio assoluto: se un farmaco riduce le ricadute del 30%, avrà un impatto notevole per pazienti con alto relapse rate (se un paziente ha in media 3 ricadute l anno, ne eviterà una), ma eserciterà un impatto trascurabile in pazienti poco attivi (se un paziente ha un relapse rate di 1 ricaduta ogni 5 anni, l impatto del trattamento che porta a 1 ricaduta ogni 7 anni sarà quasi non clinicamente rilevabile). La misura assoluta applica ai rischi di base l effetto relativo del trattamento, traducendosi in beneficio atteso per ogni specifico paziente. Il NNT è appunto una misura assoluta che integra efficacia relativa e rischio di base (matematicamente si può anche esprimere infatti come 1/[effetto relativo x rischio di base]) ed è adatto per comunicare ai pazienti l effetto del trattamento in termini pratici quando applicato al loro rischio di base. Per concludere possiamo affermare che: il modo migliore di esprimere l effetto di un trattamento dipende dal contesto; è importante capire se una misura di effetto è relativa o assoluta perché le misure di effetto assolute dipendono fortemente dal rate di eventi nel gruppo di controllo, mentre le misure relative ne sono meno influenzate; le misure di effetto relative sono più adatte a confrontare l efficacia dei trattamenti; le misure di effetto assolute sono più adatte a prendere decisioni cliniche. KEYPOINT L efficacia di un farmaco può essere espressa e quantificata con diverse misure di effetto, che possono essere distinte in misure di effetto assolute e misure di effetto relative Le principali misure di effetto relative, utili soprattutto per quantificare le differenze tra proporzioni e rate, sono: odds ratio (OR), rischi relativi (RR) e hazard ratio (HR) Le misure di effetto assolute più usate sono le differenze assolute e il number needed to treat (NNT) BIBLIOGRAFIA 1. Polman CH, O Connor PW, Havrdova E et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354: Klaviter EC, Cross AH, Naismith RT. The present efficacy of multiple sclerosis therapeutics. Is the new 66% just the old 33%? Neurology 2009;73: PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/ remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352: Kappos L, Radue EW, O Connor P et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362: Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995;45: Fox RJ, Miller DH, Phillips JT et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367: O Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C et al; TEMSO Trial Group. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365(14):

21 SPECIALISTA NON NEUROLOGO RIPRODUZIONE ASSISTITA: UN POSSIBILE SUPPORTO NELLA SM? Dott. Enrico Papaleo Centro Scienze Natalità, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milano Note sull Autore Dal 2012 è Responsabile dell Unità Funzionale Centro Scienze della Natalità dell Ospedale San Raffaele di Milano. Negli ultimi 5 anni ha partecipato, in qualità di docente, relatore, moderatore o discussant, a oltre 100 eventi scientifici nazionali e internazionali. È membro della Società Europea di Medicina della Riproduzione (ESHRE). Dott.ssa Lucia Moiola Centro Sclerosi Multipla, Dipartimento di Neurologia, Institute of Experimental Neurology, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano Note sull Autore Dal 2011 è Coordinatrice d area ambulatori e MAC per Neurologia e Centro Sclerosi Multipla dell Ospedale San Raffaele di Milano. Negli ultimi 5 anni ha partecipato, in qualità di docente, relatore e moderatore, a oltre 100 eventi scientifici nazionali e internazionali. È membro della Società Italiana di Neurologia (SIN). Eugenia Alleva Centro Scienze Natalità, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milano Note sull Autore Studentessa al sesto anno di Medicina e Chirurgia International MD Program, Università Vita-Salute San Raffaele. Interna al reparto di Ginecologia e Ostetricia, i suoi campi d interesse sono la fertilità e l endometriosi. Dott.ssa Maria Di Cristinzi Centro Sclerosi Multipla, Dipartimento di Neurologia, Institute of Experimental Neurology, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano Note sull Autore Ha conseguito la Laurea in Medicina e Chirurgia nel 2017 presso l Università Vita- Salute San Raffaele. I suoi campi d interesse sono le malattie infiammatorie del sistema nervoso centrale e in particolare la sclerosi multipla. Ha partecipato a studi presentati a congressi nazionali e internazionali. La sclerosi multipla (SM) si configura come la più comune tra le patologie neurologiche non traumatiche che colpiscono giovani in età fertile. Se a ciò si aggiunge che la revisione dei criteri diagnostici di McDonald del 2010 e ancora di più i nuovi criteri presentati al congresso ECTRIMS 2017 [1] hanno anticipato la diagnosi di SM [2] rispetto al passato (quando spesso era successiva alla prima gravidanza), si può ben comprendere come proprio la pianificazione della gravidanza e la preservazione della fertilità siano un tema centrale di discussione con i pazienti sin dalla diagnosi. Nonostante sia stato dimostrato che l effetto della gravidanza sulla SM sia complessivamente neutrale [3], il numero di gravidanze nelle donne affette da SM è minore rispetto a quello nella popolazione generale [4-6]. Tale dato non è tanto legato a una minor fertilità, quanto essenzialmente alla paura di una disabilità futura che possa interferire con la capacità di svolgere il ruolo di genitore, alla paura di non poter cominciare o di dover interrompere trattamenti per la SM e alla paura di una trasmissione genetica della malattia. È doveroso comunque ricordare che esistono fattori in grado di influenzare la fertilità in questi pazienti: per esempio alcuni studi dimostrano un associazione tra SM e aumentato rischio di disfunzioni endocrine quali ipogonadismo e ipotiroidismo [6]. C è poi da considerare 19

22 anche l impatto della malattia stessa, che nel 30-70% dei pazienti porta a disfunzioni sessuali, sia negli uomini sia nelle donne, che possono precludere una gravidanza spontanea [7]. Infine, alcuni dei farmaci impiegati possono indurre un amenorrea transitoria e ridurre la riserva ovarica portando potenzialmente all insufficienza ovarica prematura [7]. Anche per questo motivo le linee guida suggeriscono di sospendere le terapie immunomodulanti alle donne che sono in ricerca di prole, ponendo tuttavia le pazienti in corsa contro il tempo per rimanere gravide il prima possibile così da minimizzare il periodo senza terapia. RIDUZIONE DEL TEMPO DI RICERCA DI PROLE Come prima accennato la terapia per la SM dovrebbe essere sospesa in caso di gravidanza [1]. Anzi, la terapia dovrebbe essere sospesa ancora prima di ricercare una gravidanza, con un adeguato washout del farmaco [7]. Fanno eccezione interferone, glatiramer acetato, natalizumab e alemtuzumab: per i primi tre, infatti, si può discutere con la paziente in merito alla loro prosecuzione durante la gravidanza (possibile come da scheda tecnica solo per glatiramer acetato e natalizumab). Per quanto riguarda alemtuzumab, invece, la donna che viene trattata con il ciclo completo del farmaco (ossia una somministrazione al primo e una al secondo anno), può iniziare la ricerca di gravidanza, ovviamente se la malattia si è stabilizzata, quattro mesi dopo il termine della seconda somministrazione, ossia 16 mesi dopo la prima somministrazione di alemtuzumab (secondo scheda tecnica). Queste e altre utili indicazioni su sospensione, washout o prosecuzione dei diversi farmaci in gravidanza sono raccolte nelle Linee guida ECTRIMS/EAN di recente pubblicazione [8]. È importante quindi che le pazienti affette da SM riescano a limitare il più possibile il periodo senza terapia: la riproduzione medicalmente assistita (assisted reproduction technology, ART) può diventare un alleato in questa lotta contro il tempo in quanto in grado di ottimizzare le tempistiche del concepimento. LA RIPRODUZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA PUÒ AIUTARE A RIDURRE IL TEMPO DI RICERCA DI PROLE Inoltre con lo screening pre-impianto (preimplantation genetic screening, PGS) degli embrioni si possono ulteriormente contrarre i tempi. Tramite PGS, infatti, si possono escludere direttamente le blastocisti risultate aneuploidi, quindi teoricamente incapaci di portare a una gravidanza evolutiva, e scegliere solo quelle euploidi, diminuendo il numero di transfer embrionari fallimentari. PRESERVAZIONE DELLA FERTILITÀ La diagnosi di SM, di per sé, non preclude una gravidanza, tuttavia, nella maggior parte dei casi, la ritarda. La gravidanza, infatti, è sconsigliata in caso di malattia attiva e/o con alta probabilità di progressione, ma alla diagnosi non ci sono sufficienti elementi per prevedere l attività e il decorso della malattia. Diventa quindi necessario valutare la risposta alla terapia sia a livello clinico (assenza o persistenza delle ricadute) sia a livello neuroradiologico (assenza o incremento del carico lesionale) per almeno un anno prima di intraprendere un percorso di concepimento [7]. Questa attesa obbligata può diventare un problema, soprattutto per quelle donne in cui la diagnosi viene posta in un età già avanzata da un punto di vista riproduttivo. In questo contesto, la criopreservazione ovocitaria o di tessuto ovarico al momento della diagnosi potrebbe dare la possibilità alla paziente di aspettare il momento più opportuno per cercare una gravidanza. La criopreservazione degli ovociti o del tessuto ovarico è inoltre fortemente consigliata prima di iniziare una terapia per la SM associata a un alto rischio di tossicità 20

23 SPECIALISTA NON NEUROLOGO ovarica, come quella con mitoxantrone e ciclofosfamide (associati a un amenorrea transitoria o permanente e a riduzione della riserva ovarica e insufficienza ovarica prematura, soprattutto nelle donne con più di 31 anni [9] ). Queste ultime terapie sono però attualmente meno usate e molti dei nuovi farmaci non sembrano avere tossicità ovarica, ma il tempo di osservazione delle donne trattate è limitato, pertanto bisogna essere cauti prima di affermare la loro sicurezza. TRATTAMENTO DELL INFERTILITÀ Non ci sono attualmente dati sufficienti per dimostrare un effetto diretto della SM sulla fertilità: basti osservare che la difficoltà a procreare si riscontra nel 15-20% delle coppie nella popolazione generale e in una percentuale sovrapponibile di coppie in cui o la donna o il partner siano affetti da SM [10]. Tuttavia è doveroso ricordare che l oligo/amenorrea è frequentemente riscontrata nelle pazienti con SM, così come disturbi endocrini (quali iperprolattinemia, ipoestrogenismo e ipotiroidismo) ed endometriosi [11]. Nel primo caso terapie con antiestrogenici o gonadotropine per indurre l ovulazione, associate a rapporti mirati o a inseminazioni intrauterine, possono rivelarsi uno strumento fondamentale per raggiungere una gravidanza, mentre nel secondo caso il quadro di infertilità di coppia è risolvibile solo con un trattamento di stimolazione ovarica seguita da tecniche di fertilizzazione in vitro. LA SM NON HA EFFETTI DIRETTI SULLA FERTILITÀ MA PUÒ ESSERE CAUSA DI DISTURBI SESSUALI Inoltre, la SM stessa causa disturbi sessuali nel 30-70% dei pazienti, tra i quali disfunzioni eiaculatorie ed erettili, secchezza vaginale con conseguente dispareunia e riduzione della libido. In questo contesto il concepimento spontaneo può diventare più difficoltoso e le tecniche di riproduzione assistita si possono rivelare utili. In caso di disturbo eiaculatorio severo, per esempio, si può optare per una biopsia testicolare seguita da fecondazione assistita con tecnica ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection) [11]. RIPRODUZIONE ASSISTITA E RISCHIO DI RICADUTA Delle metodiche incluse nel più ampio termine di ART la fecondazione in vitro e transfer embrionario (FIVET) è sicuramente la più indicata per le pazienti con SM in quanto in grado di portare a una gravidanza in minor tempo rispetto alle altre. I protocolli terapeutici usati nella FIVET si compongono di due fasi. La prima prevede una stimolazione ovarica, con l utilizzo di analoghi o antagonisti del GnRH per sopprimere la produzione endogena di gonadotropine ed evitare l ovulazione spontanea, in associazione a gonadotropine esogene per indurre una crescita multifollicolare sovra-fisiologica. La seconda fase, invece, comprende l induzione dell ovulazione con analogo del GnRH o hcg e, dopo 36 ore, un prelievo ovocitario ecoguidato, la fecondazione in vitro (FIV) e il successivo transfer embrionario (ET). In totale un ciclo di FIVET ha una durata media di giorni, mentre nel caso di criopreservazione embrionaria dipende dal numero di embrioni congelati così come dalla probabilità di successo dell impianto e varia da paziente a paziente. Due studi in donne con SM hanno dimostrato un aumento del rischio di ricaduta [12,13] nei tre mesi successivi alla stimolazione ovarica e un terzo studio, oltre a confermare tale dato, ha evidenziato anche un aumento del carico lesionale alla RM encefalo [14]. Questo rischio, però, sembra essere associato all utilizzo di analoghi del GnRH, mentre sembra non sussistere quando si utilizzano antagonisti del GnRH, che sono quindi da preferire nelle pazienti con SM, anche in virtù di una Cochrane Review [15] che ha dimostrato una non inferio- 21

24 rità dell antagonista in termini di pregnancy rate rispetto all analogo del GnRH. Rimane sempre valida l indicazione a proseguire, ove possibile, un farmaco modificante il decorso della malattia sino all avvio della gravidanza. Inoltre, a causa dello sviluppo di alterazioni simili a quelle del periodo post-partum, il fallimento di ART potrebbe causare un aumento del tasso di ricadute nelle pazienti con SM [10,16] e quindi, di caso in caso, va valutato quanti tentativi o periodo di tempo lasciare alla paziente per arrivare al concepimento. CONCLUSIONE Poiché il desiderio di maternità va supportato e non escluso a priori se presenti delle difficoltà di procreazione, la ART rappresenta un possibile supporto nella SM in diversi scenari clinici. Allo stesso modo possono essere utili la riproduzione assistita con eventuale screening pre-impianto, in modo da ridurre il tempo di sospensione del trattamento, e tecniche di preservazione della fertilità, quando è necessario ricorrere a terapie gametotossiche o procrastinare nel tempo la ricerca di prole. KEYPOINT La gravidanza non modifica il decorso della sclerosi multipla (SM), per cui alla luce delle nuove conoscenze vi è un maggior dialogo e apertura su tale tematica, soprattutto in pazienti con malattia stabile Alle pazienti con SM deve essere spiegato che il desiderio di maternità può essere assecondato, ma che va pianificato in base all attività di malattia, a un eventuale terapia in atto o alla necessità di proseguire una terapia per la SM La riproduzione medicalmente assistita è un supporto nella gestione della ricerca di prole nelle donne con SM BIBLIOGRAFIA 1. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018;17: Brownlee WJ, Swanton JK, Altmann DR et al. Earlier and more frequent diagnosis of multiple sclerosis using the McDonald criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86: Vukusic S, Hutchinson M, Hours M et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post partum relapse. Brain 2004;127: Runmarker B, Andersen O. Pregnancy is associated with a lower risk of onset and a better prognosis in multiple sclerosis. Brain 1995;118(Pt 1): Alwan S, Yee I, Dybalski M et al. Reproductive decision making after the diagnosis of multiple sclerosis (MS). Mult Scler J 2013;19: Ferraro D, Simone AM, Adani G et al. Definitive childlessness in women with multiple sclerosis: a multicenter study. Neurol Sci 2017;38: Amato MP, Bertolotto A, Brunelli R et al. Management of pregnancy-related issues in multiple sclerosis patients: the need for an interdisciplinary approach. Neurol Sci 2017;38: Montalban X, Gold R, Thompson AJ et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Eur J Neurol 2018;25: Amato MP, Portaccio E. Fertility, pregnancy and childbirth in patients with multiple sclerosis: impact of disease-modifying drugs. CNS Drugs 2015;29: Vukusic S, Marignier R. Multiple sclerosis and pregnancy in the treatment era. Nat Rev Neurol 2015;11: Cavalla P, Rovei V, Masera S et al. Fertility in patients with multiple sclerosis: current knowledge and future perspectives. Neurol Sci 2006;27: Hellwig K, Schimrigk S, Beste C et al. Increase in relapse rate during assisted reproduction technique in patients with multiple sclerosis. Eur Neurol 2009;61: Michel L, Foucher Y, Vukusic S et al. Increased risk of multiple sclerosis relapse after in vitro fertilisation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83: Correale J, Farez MF, Ysrraelit MC. Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology. Ann Neurol 2012;72: Al-Inany HG, Youssef MA, Ayeleke RO et al. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database of Syst Rev 20164:CD Siroos B, Harirchian MH. Multiple sclerosis and pregnancy; what a neurologist may be asked for? Iran J Neurol 2014;13:

25 IL CENTRO INSERIMENTO DEL SUPPORTO PSICOLOGICO NEL PDTA DEL PAZIENTE CON SM Dott.ssa Marianna Lo Re CReSM (Centro Regionale Sclerosi Multipla) dell AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO) Note sull Autore Ha conseguito la Specializzazione in Neurologia nel Attualmente è dirigente medico di Neurologia presso il CReSM dell AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano. Dott.ssa Martina Borghi CReSM (Centro Regionale Sclerosi Multipla) dell AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO) Note sull Autore Svolge l attività di psicologa e psicoterapeuta per utenti in carico al Dipartimento di Salute Mentale della ASL TO3 del Piemonte e lavora presso il CReSM dell AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano. Alta complessità e mutevolezza nel tempo: sono queste le due caratteristiche peculiari della sclerosi multipla (SM) con cui ogni giorno i neurologi, ma non solo, si devono confrontare. E sono ancora queste le principali motivazioni che hanno portato, nel corso dell ultimo decennio, alla crescente necessità di servizi e competenze specializzate in grado di assicurare livelli adeguati di assistenza nel medio e lungo termine nelle varie fasi di malattia. Ma come sappiamo le cure farmacologiche specialistiche devono essere integrate da un altra tipologia di sostegno al paziente, che si può declinare in attività per la riabilitazione motoria e cognitiva, assistenza psicologica e inserimento sociale e lavorativo. Questa integrazione può avvenire unicamente se vi è un integrazione (o, ancora meglio, un interazione) tra ospedale e territorio, che può essere attuata attraverso i cosiddetti PDTA (percorsi diagnostico-terapeutici-assistenziali). I PDTA permettono infatti di creare una strada codificata, che va dalla diagnosi alla terapia, per la gestione del paziente con SM, migliorando l assistenza e al tempo stesso ottimizzando l uso delle risorse sanitarie. Inoltre i PDTA rappresentano uno strumento di riferimento normativo per la gestione pubblica integrata della SM. Al momento i PDTA possono avere natura diversa, infatti ve ne sono sia di regionali (Tabella 1) sia di personalizzati sulle singole realtà ospedaliere: è questo il caso del Centro Regionale per la Sclerosi Multipla (CReSM) dell AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano, che ha implementato un PDTA già nel 2013, il quale ha permesso di evitare ritardi nel trattamento o duplicazioni di esami e favorire un utilizzo ottimale delle risorse. 23

26 Tabella 1. PDTA regionali PDTA adottati PDTA prossimi alla finalizzazione Avvio del tavolo tecnico Sicilia Decreto regionale del Sardegna Abruzzo Lazio Decreto del Commissario in Acta n. U00386 del Veneto Delibera giunta regionale n. 758 del Toscana Delibera giunta regionale n. 686 del Emilia Romagna Delibera giunta regionale n del Puglia Deliberazione del Direttore Generale Ares Puglia n. 15/2016 Lombardia Decreto n. 366 del (a carattere generale e d impostazione) Umbria Friuli Venezia Giulia Campania Calabria Marche Piemonte Lungo questa strada codificata il paziente con SM, ma anche i suoi famigliari, incontrano diverse figure, dai professionisti con specifiche competenze (neurologo, infermiere, psicologo, fisiatra, medico di medicina generale, assistente sociale) agli specialisti che di volta in volta possono essere necessari, come l oculista, il ginecologo, l urologo, lo pneumologo, il medico legale, il medico del lavoro (Figura 1). Focalizzando ora l attenzione sul team riabilitativo, si può osservare come lo psicologo assuma un duplice ruolo: è infatti chiamato a confrontarsi sia con la persona con SM (il cui disagio psicologico non dipende necessariamente da un disturbo psicopatologico, ma è definito anche dalla patologia stessa) e la famiglia, sia con il team e le sue dinamiche emotive. Analizziamo ora più nel dettaglio questi due specifici ambiti, cominciando dal paziente con SM. Come ben immaginabile il processo diagnostico rappresenta un momento molto critico per il paziente, nel quale prevalgono sentimenti di paura, rabbia, sconforto, impotenza, colpa, insieme al desiderio di negare ciò che sta accadendo. La malattia impone di fare i conti con il senso di vulnerabilità e incertezza per il futuro, la sofferenza, i disagi e i cambiamenti fisici: tutto ciò rischia di far star male più della malattia in sé e di occupare nella vita della persona uno spazio ancora maggiore rispetto alla malattia stessa. Il ruolo dello psicologo diventa quindi fondamentale per accogliere e ridurre la sofferenza psicologica e attivare quelle modalità costruttive che consentano al paziente di adattarsi alla nuova realtà. Nel caso specifico del CReSM dell AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano viene fornito un supporto psicologico individuale, che prevede: 1. la valutazione dei casi complessi e loro presa in carico; 2. colloqui con persone che hanno da poco ricevuto la diagnosi/avuto una ricaduta o progressione di malattia; 3. interventi per favorire l adattamento alla malattia e la gestione efficace dei sintomi; 4. interventi per promuovere e/o facilitare l aderenza alla terapia. Oltre al supporto individuale, vengono anche attuati interventi di rete con gli altri servizi presenti sul territorio (CSM, NPI, sert, Servizi Sociali) in modo da offrire al 24

27 IL CENTRO Figura 1. Multidisciplinarietà del team dedicato al paziente con SM Psicologo Farmacista ospedaliero Neurologo ospedaliero Neurofisiologo Infermiere ospedaliero Neuroradiologo Altre specialità ORL-logopedista Ginecologo Neurologo Centro SM Urologo Pronto Soccorso Fisioterapista Fisiatra Endocrinologo Laboratorio analisi Oculista Paziente Infermiere territoriale Nutrizionista Psicologo Caregiver MMG*/Neurologo ambulatoriale Associazione pazienti Neurologo ambulatoriale Fisioterapista Fisiatra Farmacie territoriali Assistente sociale Distretto Terapista occupazionale *MMG in associazione (per es. Unità Complesse di Cure Primarie o Aggregazioni Funzionali Territoriali) paziente un assistenza globale e congiunta. Nelle fasi iniziali il lavoro con il paziente è finalizzato all elaborazione dei vissuti emotivi conseguenti alla diagnosi e a promuovere una buona aderenza alle terapie farmacologiche specifiche. Inoltre ci si concentra sulla ristrutturazione dell identità, l attribuzione di senso e il sentimento di autoefficacia, così da aiutare il paziente a trovare nuovi obiettivi significativi e a sviluppare capacità e risorse interne fondamentali per convivere con la malattia. Non bisogna poi dimenticare che il ruolo dello psicologo è cruciale, nelle prime fasi della malattia, anche per un altra ragione: attraverso la somministrazione di test neuropsicologici, infatti, può individuare precocemente alterazioni delle funzioni cognitive superiori e, successivamente, monitorare l eventuale insorgenza o progressione della compromissione cognitiva. Come prima accennato lo psicologo interviene anche a livello del team riabilitativo, ponendosi in una posizione di confine, ovvero sia come elemento interno al gruppo, quindi conoscitivo delle dinamiche, sia come osservatore esterno del gruppo stesso, aiutando quindi a gestire i problemi che il personale sanitario incontra nel proprio lavoro con i pazienti. Questa attività di liaison è un vantaggio per il team multidisciplinare: lo psicologo infatti rappresenta l operatore che più di altri può da un lato costruire processi evolutivi a differenti livelli (per esempio sollecitare riflessioni all interno del team, 25

28 potenziare il dialogo migliorando il lavoro di gruppo) e dall altro operare in modo indiretto, ovvero attuare il proprio intervento nei confronti del collega che fornisce il servizio diretto al paziente. In sintesi possiamo concludere che il supporto psicologico rappresenta un bisogno che il centro SM dovrebbe essere in grado di soddisfare in tutte le fasi della malattia, per garantire una corretta presa in carico della persona con SM. È auspicabile che la creazione dei PDTA porti anche a un incremento delle risorse che il SSN destina ai centri SM, risorse che potrebbero, almeno in parte, consentire di offrire l assistenza psicologica alle persone con SM in modo organico e strutturato. KEYPOINT L alta complessità gestionale della sclerosi multipla rende necessaria l implementazione di un team multidisciplinare, di cui dovrebbe far parte anche lo psicologo Nei confronti del paziente lo psicologo è chiamato a ridurre la sofferenza psicologica e attivare quelle modalità che consentano al paziente stesso di adattarsi alla nuova realtà di malattia All interno del team multidisciplinare lo psicologo può potenziare il dialogo tra le varie professionalità coinvolte ed essere di supporto nella risoluzione di eventuali problemi che possono interessare il personale sanitario nel confronto con i pazienti LETTURE CONSIGLIATE AISM. Barometro della Sclerosi Multipla Disponibile su Innovazione nel management per la SM - MSMLab: laboratorio di idee e progetti. A cura di Del Vecchio M, Lega F, Tozzi V, Egea, 2015 AISM. Verso un percorso di presa in carico integrata della SM. Linee guida per la redazione di PDTA per le persone con sclerosi multipla ISBN Aspetti psicologici nella sclerosi multipla. Dalla diagnosi alla gestione della malattia. Bonino S (Ed.), Springer, 2013 Brescia Morra V. Il Care team: ruoli e competenze delle diverse figure professionali nelle diverse fasi della malattia. AboutOpen 2015;1:57-62 Gallien P, Gich J, Sánchez-Dalmau BF, Feneberg W. Multidisciplinary management of multiple sclerosis symptoms. Eur Neurol 2014;72 Suppl 1:

29 IL CENTRO ESPERIENZE DI GESTIONE DELLA SM: L INTERAZIONE TRA NEUROLOGO E GINECOLOGO Dott. Pietro Annovazzi Centro Sclerosi Multipla ASST Valle Olona, PO di Gallarate (VA) Note sull Autore Medico neurologo, si occupa di sclerosi multipla dal Lavora presso il Centro SM dell Ospedale di Gallarate, dopo gli anni di formazione trascorsi all Ospedale San Raffaele di Milano. Tra le sue aree di interesse vi è anche la valutazione dell impatto della gravidanza sulle malattie infiammatorie del sistema nervoso centrale; in tale contesto è Coordinatore Nazionale per l Italia dei registri di gravidanza per alemtuzumab e teriflunomide. L IMPORTANZA DEL COUNSELING PRE-CONCEZIONALE IN PAZIENTI AFFETTE DA PATOLOGIE CRONICHE La gravidanza in una paziente con sclerosi multipla (SM) pone il clinico, la paziente e la sua famiglia davanti a una serie di scelte in cui occorre trovare un equilibrio tra il benessere della madre e quello del nascituro. Poiché la percentuale di donne affette da SM in età riproduttiva è considerevole, spesso le pazienti, i loro famigliari e il personale medico si trovano a dover fronteggiare dubbi e incertezze circa modi e tempi ottimali per un eventuale ricerca di gravidanza, che si traducono spesso in una rinuncia: oltre un terzo delle pazienti con SM che non hanno avuto figli, infatti, ha identificato nella malattia il motivo alla base di tale decisione [1]. Inoltre, benché sia stato analizzato esaustivamente l impatto di una gravidanza sull andamento della patologia, ad oggi non tutto si conosce in merito agli effetti delle terapie disponibili per la SM su fertilità e teratogenesi (spesso evidenze retrospettive o su un piccolo campione [2,3] ), pertanto la raccomandazione universalmente accettata è quella di sospendere la quasi totalità delle terapie per la SM in occasione di una gravidanza. Non sono stati approfonditi completamente neppure gli aspetti psicologici legati al procreare in una donna affetta da SM: da un lato vi è la malattia, cronica e potenzialmente invalidante per cui sono necessarie terapie continuative, mentre dall altro vi è spesso il suggerimento di sospendere i trattamenti in previsione di una gravidanza. IL PROGETTO DI PERCORSO ALLA GRAVIDANZA DEL CENTRO SM DI GALLARATE Per garantire un supporto, attraverso un approccio multidisciplinare, alle pazienti con SM che richiedono informazioni in merito a una gravidanza o manifestano il desiderio di una ricerca di gravidanza, il centro SM dell Ospedale di Gallarate, in collaborazione con il dipartimento di Ostetricia e Ginecologia dell ASST Valle Olona, ha messo a punto un percorso di consulenza pre-concezionale. Il counseling pre-concezionale è stato infatti riconosciuto come efficace nel prevenire anomalie congenite [4], soprattutto in pazienti appartenenti a fasce di 27

30 rischio elevato, come sono le pazienti affette da SM [5,6]. Tale percorso è schematizzato nella Figura 1 e consiste in una prima valutazione comprendente: una visita neurologica in cui vengono esposti alla paziente e - se richiesto - al partner i rischi connessi all interruzione della terapia in termini di ripresa di malattia, ma anche i dati (rassicuranti) a lungo termine sulle donne con SM che hanno intrapreso gravidanze; una consulenza con una ginecologa esperta in teratogenesi che discuterà con la paziente e il compagno i rischi pre-concezionali principali, con particolare riferimento alla terapia immunomodulante/immunosoppressiva nonché alle terapie sintomatiche in corso e fornirà gli opportuni consigli pre-concezionali (per esempio prescrizione dell acido folico, consigli su condotte alimentari ed eventuale sospensione del fumo); una valutazione con uno psicologo in cui vengono rielaborate le informazioni fornite durante le precedenti visite, per approfondire il grado di comprensione ed elaborazione delle stesse da parte della paziente e del partner. Se la paziente acconsente, inoltre, viene proposta una batteria di test standardizzati che esplorano la qualità della vita, il grado di ansia di tratto e stato, depressione, autostima di base, stile di attaccamento e le strategie di coping. Qualora le pazienti siano interessate, infine, è loro offerta la possibilità di proseguire il percorso psicologico di accompagnamento alla maternità con sedute individuali o di gruppo, il cui contenuto verte soprattutto sulla gestione dell ansia e sulle strategie di coping, ovvero le tecniche, applicabili a livello mentale e comportamentale, che possono aiutare a fare fronte a una situazione stressante. Figura 1. Percorso alla gravidanza del centro SM di Gallarate Ricerca di gravidanza Segnalazione di gravidanza in atto Counseling ginecologico Counseling psicologico Counseling neurologico Ottimizzazione/sospensione della terapia Follow-up ginecologico Follow-up psicologico Follow-up neurologico Follow-up pediatrico Gravidanza Monitoraggio neurologico Eventuali colloqui psicologici Monitoraggio ginecologico Test psicologici 28

31 IL CENTRO Se avviene il concepimento, lo stesso approccio multidisciplinare verrà attuato per seguire la paziente durante la gravidanza. In particolare, oltre alle visite ginecologiche e neurologiche previste di routine, sono proposte valutazioni psicologiche aggiuntive, per proseguire il lavoro svolto in fase pre-concezionale e per ripetere i test psicometrici effettuati prima della gravidanza, in modo da monitorare in tempo reale l efficacia del programma. La paziente può personalizzare in ogni momento la propria partecipazione al programma, decidendo di aderire completamente o solo in parte, per esempio continuando a essere seguita dal ginecologo di fiducia. Naturalmente anche le pazienti in cui si verifica una gravidanza non programmata possono accedere in qualunque momento al percorso. Dopo ogni incontro alla paziente è rilasciato un report con una sintesi dei temi trattati nel colloquio e le decisioni proposte o prese (per esempio analgesia epidurale o tipo di parto): questi report risultano utili soprattutto per le pazienti le cui gravidanze sono monitorate da ginecologi esterni all Ospedale di Gallarate. Tabella 1. Caratteristiche delle pazienti che hanno avuto accesso al programma di consulenza Totale 87 pazienti Età media 33,1±5,3 anni Durata media di malattia 5,7±4,8 anni EDSS mediano 1,5 (range 0-5,5) Gravidanze pregresse - Nessuna: 71 pazienti - Una: 12 pazienti - Due o più: 4 pazienti DMT in corso - Glatiramer acetato: 26 pazienti - Interferone: 23 pazienti - Teriflunomide: 5 pazienti - Dimetilfumarato: 4 pazienti - Fingolimod: 10 pazienti - Natalizumab: 16 pazienti - Alemtuzumab: 3 pazienti RISULTATI DEL PROGETTO Al progetto, iniziato nel 2012, hanno partecipato ad oggi 87 pazienti, le cui caratteristiche sono riassunte nella Tabella 1. Delle 87 partecipanti, 75 hanno avuto accesso al programma dalla fase pre-concezionale e 12 una volta in corso la gravidanza. Le gravidanze intraprese sono state 58, di cui 7 sono andate incontro a interruzione spontanea, per un totale di 51 parti. Non si sono verificate interruzioni volontarie di gravidanza. Due parti sono risultati essere gemellari (in entrambi i casi neonati maschi) per un totale di 53 bambini: 25 femmine e 28 maschi. Tra i bimbi nati non sono state riscontrate anomalie cromosomiche. Un bimbo è nato affetto da morbo di Hirschsprung (ma tale condizione era presente alla nascita anche nel papà e nello zio paterno), mentre tutti gli altri non hanno presentato malformazioni o altre patologie connatali. Degno di nota, per complessità gestionale, è il caso di una paziente entrata nel percorso multidisciplinare a seguito di una gravidanza esposta a natalizumab. Valutati i rischi e i benefici materni e fetali, si è deciso di interrompere le somministrazioni di natalizumab prima della fine del I trimestre di gravidanza. La gravidanza è proseguita regolarmente, ma nel corso del II trimestre la paziente è andata incontro a due riattivazioni di malattia, entrambe a livello midollare, con conseguente lieve accumulo di disabilità. Dopo adeguato counseling e relativo supporto psicologico si è quindi deciso di riprendere la terapia con natalizumab nell ultimo trimestre di gravidanza. La gravidanza è stata portata a termine senza problemi e la paziente non ha più avuto riattivazioni di malattia, neppure nel puerperio. L approccio multidisciplinare descritto finora ha consentito inoltre di affrontare con serenità, sia alla persona affetta da SM e i famigliari sia all équipe del centro SM, anche la gestione di gravidanze in pazienti in terapia con i farmaci modificanti il decorso di malattia (DMT) più recentemente apparsi sul mercato. In particolare, il counseling pre-concezionale è stato utile in due donne, colpite da forme aggressive di SM, ma che manifestavano un desiderio di gravidanza a breve. 29

32 Dopo i colloqui specialistici, in accordo con paziente e partner si è deciso di intraprendere terapia con alemtuzumab, sfruttandone l elevata attività antinfiammatoria e il particolare profilo d azione. Le pazienti, infatti, dopo 4 mesi dal ciclo di richiamo a un anno sarebbero state protette dal punto di vista dell attività di malattia, ma, una volta completata la clearance di alemtuzumab, la gravidanza non sarebbe stata, almeno dal punto di vista della teratogenesi, esposta al farmaco. Sempre il counseling pre-concezionale ha adiuvato la corretta gestione di due pazienti stabili in terapia con teriflunomide fin dall inizio del trattamento, ma che iniziavano a manifestare desiderio di gravidanza. Le pazienti sono state avviate alla procedura di eliminazione accelerata del farmaco e, dopo verifica dell effettiva clearance di teriflunomide, una paziente è passata ad altra terapia iniettiva con farmaci dal minore impatto teratogeno e sta cercando la gravidanza, mentre la seconda, affetta da una forma di SM a bassissima intensità infiammatoria, ha intrapreso la ricerca del concepimento senza DMT. CONCLUSIONI Se nella gestione della gravidanza nella paziente con SM l ideale a cui tendere è l equilibrio, è necessario poter contare su più punti d appoggio, rappresentati da figure professionali competenti e in grado di prendersi cura sinergicamente della paziente e della sua gravidanza. Tale strategia consente di condividere responsabilità e di effettuare scelte, talvolta anche all avanguardia, ma comunque ponderate e consapevoli per la paziente (con implicazioni positive dal punto di vista medico-legale), nell obiettivo comune di garantire il massimo della sicurezza per la famiglia e il nascituro. KEYPOINT La gravidanza in una paziente con sclerosi multipla (SM) pone la coppia e il neurologo di fronte a scelte gestionali complesse, sia per l incertezza legata alla patologia di base, sia per gli scarsi dati evidence-based in merito In tale contesto, una stretta collaborazione tra neurologo e ginecologo risulta vincente nel limitare il più possibile l incertezza nelle scelte e nel massimizzare il comfort e la presa in carico della paziente Presso il centro SM dell Ospedale di Gallarate è stato attivato un percorso multidisciplinare alla gravidanza che coinvolge, oltre al neurologo e al ginecologo, anche la figura di uno psicologo per supportare la paziente e il partner anche dal punto di vista della gestione dell ansia e del coping BIBLIOGRAFIA 1. Alwan S, Yee IM, Dybalski M et al. Reproductive decision making after the diagnosis of multiple sclerosis (MS). Mult Scler 2013;19: Bove R, Alwan S, Friedman JM et al. Management of multiple sclerosis during pregnancy and the reproductive years: a systematic review. Obstet Gynecol 2014;124: Lu E, Wang BW, Guimond C et al. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology 2012;79: Borisow N, Döring A, Pfueller CF et al. Expert recommendations to personalization of medical approaches in treatment of multiple sclerosis: an overview of family planning and pregnancy. EPMA J 2012;3(1):9 5. Tieu J, Middleton P, Crowther CA, Shepherd E. Preconception care for diabetic women for improving maternal and infant health. Cochrane Database Syst Rev 2017;8:CD Saravelos SH, Regan L. The importance of preconception counseling and early pregnancy monitoring. Semin Reprod Med 2011;29:

33 IL PUNTO DI VISTA COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI AI FIGLI E RELATIVO IMPATTO SULLA VITA FAMIGLIARE Dott.ssa Giovanna Borriello Ambulatorio per la SM del Centro di riferimento Regionale presso l Azienda Ospedaliera S. Andrea, Facoltà di Medicina e Psicologia, Università di Roma La Sapienza Note sull Autore Dal 2001 esercita presso l Ambulatorio per la Sclerosi Multipla del Centro di riferimento Regionale operante presso l Azienda Ospedaliera S. Andrea, Facoltà di Medicina e Psicologia, Università di Roma La Sapienza, diretto dal Prof. Carlo Pozzilli. È co-autrice di oltre 20 articoli sul tema della sclerosi multipla e ha partecipato come Principal o Sub-investigator a oltre 30 protocolli sperimentali di fase II-III e IV nell ambito. Coinvolgere i figli di una persona affetta da sclerosi multipla (SM) in un percorso di paura del futuro, rielaborazione emotiva e progettuale e di presa di coscienza spesso assai doloroso fa insorgere nei genitori e nei medici dubbi e timori. Molto spesso, nel tentativo di proteggere i figli dal senso di dolore, i genitori decidono di non rendere nota la malattia in famiglia, tuttavia questo approccio, seppur umanamente comprensibile, rischia di impedire al figlio di affrontare e superare in autonomia la momentanea revisione/perdita di punti di riferimento. Come intuibile, le possibili reazioni alla notizia differiscono in base ad alcune condizioni sostanziali: se la malattia è già presente prima della nascita del bambino, è molto probabile che quest ultimo percepisca la situazione di eventuale limitazione materna o paterna come normale, almeno fino a che il genitore non sviluppi un deficit tanto rilevante da incidere sulle abituali attività quotidiane e sulla possibilità di condividere e accedere alle comuni necessità. Se, invece, la malattia si manifesta quando il paziente è già genitore, l impatto per tutta la famiglia può essere maggiore e sicuramente di gestione più complessa. In linea generale, un genitore sa ben interpretare i messaggi che arrivano dal proprio figlio, spesso anche attraverso il comportamento e non solo con le parole, per cui sa bene come consolare o interrogare il bambino. Per esempio in presenza di una ricaduta, potrebbe essere necessario rinunciare ad attività abituali o precedentemente programmate, per cui sarà necessario trovare le parole giuste e sincere per proporre un cambiamento di progettualità. Qualora il comportamento o le reazioni del figlio fossero fonte di preoccupazione, sarà bene coinvolgere l intera famiglia e affidare il caso a uno psicologo esperto della patologia e della specifica fascia di età del figlio. Un bambino in età pre-scolare non ha strumenti adeguati per comprendere la malattia, ma sarà ovviamente in grado di percepire una limitazione fisica, per cui si può spiegare con parole molto semplici o attraverso disegni che il genitore ha bisogno di riposo o è impossibilitato a svolgere una certa attività citando occasioni in cui lui stesso ha avuto necessità di fermarsi, per esempio per una febbre o dopo un lun- 31

34 go viaggio. Spiegare a un bambino di pochi anni che il caso ha determinato la malattia e che non ha colpa della limitazione del genitore potrebbe risultare difficile per la strenua logicità e l egocentrismo tipico, per cui è giusto attendersi una serie di domande in tal senso. Man mano che la consapevolezza e il linguaggio evolvono, le condizioni muteranno. Un bambino tra i 6 e i L IMPATTO DELLA COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI DI SM VARIA IN FUNZIONE DELLA GRAVITÀ DELLA MALATTIA E DELL ETÀ DEI FIGLI 12 anni sarà particolarmente curioso di comprendere il nesso tra la condizione fisica del genitore e la causa che l ha determinata. La necessità di dare un ordine alla realtà lo porterà a fare confronti e potrebbe percepire con forte senso di ingiustizia la condizione del proprio nucleo famigliare o viverla come una punizione per una qualche mancanza al pari di ciò che accade quando si infrange una regola (per esempio come la carie per chi non si lava i denti). Con un bambino di questa età si può utilizzare un linguaggio concreto e fornire informazioni consistenti, facendo ricorso anche a un linguaggio leggero come quello presente in alcuni opuscoli forniti dalle Associazioni di pazienti e disponi- bili in molte strutture dedicate. Se il bambino dovesse chiederlo, sarebbe utile anche coinvolgerlo nelle visite e stabilire un rapporto diretto con il neurologo e l infermiere che seguono il genitore. Un ragazzo in età adolescenziale vive di per sé un periodo di forte cambiamento della visione del mondo e del modo di rapportarsi ai genitori e agli adulti in generale. Potrebbe avere difficoltà ad accettare la presenza di disabilità permanente nel genitore, per esempio vergognandosi di presentarsi con lui in pubblico o evitando di invitare gli amici a casa, o avere dubbi riguardo al rischio di aver ereditato la malattia. Spesso si isola e tende a non esprimere chiaramente le proprie preoccupazioni, rifiutandosi di parlare della malattia o preferendo magari parlarne con un estraneo piuttosto che in famiglia. Pur rispettando le tendenze individuali, sarà utile coinvolgere il ragazzo e responsabilizzarlo attraverso piccole richieste (aiutare a fare la spesa, portare il cane fuori), evitando però che si sostituisca per esempio all altro genitore o si senta eccessivamente caricato rispetto ai coetanei. Considerata la complessità delle dinamiche scatenate dalla diagnosi, risulta fondamentale rivolgersi a uno staff competente, quale si può ritrovare nei centri di riferimento, dove opera personale abituato a gestire tutti gli aspetti del coinvolgimento della famiglia nella gestione della malattia, compresa una fase così delicata come la comunicazione della diagnosi ai figli. 32

35 33 1

36 Cod GZIT.MS Depositato presso AIFA in data 08/05/2018 RCP incluso