Neurological Sciences Official Journal of the Italian Neurological Society

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1 Estratto da Numero speciale Neurological Sciences Official Journal of the Italian Neurological Society Editor in Chief Antonio Federico SPECIALE XLVI Congresso SIN Genova 215 Opzioni terapeutiche nel panorama della sclerosi multipla: come cambia la gestione del paziente Il punto di vista clinico: natalizumab Luca Prosperini (Roma)

2 Organo ufficiale della Società Italiana di Neurologia Springer-Verlag Italia

3 Neurol Sci (216) NS1 Il punto di vista clinico: natalizumab dalla relazione di Luca Prosperini Dipartimento di Neurologia e Psichiatria, Università Sapienza, Roma è da tempo uno dei cardini del trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente, ma le evidenze disponibili si sono recentemente ampliate con gli importanti risultati dello studio STRATA [1], la fase di estensione che ha raccolto i dati degli studi pilota AFFIRM, SENTINEL, GLANCE e STARS. Lo studio STRATA ha dimostrato il mantenimento a lungo termine dell efficacia del farmaco su 194 pazienti che hanno ricevuto un numero mediano di 56 infusioni, pari ad una esposizione a natalizumab di 346 pazienti/anno. I risultati dello STRATA hanno evidenziato un ottimo controllo della malattia, sia in termini di tasso annualizzato di ricadute (ARR), sia in termini di stabilizzazione del punteggio di disabilità EDSS (Expanded Disability Status Scale). È da notare che la riduzione della ARR e la stabilizzazione dello score EDSS sono state più marcate nei pazienti trattati fin dall inizio con natalizumab rispetto al gruppo inizialmente randomizzato a placebo. Questi risultati sono stati confermati anche dall analisi interinale a 5 anni dello studio multicentrico internazionale TOP, condotto in aperto su oltre 48 pazienti seguiti in maniera prospettica in condizioni di pratica clinica reale (Fig. 1) [2]. Efficacia di natalizumab sul carico di malattia Un analisi post-hoc dello studio AFFIRM, il cui obiettivo era la valutazione del punteggio EDSS come potenziale indicatore di miglioramento neurologico, ha consentito di evidenziare una probabilità cumulativa a 2 anni di riduzione sostenuta della disabilità pari al 29,6% nei pazienti trattati con natalizumab rispetto al 18,7% in quelli che avevano ricevuto placebo (HR=1,7; p=,6) [3]. Una conferma a questo dato giunge dai risultati dello studio TOP, in cui si è evidenziata una probabilità cumulativa di miglioramento a 5 anni della disabilità pari al 29% nel sottogruppo di pazienti con punteggio EDSS basale 2,; inoltre, la probabilità di miglioramento confermato dell EDSS è risultata significativamente più elevata rispetto alla probabilità di un peggioramento confermato (p<,1) [2]. Ulteriori dati a supporto sono forniti da studi post-marketing di più piccole dimensioni (Fig. 2). Belachew e coll. hanno dimostrato come natalizumab, in 44 pazienti trattati con un follow-up di 44 settimane, abbia determinato il miglioramento confermato di 1 punto nel punteggio EDSS del 29% dei pazienti [4]. L efficacia di natalizumab sul recupero funzionale è stata confermata in uno studio su 88 pa- Tasso annualizzato medio di ricadute 2,5 2, 1,5 1,,5 1,99 Basale,3-12 n=4821, n=3433, n=2224, n=1 Mesi dall inizio della terapia con natalizumab, n= Settimane dalla prima infusione di natalizumab Figura 1 Studio TOP: mantenimento a lungo termine dell efficacia di natalizumab in un setting di pratica clinica reale. (Mod. da [2]) Probabilità cumulativa di progressione confermata del punteggio EDSS 1,,8,6,4,2 IC 95% 16%

4 2 Neurol Sci (216) NS1 Pazienti (%) Peggioramento confermato di 1 punto 4 Peggioramento marginale 4 Stabilità 27 Miglioramento marginale 29 Miglioramento confermato di 1 punto Variazione media dal basale (ml),1,,1,2,3,4,5 T1-LV p=,41 p=,17 Basale Mese 6 Mese 24,5,,5,1,15,2,25,3,35 Rapporto T1:T2 p=,23 Basale Mese 6 Mese 24 Miglioramento dell EDSS (n=16) Stabilità dell EDSS (n=6) Peggioramento dell EDSS (n=12) Figura 2 Recupero funzionale in corso di trattamento con natalizumab. a Miglioramento del punteggio EDSS. b Riduzione delle lesioni in T1 nei pazienti con miglioramento dell EDSS. (Mod. da [4,5]) zienti seguiti per 2 anni, nel quale è stato osservato che il miglioramento di almeno 1 punto del punteggio EDSS (verificatosi nel 18% dei pazienti trattati) era associato ad una significativa riduzione del carico lesionale T1-ipointenso a livello cerebrale (esaminato mediante risonanza magnetica). Quest ultimo dato suggerisce che natalizumab possa giocare un ruolo importante nella soppressione dell evoluzione delle lesioni demielinizzanti-infiammatorie a black holes, aree caratterizzate da perdita assonale cronica [5]. Per quanto riguarda il quadro cognitivo, un recente studio post-marketing, condotto su 24 pazienti seguiti con un follow-up di 3 anni, ha mostrato che il trattamento con natalizumab si associa a un miglioramento dei test neuropsicologici e ad una riduzione dell atrofia cerebrale in aree specificamente correlate alle funzioni cognitive esplorate, soprattutto nei pazienti con EDSS al basale 3, (Fig. 3) [6]. Studi di confronto con altri trattamenti attivi Al fallimento della terapia di prima linea con interferone beta (IFN-beta) o glatiramer acetato (GA), la scelta del trattamento fino a oggi si è orientata verso natalizumab o fingolimod, in assenza però di solide evidenze comparative. Il gruppo di Kalincik ha confrontato per la prima volta natalizumab vs fingolimod in un ampio studio internazionale, osservazionale, prospettico, condotto su 579 pazienti con progressione di malattia entro 6 mesi dall inizio della terapia di prima linea [7]. Dopo una media di 12 mesi di followup, lo switch a natalizumab è risultato significativamente più vantaggioso rispetto a fingolimod in termini di percentuale di pazienti liberi da ricadute (77% vs 52%, rispettivamente; p=,2), tasso semestrale di ricadute (p<,5) e probabilità di riduzione della disabilità (2% vs 11%, rispettivamente; p<,1) (Fig. 4). Numero medio di test falliti Basale p<,5 1 anno Figura 3 Miglioramento cognitivo promosso da natalizumab. (Mod. da [6]) Più recentemente, Prosperini e coll., in uno studio multicentrico, post-marketing, hanno confrontato l efficacia di natalizumab, fingolimod e farmaci iniettivi (IFN-beta e GA) in due gruppi di pazienti: non-responders a un precedente trattamento con IFN beta-1a o GA (n=412) e pazienti naïve al trattamento, ma con elevata attività di malattia (n=273) [8]. L outcome principale dello studio era la percentuale di pazienti che a 2 anni non presentavano evidenza di attività di malattia (NEDA, no evidence of disease activity), definita come assenza di ricadute, assenza di peggioramento della disabilità e assenza di attività alla risonanza magnetica convenzionale. Nei pazienti non-responders, natalizumab è risultato più vantaggioso sia di fingolimod sia della strategia di switch orizzontale (passaggio da IFN-beta a GA o viceversa): NEDA 67% vs 45% per fingolimod, vs 22% per IFN-beta/GA (p<,5 per tutti i confronti, aggiustato mediante propensity score). si è dimostrato efficace anche nei pazienti naïve con malattia molto attiva (definita dalla presenza di 2 ricadute nell anno precedente EDSS 3 EDSS>3 p<,5 vs basale 2 anni 3 anni

5 Neurol Sci (216) NS1 3 1 Percentuale libera da ricadute,6 Tasso di ricadute a 6 mesi p=,5 Pazienti (%) HR 1,5; IC 95% 1,1-2,2 p=,2 Ricadute (numero),4,2 p=,4 p=,4 p=,1 81% 63% 77% 52% 12 Tempo (mesi) Tempo (mesi) Peggioramento della disabilità 3 Riduzione della disabilità HR 2,8; IC 95% 1,7-4,6 p<,1 Pazienti (%) 9 8 p=,3 Pazienti (%) % 94% 12 Tempo (mesi) 89% 87% % 9% 12 Tempo (mesi) 2% 11% Figura 4 Confronto dell efficacia di natalizumab e fingolimod in pazienti non-responder al trattamento di prima linea. (Mod. da [7]) all inizio del trattamento e 1 lesione captante gadolinio). In questo sottogruppo di pazienti, il 67% dei pazienti trattati con natalizumab ha raggiunto lo status NEDA dopo due anni, sebbene sia risultata significativa solo la differenza tra natalizumab e i farmaci iniettivi, probabilmente a causa della bassa numerosità campionaria. Sospensione del trattamento: una questione aperta Il fenomeno definito rebound consiste nella comparsa o ricomparsa di sintomi (spesso di gravità accentuata), che erano assenti o ben controllati in corso di trattamento. Il termine rebound è stato utilizzato anche per contraddistinguere l attività infiammatoria che si verifica in alcuni pazienti alla sospensione di natalizumab, ma più opportunamente si dovrebbe parlare di riattivazione di malattia. Infatti, in corso di SM, esiste un rischio di riattivazione della malattia alla sospensione di qualsiasi trattamento disease-modifying (ad esempio dopo interruzione di IFNbeta) o perfino dopo la gravidanza [9-11], suggerendo che tale fenomeno sia correlato alla malattia piuttosto che alla terapia farmacologica. È bene precisare che la riattivazione dell attività infiammatoria di malattia, ampiamente descritta in caso di sospensione di natalizumab, è un fenomeno autolimitante, ma può in qualche caso portare a un accumulo della disabilità. Pertanto, una corretta stima del rapporto rischio/beneficio è essenziale per riuscire a mantenere il paziente in trattamento il più a lungo possibile, onde garantire anche nel lungo termine tutto il vantaggio acquisito, grazie a natalizumab, in termini di disabilità e controllo della malattia. Secondo studi recenti, il rischio di riattivazione della malattia e peggioramento della disabilità alla sospensione di natalizumab sarebbe più alto nei pazienti la cui situazione era maggiormente critica prima del trattamento: SM molto attiva, numerose ricadute e punteggio EDSS elevato [12-15]. È interessante notare che questi stessi fattori sono anche predittivi di una minore risposta al trattamento con natalizumab (Fig. 5) [2,16].

6 4 Neurol Sci (216) NS1 Tasso annualizzato medio di ricadute in terapia,45,4,35,3,25,2,15,1,5 n=,27 < p<,1, Punteggio EDSS al basale, p<,1,38 >1 316 Ricadute nell anno precedente,18, p<, , Precedenti DMT,5,45,4,35,3,25,2,15,1,5,16 1 ricaduta + DMT,18 1 ricaduta + 1 DMT DMT=disease-modifying therapy,23 1 ricaduta + 2 DMT p<,1,24 2 ricadute + DMT Ricadute al basale e storia di DMT,28 2 ricadute + 1 DMT,4 n=126 n=767 n=773 n=38 n=1424 n= ricadute + 2 DMT Figura 5 Fattori predittivi al basale di risposta a natalizumab (Mod. da [2]) Conclusioni è, al momento, la migliore opzione terapeutica in termini di efficacia Il trattamento con natalizumab dovrebbe essere mantenuto il più a lungo possibile per assicurare uno status NEDA e un recupero funzionale di lunga durata La riattivazione della malattia post-natalizumab è un fenomeno che si verifica soprattutto nei pazienti con SM più aggressiva all inizio del trattamento La riattivazione della malattia è un fenomeno autolimitante, tuttavia può determinare un importante disabilità, soprattutto nei pazienti già compromessi Ciò implica che migliorare i criteri di selezione dei pazienti possa essere di utilità per garantire un trattamento efficace il più a lungo possibile. Bibliografia 1. O Connor P, Goodman A, Kappos L et al (214) Long-term safety and effectiveness of natalizumab redosing and treatment in the STRATA MS Study. Neurology 83: Butzkueven H, Kappos L, Pellegrini F et al; TYSABRI Observational Program (TOP) Investigators (214) Efficacy and safety of natalizumab in multiple sclerosis: interim observational programme results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 85: Phillips JT, Giovannoni G, Lublin FD et al (211) Sustained improvement in Expanded Disability Status Scale as a new efficacy measure of neurological change in multiple sclerosis: treatment effects with natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 17: Belachew S, Phan-Ba R, Bartholomé E et al (211) induces a rapid improvement of disability status and ambulation after failure of previous therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 18: Prosperini L, De Angelis F, De Angelis R et al (215) Sustained disability improvement is associated with T1 lesion volume shrinkage in natalizumab-treated patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 86: Mattioli F, Stampatori C, Bellomi F et al (215) significantly improves cognitive impairment over three years in MS: pattern of disability progression and preliminary MRI findings. PLoS One 1:e Kalincik T, Horakova D, Spelman T et al; MSBase Study Group (215) Switch to natalizumab versus fingolimod in active relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 77: Prosperini L, Pontecorvo S, Giuliani M et al (215) Real-world effectiveness of natalizumab and fingolimod compared with injectable drugs in non-responders and in treatment-naïve patients with multiple sclerosis. Presented at: ECTRIMS 215, Barcelona, Spain, October 7-1. P65 9. Vukusic S, Hutchinson M, Hours M et al, The Pregnancy In Multiple Sclerosis Group; Pregnancy In Multiple Sclerosis Group (24) Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain 127: Siger M, Durko A, Nicpan A et al (211) Discontinuation of interferon beta therapy in multiple sclerosis patients with high pre-treatment disease activity leads to prompt return to previous disease activity. J Neurol Sci 33: Berger B, Baumgartner A, Rauer S et al (215) Severe disease reactivation in four patients with relapsing-remitting multiple sclerosis after fingolimod cessation. J Neuroimmunol 282: Iaffaldano P, Lucisano G, Pozzilli C et al; Italian imed-web database (215) versus interferon beta/glatiramer acetate after natalizumab suspension in multiple sclerosis. Brain 138: O Connor PW, Goodman A, Kappos L et al (211) Disease activity return during natalizumab treatment interruption in patients with multiple sclerosis. Neurology 76: Sangalli F, Moiola L, Ferrè L et al (214) Long-term management of natalizumab discontinuation in a large monocentric cohort of multiple sclerosis patients. Mult Scler Relat Disord 3: Prosperini L, Annovazzi P, Capobianco M et al (215) discontinuation in patients with multiple sclerosis: Profiling risk and benefits at therapeutic crossroads. Mult Scler 21: Prosperini L, Giannì C, Barletta V et al (212) Predictors of freedom from disease activity in natalizumab treated-patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci 323:14-112

7 Questa pubblicazione è stata realizzata grazie al contributo educazionale non condizionato di Biogen

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