ASSR Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali Linee Guida Nazionali di Riferimento

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1 ASSR - Linee Guida Nazionali di Riferimento 01/08/2005 (Livello 2) ASSR Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali Linee Guida Nazionali di Riferimento Tiroide e Gravidanza Valutazione Preoperatoria del Paziente da Sottoporre a Chirurgia Elettiva Conduzione di Sperimentazioni Cliniche in Pediatria di Base file:///c /Documenti/asr0.htm [01/08/ ]

2 Tiroide e gravidanza Linee guida nazionali di riferimento

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4 Indice Presentazione Gruppo di lavoro Introduzione Glossario Tireotossicosi e gravidanza 1.1 Definizione Epidemiologia dell ipertiroidismo nel sesso femminile Diagnosi clinica di tireotossicosi in gravidanza Diagnosi eziologica della tireotossicosi Effetti negativi della tireotossicosi sulla gravidanza Terapia della tireotossicosi in gravidanza Trattamento del morbo di Basedow Terapia con farmaci antitiroidei e allattamento Altre cause di ipertiroidismo Sintesi Bibliografia Ipotiroidismo e gravidanza 2.1 Definizione Epidemiologia dell ipotiroidismo Diagnosi clinica dell ipotiroidismo Effetti negativi dell ipotiroidismo in gravidanza Terapia dell ipotiroidismo in gravidanza Sintesi Bibliografia

5 3. Noduli tiroidei e gravidanza 3.1 Epidemiologia Natura dei noduli tiroidei Diagnosi clinica del nodulo tiroideo Strategia terapeutica in gravidanza Carcinoma della tiroide e future gravidanze Bibliografia Neonato da madre con patologia tiroidea autoimmune. Strategia diagnostico-terapeutica. 4.1 Neonato da madre con ipotiroidismo secondario a tiroidite autoimmune Neonato da madre con ipertiroidismo (morbo di Basedow) Bibliografia Disturbi dell umore e disfunzioni tiroidee in gravidanza e nel post-partum 5.1 Disturbi dell umore nel post-partum Tiroide e depressione Disfunzioni tiroidee e disturbi dell umore post-partum Influenza del trattamento delle disfunzioni tiroidee sull evoluzione dei disturbi dell umore post-partum Considerazioni conclusive Bibliografia

6 Presentazione La patologia tiroidea in gravidanza, pur rappresentando un tema strettamente specialistico e settoriale, rappresenta un importante problema clinico per la sua discreta diffusione nel sesso femminile, il suo frequente misconoscimento, i potenziali effetti sul feto e sul neonato e una certa tendenza all over o down treatment. Si calcola che la prevalenza delle disfunzioni tiroidee in gravidanza possa variare dallo 0,2% dell ipertiroidismo (con complicazioni fetoneonatali anche gravi e frequenti), al 2,5% dell ipotiroidismo, al 4-5% per i noduli tiroidei. La Linea guida analizza le implicazioni e le interrelazioni gravidanza/tiroide fornendo raccomandazioni, di cui è stato esplicitato il grading, sia in ambito diagnostico che terapeutico. Agli aspetti riguardanti il neonato e i disturbi dell umore e la depressione post-partum della puerpera, sono dedicati due capitoli specifici. Queste raccomandazioni, come le altre prodotte dall ASSR, sono state elaborate per fornire agli operatori sanitari un informazione aggiornata e basata sulla revisione sistematica della letteratura, che consenta di prendere decisioni razionali basate sulle prove di efficacia anche in un settore altamente specialistico. Il Direttore dell Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali Laura Pellegrini 5

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8 Gruppo di lavoro Luca Chiovato (Fondazione Salvatore Maugeri di Pavia) Piergiorgio Crosignani (Università degli Studi di Milano) Filippo De Luca (Università di Messina) Loredana Gili (ASSR) Daniela Larizza (Università di Pavia) Simonetta Moretti (ASSR) Aldo Pinchera (Università di Pisa - Coordinatore Linea guida) Bruno Rusticali (ASSR - Coordinatore Linee guida) Giuseppe Rizzo (Università Tor Vergata di Roma) Giovanbattista Serra (Ospedale Cristo Re di Roma) Massimo Tonacchera (Università di Pisa) Antonio Tundo (Istituto di Psicopatologia di Roma) Segreteria organizzativa ASSR: Chiara Giuliano 7

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10 Introduzione Le Linee guida nascono per cercare di offrire uno strumento valido agli operatori clinici e non, formulando, secondo la definizione classica utilizzata dal Manuale metodologico - come produrre, diffondere ed aggiornare raccomandazioni per la pratica clinica (prodotto nell ambito del Piano Nazionale Linee guida - PNLG, dall ASSR e ISS) raccomandazioni di comportamento clinico, elaborate mediante un processo di revisione sistematica della letteratura e delle opinioni di esperti, con lo scopo di assistere i medici e i pazienti nel decidere sulle modalità assistenziali più appropriate in specifiche situazioni cliniche. Le Linee guida Tiroide e Gravidanza, elaborate secondo la metodologia descritta e ad indirizzo clinico, dovrebbero consentire ai clinici, di assicurare il massimo di appropriatezza negli interventi, riducendo al minimo quella parte di variabilità nelle decisioni cliniche che è legata alla carenza di conoscenze e alla soggettività nella definizione delle strategie assistenziali. Il successo delle Linee guida elaborate secondo una metodologia corretta ha confermato l importanza ed il bisogno di informazioni aggiornate ed accurate per guidare le decisioni che devono essere prese da coloro che pianificano, forniscono o ricevono cure in gravidanza e nel parto. L Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali (ASSR) è un Ente Nazionale con personalità giuridica di diritto pubblico, sottoposto a vigilanza del Ministero della Salute. Essa svolge essenzialmente compiti di collaborazione nei confronti delle Regioni e Province Autonome in materia sanitaria, 9

11 anche a supporto delle loro iniziative di autocoordinamento, nonché compiti di rilevazione, analisi, valutazione, proposte in materia di organizzazioni dei servizi sanitari, innovazione e sperimentazione di nuovi modelli gestionali, di qualità e costi dell assistenza. Gli indirizzi per le attività dell ASSR vengono formulati dalla Conferenza Stato-Regioni, e, tra questi, è prevista l elaborazione di Linee guida cliniche o clinico-organizzative su tematiche di preminente interesse per la sanità pubblica. Un recente documento del Ministero della Salute, intitolato Documento di indirizzo per lo sviluppo di un Sistema Nazionale Linee guida prevede la costituzione di una struttura dove sono rappresentati i diversi livelli, centrale, regionale e aziendale, le Società scientifiche, e l ISS che, a livello nazionale, provveda alla scelta delle priorità, la produzione e la validazione di Linee guida ed elabori documenti di indirizzo e interventi per la loro successiva implementazione affinché divengano uno degli strumenti effettivi del Governo Clinico e dell organizzazione del Servizio Sanitario Nazionale. Il Comitato Organizzativo di queste attività opera presso l ASSR. Il Sistema Nazionale Linee guida cosi inteso, utilizzando tutti gli strumenti individuati di volta in volta come utili ed opportuni, contribuirà a formare una cultura per il personale del SSN in cui la medicina basata sull evidenza sia più conosciuta ed utilizzata nella pratica clinica anche attraverso l attivazione di un sistema web di aggiornamento professionale dedicato alle Linee guida. Le raccomandazioni contenute in questo volume sono state elaborate da un gruppo di esperti provenienti dalle maggiori società scientifiche della disciplina. Tali raccomandazioni si basano su evidenze scientifiche derivate dalla revisione della letteratura, ove disponibili, e dall opinione del comitato multidisciplinare di esperti costituenti il Gruppo di lavoro. Le fonti sono: - MEDLINE a partire dal Cochrane Library fino al

12 - Linee guida prodotte dalle maggiori Società di Ginecologia e Ostetricia ed Endocrinologia (American College of Obstetricians and Gynaecologists - ACOG, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists - RCOG, The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada - SOGC, American Association of Clinical Endocrinologist - AACE, British Endocrine Societies - BES, European Federation of Endocrine Societies - EFES, e altra bibliografia allegata). La qualità degli studi ed il grado di raccomandazione sono stati classificati secondo le indicazioni contenute nel documento Programma Nazionale Linee guida - Manuale Metodologico - Come produrre, diffondere e aggiornare raccomandazioni per la pratica clinica, esposto nella Tabella I e nella Tabella II. Livelli delle prove I II III IV V Prove ottenute da più studi clinici controllati randomizzati e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi Prove basate sull opinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in linee guida o consensus conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro responsabile di queste linee guida Tabella I Tabella I e II - Livelli delle prove e Forza delle raccomandazioni, da PNLG - Manuale Metodologico. Maggio

13 Forza delle raccomandazioni A B C D E L esecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico è fortemente raccomandata. Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche di buona qualità, anche se non necessariamente di tipo I o II Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba sempre essere raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o l intervento L esecuzione della procedura non è raccomandata Si sconsiglia fortemente l esecuzione della procedura Tabella II La classificazione di una raccomandazione secondo la gradazione A, B, C, D, E non rispecchia solo la qualità metodologica delle prove disponibili, ma anche il peso assistenziale dello specifico problema, i costi, l accettabilità e praticabilità dell intervento. Questo schema differenzia chiaramente il livello di prova dalla forza delle raccomandazioni cercando di utilizzare le due dimensioni in modo relativamente indipendente, pur nell ambito della massima trasparenza e secondo i criteri espliciti alla base degli schemi di grading. I livelli delle prove e la forza delle raccomandazioni sono riportate a lato del testo. 12

14 Glossario ABBREVIAZIONE bpm FC FT3 FT4 HCG L-T3 L-T4 MMI PTU T3 T4 Tg TPO Trab Tsab TSH DEFINIZIONE Battiti per minuto Frequenza cardiaca Triiodotironina libera Tiroxina libera Gonadotropina corionica umana L-triiodotironina L-tiroxina Metimazolo Propiltiouracile Triiodotironina Tiroxina Tireoglobulina Perossidasi tiroidea (tireoperossidasi) Anticorpo anti-recettore del TSH Anticorpo tireostimolante Ormone tireostimolante (tireotropina) 13

15 1. Tireotossicosi e gravidanza

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17 1. Tireotossicosi e gravidanza 1.1 DEFINIZIONE Per tireotossicosi si intende il quadro clinico che deriva da un eccesso di ormoni tiroidei circolanti e dalla conseguente accelerazione dei processi metabolici dell organismo. Quando la tireotossicosi è dovuta a iperfunzione tiroidea si definisce ipertiroidismo. Si conoscono varie forme cliniche di ipertiroidismo che si differenziano tra loro per aspetti eziopatogenetici e caratteristiche cliniche. 1.2 EPIDEMIOLOGIA DELL IPERTIROIDISMO NEL SESSO FEMMINILE Prevalenza La prevalenza dell ipertiroidismo nel sesso femminile è del 3,9%. Nel 44% di tutte le donne ipertiroidee la diagnosi si manifesta ad una età inferiore a 45 anni. 1-2 gravidanze su 1000 (0,2%) sono associate a ipertiroidismo (1, 2) (Liv II). Cause Le cause più comuni di ipertiroidismo sono: gozzo diffuso tossico (Morbo di Basedow) gozzo multinodulare tossico adenoma tossico disfunzioni tiroidee provocate da un eccesso di gonadotropina corionica umana (hcg), come nei casi della mola idatiforme e del coriocarcinoma. 17

18 1.3 DIAGNOSI CLINICA DI TIREOTOSSICOSI IN GRAVI- DANZA 18 Le manifestazioni cliniche che possono essere in comune fra la tireotossicosi e la gravidanza sono: cute calda e umida, intolleranza al caldo tachicardia aumento PA differenziale iperemesi astenia ansietà. I dati anamnestici e le manifestazioni cliniche che possono far sospettare una tireotossicosi in gravidanza sono: storia familiare o personale positiva per tireopatie autoimmuni o rilievo anamnestico di un precedente ipertiroidismo presenza di sintomi specifici di ipertiroidismo: - perdita di peso - frequenza cardiaca superiore a 100 bpm - gozzo, soprattutto in aree a sufficiente apporto iodico - stanchezza muscolare prossimale manifestazioni tipiche del Morbo di Basedow: - oftalmopatia - mixedema pretibiale - onicolisi accentuazione dei sintomi normali della gravidanza: - ipersudorazione - intolleranza al caldo - affaticabilità. SOSPETTO DI IPERTIROI- DISMO IN GRAVIDANZA - perdita di peso - F.C.superiore a 100 bpm - gozzo - stanchezza muscolare prossimale - ipersudorazione - intolleranza al caldo - affaticabilità generalizzata In presenza di dati orientativi sospetti per tireotossicosi è opportuno richiedere i seguenti esami di laboratorio: FT4 FT3 TSH.

19 In pratica, tutte le pazienti con una tireotossicosi clinicamente rilevante avranno un TSH sierico inferiore a 0,1 mu/l associato a valori di FT4 e di FT3 superiori alla norma. Nel gozzo multinodulare tossico e nell adenoma tossico il quadro di ipertiroidismo può essere sostenuto da un aumento isolato della FT3 con valori di FT4 compresi nella norma (T3 tossicosi). DIAGNOSI DI IPERTIROIDISMO - TSH basso - FT3 elevato - FT4 elevato 1.4 DIAGNOSI EZIOLOGICA DELLA TIREOTOSSICOSI L esecuzione della scintigrafia tiroidea con isotopi radioattivi e la misurazione della captazione tiroidea del radioiodio sono controindicate in gravidanza. La diagnosi differenziale tra le tireopatie più frequentemente responsabili dell ipertiroidismo in gravidanza (morbo di Basedow, gozzo multinodulare tossico e adenoma tossico) è quindi affidata alla palpazione della ghiandola, all esame ecografico della tiroide ed alla ricerca dei marker umorali della autoimmunità tiroidea. Indagini di laboratorio Le indagini per identificare la causa di tireotossicosi in gravidanza sono: misura di anticorpi anti Tg, anti TPO, Anticorpi antirecettore del TSH (TRAb) ecografia della tiroide ecocolordoppler della tiroide ioduria Tg. DIAGNOSI EZIOLOGIA DELL IPERTIROIDISMO - ricerca anticorpi - ecografia tiroide - ecodoppler tiroide - ioduria - tireoglobulina Il dosaggio dei TRAb ha una indicazione specifica in gravidanza perché il rilievo di questi anticorpi a titolo elevato può far sospettare la presenza di un ipertiroidismo fetale e far 19

20 prevedere l insorgenza della tireotossicosi neonatale. Nel sospetto di una tireotossicosi a bassa captazione, come nella tireotossicosi fattizia o nella tiroidite subacuta, si ricorrerà al dosaggio della tireoglobulina sierica che dimostra valori bassi o indosabili nel primo caso e molto elevati nel secondo. La misurazione della ioduria è utile nel sospetto di un ipertiroidismo da eccesso di iodio. Nelle donne che all inizio della gravidanza manifestano vomito, perdita di peso, tachicardia e indici biochimici di ipertiroidismo, la diagnosi differenziale tra iperemesi gravidica e morbo di Basedow può essere difficile. Le pazienti con l ipertiroidismo della iperemesi gravidica non hanno storia di malattie tiroidee preesistenti alla gravidanza, non hanno anticorpi antitiroide circolanti e presentano una tiroide di dimensioni normali o solo lievemente aumentate. 1.5 EFFETTI NEGATIVI DELLA TIREOTOSSICOSI SULLA GRAVIDANZA 20 Una tireotossicosi non trattata in gravidanza può provocare: a) complicanze materne ipertensione gravidica preeclampsia distacco di placenta aborto spontaneo parto prematuro scompenso cardiaco anemia crisi tireotossica (sebbene rara, può manifestarsi in gravide ipertiroidee non trattate al momento del parto) b) complicanze fetali-neonatali basso peso alla nascita per l età gestazionale prematurità TIREOTOSSICOSI NON TRATTATA Complicanze materne - ipertensione - preeclampsia - distacco di placenta - aborto spontaneo - parto prematuro - scompenso cardiaco - anemia Complicanze fetali - basso peso alla nascita - prematurità - morte endouterina - morte neonatale - malformazioni congenite - ipertiroidismo fetale - ipertiroidismo neonatale

21 morte neonatale nascita di un feto morto malformazioni congenite ipertiroidismo fetale e neonatale. In varie casistiche una percentuale variabile dall 8% al 25% delle gravidanze complicate da ipertiroidismo esita in aborto (1-3; 4-6) (Liv III). La frequenza della prematurità varia dal 15% al 45% (4-6) (Liv III) e la nascita di un feto morto dal 7% al 25% (4) (Liv III). Il rischio di un basso peso alla nascita, che nelle gestanti ipertiroidee è 9 volte superiore rispetto alle gravide normali, è strettamente correlato con la durata dell ipertiroidismo non controllato durante la gravidanza (5) (Liv III). Il controllo dell ipertiroidismo con la terapia antitiroidea si accompagna ad una riduzione della frequenza di queste complicanze che è tanto maggiore quanto più precoce è l inizio del trattamento farmacologico nel corso della gestazione. I migliori risultati si ottengono quando l ipertiroidismo viene diagnosticato e corretto prima dell inizio della gravidanza (1-3) (Liv III). Un discorso a parte meritano alcune malformazioni congenite, quali anencefalia, ano imperforato, e labbro leporino che, in una casistica giapponese erano presenti nel 6% dei neonati di madri basedowiane con ipertiroidismo non trattato durante la gravidanza (7) (Liv III). Nello stesso studio le madri rese eutirodee con metimazolo durante la gravidanza avevano la stessa bassa frequenza di malformazioni congenite (inferiore al 1%) osservata nelle basedowiane eutiroidee che non ricevevano alcuna terapia. Le madri con ipertiroidismo solo parzialmente controllato dalla terapia con antitiroidei durante la gravidanza, avevano una frequenza di neonati con malformazioni congenite intermedia. Queste osservazioni indicano che la causa delle malformazioni congenite è l ipertiroidismo non trattato e che i benefici della terapia con tionamidi (MMI e PTU) superano di gran lunga qualsiasi teorico effetto teratogeno del farmaco (7) (Liv III, Forza A). 21

22 1.6 TERAPIA DELLA TIREOTOSSICOSI IN GRAVIDANZA 22 Nelle forme più frequenti di ipertiroidismo (morbo di Basedow, gozzo multinodulare tossico e adenoma tossico) non è possibile una terapia eziologica. In queste patologie la terapia dell ipertiroidismo è diretta a ridurre il livello degli ormoni tiroidei circolanti e a bloccare i loro effetti sui tessuti periferici. Prescindendo dalla gravidanza, esistono tre modalità terapeutiche per normalizzare i livelli degli ormoni tiroidei circolanti: 1. bloccare la loro sintesi e/o la loro dismissione con i farmaci antitiroidei 2. eliminare il tessuto iperfunzionante con lo iodio radioattivo 3. intervento chirurgico di tiroidectomia. Il trattamento dell ipertiroidismo in gravidanza pone alcuni problemi perché ogni scelta terapeutica deve tener conto della presenza del feto e del passaggio transplacentare dello iodio e dei farmaci impiegati nel trattamento della tireotossicosi. L uso dello iodio radioattivo é assolutamente controindicato in gravidanza (8) (Liv III). Iodio radioattivo controindicato in gravidanza In gravidanza le scelte terapeutiche per l ipertiroidismo sono limitate al trattamento farmacologico e all intervento di tiroidectomia. Nella maggior parte delle gravide ipertiroidee l iperfunzione ghiandolare viene controllata somministrando i farmaci antitiroidei che rappresentano la terapia di prima scelta. Il ricorso all intervento chirurgico è limitato a casi eccezionali. Presidi farmacologici Farmaci antitiroidei Le tionamidi (metimazolo, carbimazolo e propiltiouracile) bloccano la sintesi degli ormoni tiroidei, inibendo l organificazione e l incorporazione dello iuduro nei residui tirosinici della tireoglobulina e il successivo accoppiamento

23 delle iodotirosine. Questa azione si esplica attraverso una inibizione competiva della perossidasi, l enzima tiroideo responsabile della ossidazione dello ioduro. Il propiltiouracile (PTU), oltre a bloccare la sintesi degli ormoni tiroidei, agisce anche sui tessuti periferici inibendo la conversione della T4 a T3, l ormone metabolicamente attivo. Nonostante questa ulteriore azione periferica del PTU, nella maggior parte delle pazienti ipertiroidee il trattamento con metimazolo (MMI) porta ad una più rapida normalizzazione dei livelli degli ormoni tiroidei circolanti. L efficacia del MMI nella terapia dell ipertiroidismo è dovuta ad un maggiore accumulo e ad una più lunga emivita intratiroidea del farmaco. Il MMI e il PTU vengono quasi completamente assorbiti nel tratto gastrointestinale. L emivita plasmatica del MMI è più lunga (6-8 ore) rispetto a quella del PTU (1-2 ore). Rispetto al PTU, il MMI è più lipo-solubile e non si lega alle proteine del siero. Nell uso clinico è opportuno tenere presente che le tionamidi non bloccano il rilascio degli ormoni tiroidei preformati. Pertanto, il raggiungimento dell eutiroidismo nelle pazienti ipertiroidee trattate con tionamidi richiede di solito dalle 2 alle 6 settimane. I fattori che influenzano la rapidità del controllo dell ipertiroidismo sono i livelli iniziali degli ormoni tiroidei, l attività della malattia e l entità dei depositi ormonali intratiroidei. Il 5% delle donne sottoposte a terapia con tionamidi presenta effetti collaterali quali (9) (Liv III): eruzioni cutanee (non necessariamente indicazione alla interruzione del farmaco) prurito (non necessariamente indicazione all interruzione del farmaco) agranulocitosi (rara). TERAPIA TIREOTOSSICOSI metimazolo tionamidi carbimazolo propiltiouracile EFFETTI COLLATERALI MATERNI - eruzioni cutanee - prurito La granulocitopenia generalmente recede senza che sia necessario sospendere il farmaco. Poiché una modesta leu- 23

24 24 copenia può far parte del quadro ematologico della tireotossicosi in gravidanza, è consigliabile controllare la crasi ematica prima di iniziare la terapia con tionamidi. I disturbi gastroenterici, l ittero colestatico, i fenomeni di epatotossicità e l altralgia sono rari. La somministrazione di tionamidi in gravidanza risulta sicura per la funzionalità della tiroide fetale. Le tionamidi, a dosi appropriate, non interferiscono con la funzione tiroidea fetale. Pur in assenza di studi che abbiano comparato l effetto del PTU e del MMI nella stessa paziente, la letteratura non dimostra sostanziali differenze in termini di soppressione della funzione tiroidea fetale tra i due farmaci (10, 11) (Liv III, Liv IV, Forza A). La terapia con tionamidi nel primo trimestre di gravidanza non ha effetti sul successivo sviluppo intellettivo (12) (Liv III, Forza A). Altri effetti collaterali, tipici delle tionamidi nell adulto (agranulocitosi, epatite, vasculite), non sono mai stati osservati in neonati esposti in utero a questi farmaci. Non esiste alcuna chiara evidenza che dimostri un effetto teratogeno delle tionamidi sul prodotto del concepimento. Al contrario, l aumentata frequenza di malformazioni congenite nei neonati di donne ipertiroidee non trattate in gravidanza si riduce nettamente se la funzione tiroidea è normalizzata dalla terapia con tionamidi (7). I dati a favore di un rapporto causa-effetto tra somministrazione di metimazolo in gravidanza e comparsa di aplasia cutis o altre malformazioni nel neonato sono ancora controversi (13, 14) (Liv V) e non sono conclusivi. Sono controindicati in gravidanza: ioduro inorganico (difficile calibrare la dose) perclorato di potassio. Lo ioduro attraversa liberamente la placenta e a dosi elevate può bloccare per lungo tempo il funzionamento della tiroide del feto e del neonato che non presentano il fenomeno di scappamento tipico delle ghiandole adulte. Gozzo e

25 ipotiroidismo fetale-neonatale sono le conseguenze di questo blocco prolungato della funzione tiroidea (2). In situazioni eccezionali, rappresentate dalla crisi tireotossica o dalla preparazione all intervento di tiroidectomia, lo ioduro può essere somministrato a gravide ipertiroidee per non più di 5-7 giorni (15). Farmaci beta-bloccanti Provocano un rapido miglioramento di alcune manifestazioni della tireotossicosi, come tremore, tachicardia e ansietà (9). I beta-bloccanti non hanno invece alcun effetto sulla sintesi degli ormoni tiroidei. Il propranololo è ancora largamente usato, ma è stato affiancato da altri beta-bloccanti con maggiore durata di azione (atenololo, nadololo, metoprololo) o dotati di maggiore cardioselettività (atenololo, metoprololo, bisoprololo). Obiettivo: mantenere la frequenza cardiaca materna tra 80 e 90 battiti al minuto. Nella fase tireotossica questo risultato può essere conseguito con 60 e 160 mg/die di propranololo o con mg/die di atenololo (o metoprololo). I beta-bloccanti non sono controindicati in gravidanza, ma devono essere impiegati per brevi periodi. La loro somministrazione prolungata nelle ultime fasi della gravidanza può provocare infatti ritardo di crescita intrauterina, placenta piccola, bradicardia fetale, inadeguata risposta allo stress ipossico e ipoglicemia neonatale. Intervento chirurgico L intervento chirurgico d elezione è la tiroidectomia. Le indicazioni alla tiroidectomia sono: effetti collaterali insostenibili delle tionamidi grandi gozzi con compressione sintomatica scarsa aderenza della paziente alla terapia. L intervento viene eseguito preferenzialmente all inizio del 2 trimestre previo trattamento con: tionamidi ioduro (liquido di lugol) (per 5-7 giorni). 25

26 Le complicanze legate all intervento sono: paralisi ricorrenziale ipoparatiroidismo ipotiroidismo. Quelle legate all anestesia sono: ipossiemia fetale e acidosi aborto o parto prematuro. 1.7 TRATTAMENTO DEL MORBO DI BASEDOW 26 Quattro principi devono essere tenuti presenti nel trattamento dell ipertiroidismo basedowiano nella gestante: 1. la gravidanza modifica la storia naturale del morbo di Basedow favorendone la remissione 2. l obiettivo della terapia medica è raggiungere l eutiroidismo nel minor tempo possibile e proseguire il trattamento con la minima dose di tionamide sufficiente a mantenere la FT4 materna nel range medio alto della norma 3. tutti i farmaci antitiroidei a dosi non appropriate attraversano la placenta e possono interferire con la funzione tiroidea del feto e del neonato 4. gli anticorpi diretti contro il recettore del TSH (TRAb) con attività tireostimolante attraversano anch essi la placenta e possono provocare ipertiroidismo fetale-neonatale. Una volta confermata la diagnosi, dopo aver informato la paziente degli effetti della terapia su se stessa e sul feto, ragguagliati ginecologo e pediatra neonatologo, l iter terapeutico prevede di: Iniziare MMI (20-30 mg die) o PTU ( mg die). Ridurre la dose di tionamide fino a quella minima sufficiente a mantenere FT4 materna ai limiti alti della norma Non è opportuno cercare di normalizzare un TSH indosabile. Controllare FC, peso, dimensioni tiroide, TSH, FT4 FT3 ogni 4 settimane.

27 Controllare la FC fetale (se il siero della madre contiene TRAb). Sorvegliare ecograficamente il feto; la pratica consiste nell eseguire tre controlli ecografici rispettivamente nel primo, secondo e terzo trimestre. Vista la maggior incidenza di patologia malformativa è necessaria una ricerca particolarmente attenta di alcune patologie caratteristiche come la presenza di un gozzo fetale (Liv V, Forza B). Va sottolineato come la diagnostica ecografica delle patologie malformative non sia in grado di escludere la presenza di una anomalia congenita anche severa sia per limiti di risoluzione (es aplasia cutis), che per evolutività della patologia (es craniosinostenosi), che per situazioni contingenti (posizione del feto, numero dei feti, spessore del pannicolo adiposo materno, ecc. (Liv I, Forza A). Dosare i TRAb alla 20 a e 30 a settimana di gestazione. Controllare la funzione tiroidea nel neonato (sangue del cordone, 1 a e 2 a settimana di vita). Controllare la funzione tiroidea della madre nel postparto. Verificare la presenza di TRAb nel siero del neonato (se nel siero della madre erano presenti TRAb). Scelta del farmaco, inizio e proseguimento della terapia Il farmaco di uso più comune per l ipertiroidismo in gravidanza è il metimazolo (MMI) in Europa e Giappone e il propiltiouracile TERAPIA BASEDOW tionamidi metimazolo propiltiouracile (PTU) negli Stati Uniti. Sebbene sia stato suggerito che il PTU è preferibile in gravidanza, l esperienza clinica dimostra che ambedue i farmaci sono egualmente efficaci e sicuri nel trattamento dell ipertiroidismo nella gestante (10, 11, 17) (Liv III, Forza A). La scelta tra i due principi attivi dipende quindi dalla esperienza personale del medico e dalla disponibilità locale. 27

28 Nelle pazienti con ipertiroidismo franco le dosi giornaliere di attacco sono mg di MMI e mg di PTU suddivise in 2 (MMI) o 3 (PTU) somministrazioni. La maggior parte delle pazienti possono essere seguite in ambulatorio. Quando l ipertiroidismo è molto grave e viene scoperto dopo la 28 a settimana di gestazione, è consigliabile il ricovero poiché il rischio di complicanze materne o fetali è elevato. I livelli di FT4, FT3 e TSH nel siero devono essere controllati ogni 4 settimane. Non appena le condizioni cliniche migliorano e i valori di ormoni tiroidei liberi si riducono, la dose della tionamide deve essere dimezzata. In FT3, FT4 e TSH sierici devono essere controllati ogni 4 settimane durante la gravidanza seguito la dose del farmaco verrà progressivamente ridotta ed aggiustata fino a raggiungere quella quantità minima (di solito 5-10 mg di MMI o mg di PTU) che consente di mantenere i valori di FT4 nel siero materno ai limiti alti della norma. Non è opportuno aumentare la dose di tionamide per normalizzare un TSH basso o indosabile. Dopo la sospensione dell antitiroideo è necessario continuare il monitoraggio dei livelli di FT4 ed FT3 poiché la recidiva può verificarsi anche prima del parto. I fattori che indicano che la malattia non è in remissione e che è necessario continuare la terapia farmacologica per tutta la gravidanza fino al parto sono: persistenza di titoli elevati di TRAb (o TSAb) presenza di un gozzo di grandi dimensioni ricomparsa dell ipertiroidismo dopo ogni tentativo di riduzione della dose di tionamide. Pianificazione della gravidanza nella donna giovane con Morbo di Basedow Una volta che l iperfunzione ghiandolare è stata controllata con i farmaci antitiroidei e la paziente è stabilmente eutiroidea con una bassa dose di mantenimento di tionamidi, si può 28

29 permettere la gravidanza. Questo schema richiede tuttavia una stretta aderenza alla terapia da parte della paziente. In alternativa si può consigliare il trattamento definitivo dell ipertiroidismo con iodio radioattivo o con tiroidectomia e permettere la gravidanza quando lo stato tiroideo si è normalizzato stabilmente. Per quanto riguarda la terapia radiometabolica è necessario ricordare che non è mai stata dimostrata una associazione tra trattamento con iodio radioattivo per ipertiroidismo in donne fertili e successive malformazioni congenite nella prole. Un anno dopo la terapia con iodio radioattivo per ipertiroidismo si può permettere la gravidanza (9) (Liv VI, Forza A). 1.8 TERAPIA CON FARMACI ANTITIROIDEI E ALLATTA- MENTO Evidenze sperimentali e studi clinici dimostrano che non esiste una controindicazione all uso del PTU o dell MMI durante l allattamento. Dosi di metimazolo fino a 20 Non esistono controindicazioni all allattamento in pazienti trattate con tionamidi mg/die non hanno effetti deleteri sulla funzione tiroidea fetale (18). Per il PTU sono raccomandabili dosi non superiori a 450 mg/die (19). Come norma prudenziale è tuttavia opportuno che la puerpera in trattamento con tionamidi assuma il farmaco in dosi frazionate e che lo stato tiroideo del lattante venga controllato periodicamente (18, 19) (Liv II). 1.9 ALTRE CAUSE DI IPERTIROIDISMO L ipertiroidismo della mole idatidiforme e del coriocarcinoma è di solito lieve. Nella mole idatiforme si tratta la malattia di base asportan- 29

30 30 do chirurgicamente la neoplasia trofoblastica. Come preparazione all intervento, si somministrano le tionamidi, fino al raggiungimento dell eutiroidismo. Il trattamento dell ipertiroidismo da gozzo multinodulare tossico o adenoma tossico è quasi sempre medico. Le indicazioni alla tiroidectomia sono simili a quelle del morbo di Basedow.

31 SINTESI - IPERTIROIDISMO IN GRAVIDANZA 1. L ipertiroidismo in gravidanza può essere controllato impiegando le tionamidi (metimazolo o propiltiouracile) che rappresentano la terapia di prima scelta. Il ricorso all intervento chirugico è limitato a casi eccezionali. 2. Le complicanze materne e fetali dell ipertiroidimo in gravidanza vengono abolite dal pronto ripristino del normale stato tiroideo con la terapia farmacologica. La prognosi materna e fetale di queste gravidanze è ottima se l ipertiroidismo viene adeguatamente controllato. 3. Non esistono reali vantaggi in termini di efficacia terapeutica o sicurezza fetale ad usare il propiltiouracile rispetto al metimazolo per la terapia dell ipertiroidismo in gravidanza. La scelta della tionamide dovrebbe essere lasciata all esperienza del medico ed alla disponibilità locale. 4. Indipendentemente dal farmaco utilizzato per la terapia dell ipertiroidismo in gravidanza, la sua dose deve esser aggiustata con l obiettivo di mantenere i livelli di FT4 nel siero della madre ai limiti alti della norma. Questa raccomadazione rende necessario il frequente controllo dello stato tiroideo durante la terapia con tionamidi in gravidanza. 5. Lo sviluppo somatico e intellettivo dei figli di madri trattate con tionamidi in gravidanza è assolutamente normale. 6. La terapia con radioiodio per ipertiroidismo non è una controindicazione a successive gravidanze 12 mesi dopo l espletamento della terapia. Non è mai stata dimostrata una associazione tra terapia con iodio radioattivo per ipertiroidismo nella donna fertile e malformazioni congenite nella prole. 31

32 BIBLIOGRAFIA 1. Burrow GN. Thyroid function and hyperfunction during gestation. Endocr Rev 1993; 14: Roti E, Minelli R, Salvi M. Management of hyperthyroidism and hypothyroidism in the pregnant woman. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Mestman JH, Goodwin M, Montoro MM. Thyroid disorders of pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: Davis LE, Lucas MJ, Hankins GDV et al. Thyrotoxicosis complicating pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1989; 160: Millar LK, Wing DA, Leung AS, et al. Low birth weight and preeclampsia in pregnancies complicated by hyperthyroidism. Obstet Gynecol 1994; 84: Momotani N, Ito K. Treatment of pregnant patients with Basedow s disease. Experimental and Clinical Endocrinolology 1991; 97: Momotani N, Ito K, Hamada N, et al. Maternal hyperthyroidism and congenital malformation in the offspring. Clin Endocrinol (Oxf) 1984; 20: Becks GP, Burrow GN. Thyroid disease and pregnancy. Med Clin North Am 1991; 75: Cooper DS. Treatment of thyrotoxicosis in: Braverman LE, Utiger RD, eds Werner and Braverman s The Thyroid, a Fundamental and Clinical Text, Seventh Edition. Philadelphia: Lippincot-Raven 1996; Mortimer RH, Cannell GR, Addison RS et al. Methimazole and propycilthiouracil equally cross the perfused human term placenta lobule. J Clin Endocrinol metab 1997; 82: Momotani N, Noh J, Oyanagi H, et al. Antithyroid drug therapy for Graves disease during pregnancy. N Engl J Med 1986; 315: Mandel SJ, Brent GA, Larsen R. Review of antithyroid drug use during pregnancy and report of a case of aplasia cutis. 32

33 Thyroid 1994; 4: Van Dijke CP, Heydendael RJ, De Kleine MJ. Methimazole, carbimazole and congenital skin defects. Ann Intern Med 1987; 106: Linee guida SIEOG. Società Italiana di Ecografia Ostetrica e Ginecologica. Editeam sas Gruppo Editoriale,

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35 2. Ipotiroidismo e gravidanza

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37 2. Ipotiroidismo e gravidanza 2.1 DEFINIZIONE L ipotiroidismo è una condizione morbosa caratterizzata da un rallentamento generale delle funzioni metaboliche per insufficiente azione degli ormoni tiroidei sui tessuti. Nella maggior parte dei casi è dovuto a deficit di produzione ormonale da parte della tiroide, solo raramente è conseguenza di un ridotto effetto degli ormoni tiroidei sui tessuti periferici. 2.2 EPIDEMIOLOGIA DELL IPOTIROIDISMO Prevalenza La prevalenza di ipotiroidismo spontaneo in gravidanza può essere suddivisa in: prevalenza di ipotiroidismo franco = 0,3% prevalenza di ipotiroidismo subclinico = 2,2% (1). Cause Ipotiroidismo primitivo acquisito post operatorio post radioiodio tiroidite autoimmune carenza iodica (solo in aree gravemente iodio carenti) farmaci antitiroidei, eccesso di iodio. Ipotiroidismo secondario (molto raro) ipofisario ipotalamico. Resistenza agli ormoni tiroidei (molto rara). 37

38 2.3 DIAGNOSI CLINICA DELL IPOTIROIDISMO Le manifestazioni cliniche legate all ipotiroidismo sono: astenia difficoltà di concentrazione intolleranza al freddo parestesie perdita capelli mixedema macroglossia voce roca riflessi osteotendinei ritardati. La diagnosi clinica di ipotiroidismo in gravidanza è spesso difficile. La gestante normale può presentare alcune manifestazioni suggestive di ipotiroidismo, come intolleranza al freddo, capelli ruvidi, difficoltà di concentrazione e astenia. I dati anamnestici che possono far sospettare l ipotiroidismo in gravidanza sono: familiarità per tireopatie autoimmuni o ipotiroidismo storia di tireopatia rilievo di anticorpi antitiroide e/o gozzo diabete mellito tipo I altre patologie autoimmuni assunzione di farmaci ad azione antitiroidea. SINTOMI DI IPOTIROIDISMO COMUNI IN GRAVIDANZA - astenia - difficoltà di concentrazione - intolleranza al freddo - perdita di capelli SOSPETTO DI IPOTIROIDI- SMO IN GRAVIDANZA - anamnesi familiare positiva per tireopatie autoimmuni o ipotiroidismo - storia di tireopatia - anticorpi antitiroide - diabete tipo I - assunzione farmaci azione antitiroidea 38 Indagini di laboratorio Le indagini di laboratorio utili per una corretta diagnosi sono: FT3, FT4, TSH anticorpi anti-tg, anticorpi anti- TPO, anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb) ecografia tiroidea DIAGNOSI - FT3, FT4, TSH - ricerca anticorpi - ecografia tiroide - ioduria

39 ioduria (in casi eccezionali in pochi laboratori di riferimento). 2.4 EFFETTI NEGATIVI DELL IPOTIROIDISMO IN GRAVI- DANZA (Liv III) Le complicanze legate ad un ipotiroidismo non trattato sono: ipertensione gravidica con o senza preeclampsia distacco placentare basso peso alla nascita nascita di feto morto malformazioni congenite emorragia post-partum (2-6). Il passaggio transplacentare di tiroxina dalla madre al feto nella prima e nell ultima fase della gestazione è modesto, ma molto importante per lo sviluppo cerebrale del feto. Se la madre è ipotiroidea in gravidanza, il sistema nervoso fetale può essere danneggiato dalla mancanza di tiroxina materna nelle prime settimane di gestazione, quando la tiroide del feto non ha ancora cominciato a funzionare, o, successivamente, se anche la tiroide del feto è ipofunzionante. Questa seconda evenienza si può verificare nelle gestanti esposte a grave carenza iodica che causa ipotiroidismo nella madre, nel feto e nel neonato. L ipotiroidismo combinato materno, fetale e neonatale provoca un danno irreversibile dello sviluppo neurologico e intellettivo, che nella sua forma più grave configura il quadro clinico del cretinismo endemico. Un ipotiroidismo che colpisce nella stessa gravidanza la madre, il feto e transitoriamente il neonato è stato descritto anche in rarissime pazienti con tiroidite autoimmune che avevano nel siero titoli molto elevati di anticorpi anti-recettore del TSH capaci di bloccare la funzione tiroidea della madre, del feto e del neonato (7) (Liv III). In queste gravidanze la somministrazione di tiroxina nella madre e nel neonato preveniva i danni neurologici e consentiva il rag- 39

40 giungimento di un quoziente intellettivo normale. L ipotiroidismo materno determina alterazioni sullo sviluppo del sistema nervoso fetale. I dati degli anni 70 (8) (Liv III), dimostravano un minor quoziente intellettivo nei figli di madri ipotiroidee non trattate in gravidanza rispetto a quelli di madri rese eutiroidee con la terapia sostitutiva. Studi ulteriori hanno ampiamente confermato che lo sviluppo psicomotorio e mentale è ritardato nei bambini nati da madri con valori di FT4 sotto il decimo percentile alla 12 a settimana di gestazione (9-11) (Liv III). Risultati simili sono stati ottenuti da altri autori utilizzando come parametro per la misura dell ipotiroidismo valori di TSH superiori al 99,7 percentile o un valore di TSH al 98-99,6 percentile con bassi valori di FT4 (12) (Liv III). 2.5 TERAPIA DELL IPOTIROIDISMO IN GRAVIDANZA 40 La terapia dell ipotiroidismo permanente si basa sulla somministrazione continuativa di ormone tiroideo. Preparati ormonali Gli estratti e la polvere di tiroide Gli estratti e la polvere di tiroide non trovano più spazio nella terapia sostitutiva dell ipotiroidismo, poichè questi preparati presentano una notevole variabilità della concentrazione ormonale e quasi sempre hanno un contenuto di T3 molto elevato rispetto a quello di T4. La loro somministrazione si accompagna a transitori aumenti dei livelli sierici della T3 che raggiungono facilmente l ambito dell ipertiroidismo. Lo stesso fenomeno si verifica utilizzando la L-triiodotironina (L-T3) sintetica che ha inoltre una emivita breve (24 ore) e richiede somministrazioni frazionate nel corso della giornata. L-tiroxina Il farmaco di scelta per il trattamento sostitutivo dell ipotiroidismo è il sale sodico della L-tiroxina, un preparato sin-

41 tetico chimicamente puro che assicura una potenza uniforme (13). La L-T4 deve essere assunta a digiuno TERAPIA IPOTIROIDISMO L - Tiroxina 20 min prima della colazione. In presenza di vomito è comunque possibile assumere L-T4 anche dopo aver mangiato. La T4 è l ormone più importante sul piano quantitativo secreto dalla tiroide ed esercita la sua azione previa conversione periferica in T3. La somministrazione di L- tiroxina nella terapia dell ipotiroidismo costituisce quindi una fonte continua di T3 per i tessuti e riproduce più fedelmente la situazione fisiologica in cui la maggior parte della T3 deriva dalla monodesiodazione periferica della T4. La L-tiroxina ha una emivita biologica abbastanza lunga (circa una settimana) che consente il mantenimento di un livello costante di ormoni tiroidei durante le 24 ore con una unica somministrazione giornaliera. La terapia dell ipotiroidismo in gravidanza ha tre peculiarità: 1. in assenza di controindicazioni cardiache è sempre consigliabile raggiungere lo stato di eutiroidismo nel più breve tempo possibile per evitare le complicanze dell ipotiroidismo sul decorso della gestazione e sul prodotto del concepimento 2. la dose sostitutiva di L-tiroxina è maggiore in gravidanza rispetto al periodo pre- e post-gravidico 3. l adeguatezza del trattamento sostitutivo deve essere controllata frequentemente misurando i livelli di TSH e ormoni tiroidei liberi nel siero. Ipotiroidismo neo diagnosticato in gravidanza L ipotiroidismo di nuova diagnosi in gravidanza richiede l inizio immediato della terapia sostitutiva con L-tiroxina a dose piena. Studi recenti indicano che nelle gravide ipotiroidee da tiroidite autoimmune la dose sostitutiva completa di L-tiroxina è 1,9 µg/kg/die (14, 15) (Liv III e IV). Nelle pazienti con una storia di precedente tiroidectomia (ipotiroidismo atireo- 41

42 tico) la dose sostitutiva completa è invece leggermente superiore (2,3 µg/kg/die). Per ricostituire rapidamente il pool corporeo della tiroxina, alcuni Autori consigliano di iniziare la terapia somministrando in dose unica una quantità di L-tiroxina equivalente al fabbisogno di tre giorni per poi continuare con la dose giornaliera normale (13). Questo schema consentirebbe un più rapido ritorno allo stato di eutiroidismo. Donne con ipotiroidismo che iniziano una gravidanza Nelle pazienti che sono già in terapia sostitutiva per un ipotiroidismo diagnosticato prima della gravidanza, la richiesta di tiroxina aumenta durante la gestazione (15, 16). L incremento della dose di tiroxina necessario a mantenere l eutiroidismo è di solito maggiore nelle pazienti con ipotiroidismo post terapia ablativa per morbo di Basedow o carcinoma della tiroide rispetto a quelle con tiroidite autoimmune. In uno studio (17) (Liv IV) l aumento medio della dose di L-tiroxina necessario per mantenere il TSH nella norma era del 45% (50 µg/die) nelle gravide con ipotiroidismo postablativo e del 25% (28 µg/die) in quelle con ipotiroidismo autoimmune. Questa differenza può essere spiegata con il permanere di una modesta riserva funzionale tiroidea in alcune pazienti con tiroidite autoimmune. In queste gestanti, la fisiologica immunosoppressione della gravidanza può favorire una modesta ripresa funzionale della tiroide e ridurre quindi la dose aggiuntiva di L-tiroxina necessaria per mantenere nella norma il TSH sierico. Sebbene nelle pazienti con tiroidite autoimmune siano state descritte remissioni transitorie dell ipotiroidismo in gravidanza, i rischi di una ipofunzione tiroidea, anche subclinica, sono tali da non giustificare tentativi di sospensione della terapia sostitutiva con L-tiroxina. L aumentato fabbisogno di L-tiroxina può rendersi evidente già nelle prime 4 settimane dal concepimento (15, 16). In tutte le ipotiroidee che entrano in gravidanza è quindi consigliabile misurare il TSH immediatamente dopo la prima 42

43 mancanza mestruale. Se in questa fase precoce della gestazione il TSH sierico non è ancora aumentato, il dosaggio deve essere ripetuto alla 8 a settimana e al 6 mese poichè la necessità di aumentare la dose può rendersi evidente anche in fasi più avanzate della gravidanza. L incremento della dose di L-tiroxina varia da meno di 25 µg/die a più di 100 µg/die (18) (Liv III). Uno studio prospettico recente (16) (Liv II) ha dimostrato un aumentato fabbisogno di L-tiroxina nell 85% della popolazione studiata. In questi soggetti l incremento medio di L-tiroxina era del 47% e l incremento della dose era necessario nella prime settimane. La raccomandazione pratica che ne deriva è che tutte le donne ipotiroidee in trattamento con L-T4 dovrebbero aumentare la dose di L-T4 di circa il 30% al momento della conferma dell inizio della gravidanza ancora prima di eseguire i dosaggi ormonali. Durante la gravidanza il TSH sierico deve essere attentamente monitorato e la dose di L-tiroxina deve essere aggiustata di conseguenza nella singola paziente. Il solfato ferroso somministrato frequentemente in gravidanza per correggere la carenza di ferro, può ridurre l assorbimento della L-tiroxina se i due farmaci sono assunti contemporaneamente (18). Nei periodi di terapia combinata è consigliabile assumere il solfato ferroso e la L-tiroxina ad un intervallo di due ore l uno dall altra. Controlli sulla adeguatezza della dose di L-T4 in gravidanza Dopo l inizio del trattamento sostitutivo i livelli sierici del TSH e degli ormoni tiroidei liberi devono essere controllati dopo 1 mese e la dose di L-tiroxina aggiustata di conseguenza. Per verificare l adeguatezza della terapia sostitutiva durante la gravidanza, il dosaggio del TSH e degli ormoni tiroidei liberi deve essere ripetuto alla fine del primo trimestre, al 5-6 mese, e al 7-8 mese. La dose ottimale di L-tiroxina deve essere stabilita nel singolo paziente in base alla risposta clinica prefiggendosi 43

44 l obiettivo di riportare e mantenere nella norma i livelli sierici del TSH. Non esistono reazioni allergiche alla L-tiroxina o fenomeni di idiosincrasia. Gli effetti collaterali sono dovuti al sovradosaggio dell ormone che provoca un quadro di tireotossicosi. Per questo Controllare dosaggio FT3, FT4 e TSH sierici a: - fine I trimestre settimane settimane motivo i livelli di TSH, FT4 ed FT3 devono essere sempre mantenuti nel range della norma durante la terapia sostitutiva con L-tiroxina. 44

45 SINTESI - TRATTAMENTO DELL IPOTIROIDISMO IN GRAVIDANZA 1. Confermare la diagnosi. 2. Discutere la terapia con la paziente (effetti dell ipotiroidismo su madre e feto). 3. Coinvolgimento di endocrinologo, ginecologo e neonatologo. 4. Iniziare la L-tiroxina a dose piena. 5. Rendere la paziente eutiroidea (TSH nella norma). 6. Controllare lo stato tiroideo della madre (TSH, FT4 e FT3) ogni 2 mesi. 7. Aggiustare la dose di L-tiroxina durante la gravidanza e nel post-partum. 8. Dosare i TRAb alla 20 a e 30 a settimana di gestazione. 9. Controllare l accrescimento fetale con l ecografia. La sorveglianza ecografica del feto va eseguita come di routine per una gravidanza fisiologica attenendosi alle Linee guida della Società Italiana di Ecografia Ostetrica e Ginecologica (SIEOG) che prevedono di eseguire 3 controlli ecografici rispettivamente nel primo, secondo e terzo trimestre (19) (Liv III, Forza A). Vista la maggior incidenza di ridotto accrescimento fetale nelle madri ipotiroidee non trattate ed in particolare nei casi in cui la terapia sostitutiva è stata iniziata in epoca avanzata di gestazione, è suggerita un attenta valutazione dell accrescimento fetale sia clinica, soggettiva o oggettiva (lunghezza sinfisi fondo dell utero), che strumentale, mediante una successiva ecografia da eseguire a 3-4 settimane da quella del terzo trimestre (Liv V, Forza B). 10.Controllare la funzione tiroidea nel neonato (sangue del cordone e nella 1 a settimana di vita). 11.Verificare la presenza di TRAb nel siero dei neonati (se questi anticorpi sono presenti nel siero della madre). 45

46 BIBLIOGRAFIA 1. Klein RZ, Haddow JE, Faix JD et al. Prevalence of thyroid deficiency in pregnant women. Clin Endocrinol (Oxf) 1991; 35: Mestman JH, Goodwin M, Montoro MM. Thyroid disorders of pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: Marcocci C, Vitti P, Cetani F, et al. Thyroid ultrasonography helps to identify patients with diffuse lymphocytic thyroiditis who are prone to develop hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1991; 120: Davis LE, Leveno KJ, Cunningham FG. Hypothyroidism complicating pregnancy. Obstet Gynecol 1988; 72: Leung AS, Millar LK, Koonings PP, et al. Perinatal outcome in hypothyroid pregnancies. Obstet Gynecol 1993; 81: Wasserstrum N, Anania CA. Perinatal consequences of maternal hypothyroidism in early pregnancy and inadequate replacement. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 42: Matsuura N, Konishi J. Transient hypothyroidism in infants born to mothers with chronic thyroiditis. A nationwide study of twenty-three cases. Endocrinol Jpn 1990; 37: Man EB. Maternal hypothyroxinemia, development of 4 and 7 years old offspring, in: Fisher DA, Burrow GN, eds Perinatal Thyroid Physiology and Disease. New York: Raven Press 1975; Pop VJ, Kuijpenst JL, van Baar AL et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol 1995; 50: Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rey F. Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to metarnal hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Pop VJ, Brouwers EP, Vader HL, et al. Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child deve- 46

47 lopment: a 3-year follow-up study. Clin Endocrinol 2003; 59: Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999; 341: Roti E, Minelli R, Gardini E, et al. The use and misuse of thyroid hormone. Endocr Rev 1993; 14: Aghini-Lombardi F, Bartalena L, Chiovato L et al. Malattie della tiroide, in: Magnani B, eds Terapia Medica nella Pratica Clinica. Milano: McGraw-Hill 1996; De Groot LJ, Larsen PR, Hennemann G. Thyroid dysfunction in the pregnant patient, in: De Groot LJ, Larsen PR, Hennemann G, eds The Thyroid and its Diseases, Sixth Edition. New York: Churchill Livingstone 1996; Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, et al. Timing and magnitude of Increases In levothyroxine requirements during pregnancy In women with hypothyroidism. N Engl. J. Med 2004; 351: Mandel SJ, Larsen PR, Seely EW, et al. Increased need for thyroxine during pregnancy in women with primary hypothyroidism. N Engl J Med 1990; 323: Campbell NRC, Hasinoff BB, Stalts H, et al. Ferrous sulfate reduces thyroxine efficacy in patients with hypothyroidism. Ann Intern Med 1992; 117: Linee guida SIEOG. Società Italiana di Ecografia Ostetrica e Ginecologica. Etiteam sas Gruppo Editoriale,

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49 3. Noduli tiroidei e gravidanza

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51 3. Noduli tiroidei e gravidanza 3.1 EPIDEMIOLOGIA Il nodulo tiroideo è la patologia endocrina di più frequente riscontro, soprattutto nel sesso femminile. La gravidanza non modifica la storia naturale del carcinoma della tiroide Prevalenza La prevalenza della popolazione generale esposta ad adeguato apporto iodico è del 4-5% (1, 2). Il 15% della popolazione è esposta a lieve carenza iodica (3). Solo una minoranza dei noduli (5% o meno nelle aree di carenza iodica) (1, 2, 4) (Liv III) sono maligni. Nelle donne giovani la maggior parte dei carcinomi tiroidei sono neoplasie papillari differenziate e scarsamente aggressive. Nella maggior parte dei casi la gravidanza non sembra modificare la storia naturale del carcinoma della tiroide (5, 6) (Liv II, Forza A). La scoperta di un nodulo tiroideo in gravidanza non rappresenta quindi un motivo valido per interrompere la gestazione e nella maggior parte dei casi non richiede provvedimenti chirurgici urgenti. Il rilievo di un nodulo tiroideo fa nascere immediatamente il timore di un tumore maligno. L ansia che ne deriva può essere particolarmente grave in una gestante. Le semplici rassicurazioni possono essere insufficienti. È quindi consigliabile non rimandare le indagini di laboratorio, strumentali e la citologia tiroidea a dopo l espletamento del parto. 51

52 Unica indagine controindicata in gravidanza è la scintigrafia Tra le indagini strumentali solo la scintigrafia è controindicata in gravidanza. I progressi delle tecniche anestesiologiche e la disponibilità di un chirurgo esperto rendono relativamente sicura la tiroidectomia in gravidanza. Nei rari casi in cui il tumore cresce rapidamente o è altamente maligno, l intervento chirurgico può essere eseguito con rischi modesti per il feto anche nel corso della gestazione. La tiroidectomia può essere gravata da complicanze e deve essere eseguita da chirurghi esperti. Ad esempio l ipoparatiroidismo può essere particolarmente difficile da controllare in gravidanza. Inoltre, la gestazione controindica gli ulteriori provvedimenti terapeutici (trattamento con radioiodio) comunemente attuati nelle neoplasie tireoidee differenziate, che possono essere rimandati dopo l espletamento del parto. 3.2 NATURA DEI NODULI TIROIDEI I noduli tiroidei si distinguono in: 1. noduli benigni 2. noduli maligni - carcinoma papillare (80%) - carcinoma follicolare (10%) - carcinoma a cellule ossifile (5%) - carcinoma midollare (5-10%) - carcinoma anaplastico (è rarissimo in età fertile) - linfoma (raro) 3. noduli a citologia non determinata. 3.3 DIAGNOSI CLINICA DEL NODULO TIROIDEO 52 L iter diagnostico del nodulo tiroideo ha lo scopo di: differenziare la patologia maligna da quella benigna nell ambito di quella benigna distinguere tra cisti, nodulo

53 dominante in gozzo semplice o multinodulare, pseudonodulo di una tiroidite cronica o subacuta individuazione degli eventuali disturbi (segni di compressione, disfagia, disfonia, stasi venosa, disturbi funzionali ecc.) che possono indirizzare o meno la terapia in senso chirurgico. La valutazione del nodulo tiroideo in gravidanza deve prescindere dalla distinzione tra freddo e caldo poichè la scintigrafia tiroidea con isotopi radioattivi è controindicata. Esame clinico Sebbene il ruolo della clinica non debba essere sottovalutato, la pratica insegna che la maggior parte dei carcinomi tiroidei differenziati si presentano senza alcun segno anamnestico o obiettivo di malignità. I carcinomi tiroidei differenziati si presentano senza alcun segno anamnestico e/o obiettivo di malignità Alcuni dati rilevabili dall anamnesi e dall esame obiettivo possono indirizzare verso il sospetto di malignità: il rilievo di un nodulo singolo, la consistenza dura e la fissità ai piani profondi o il rilievo di una linfoadenopatia laterocervicale la crescita rapida (soprattutto sotto terapia con L-tiroxina) la presenza di disfonia una precedente irradiazione sul collo anamnesi familiare per carcinoma midollare provenienza della paziente da aree a sufficiente apporto iodico dove il gozzo nodulare è raro. I segni e sintomi dirimenti per una patologia benigna sono: la rapida comparsa ( dalla sera alla mattina ), il dolore acuto, la tensione e dolorabilità alla palpazione suggeriscono una emorragia in un nodulo cistico o misto, o una lesione infiammatoria l inizio subdolo del dolore indirizza per una lesione infiammatoria acuta o subacuta il rilievo di sintomi da iperfunzione tiroidea, in particola- 53

54 re tachiaritmie può indirizzare verso la presenza di un adenoma tossico. Indagini di laboratorio Le indagini di laboratorio utili per una corretta diagnosi sono: Valutazione funzionale (FT4, FT3, TSH). Una elevazione degli ormoni tiroidei liberi (di solito la FT3) depone per un nodulo iperfunzionante (adenoma tossico). Il rilievo di una FT4 bassa e di un TSH elevato può indirizzare verso una diagnosi di tiroidite cronica autoimmune con ipotiroidismo. La semplice riduzione del TSH circolante durante le prime fasi della gravidanza non è patognomonica di nodulo iperfunzionante poichè può essere presente anche in gravide normali per la stimolazione tiroidea provocata dall hgc. Marcatori di autoimmunità tiroidea (TgAb; TPOAb). Il rilievo di anticorpi anti-tpo o anti-tg a titolo elevato è indicativo di una tiroidite cronica autoimmune, ma non esclude la malignità di un nodulo eventualmente associato alla patologia autoimmune. Marcatori di neoplasia tiroidea (calcitonina). L elevazione della calcitonina circolante permette invece di diagnosticare con una certezza pressochè assoluta un carcinoma midollare della tiroide (7). Il dosaggio della tireoglobulina (Tg) nel siero ha scarsa utilità nella identificazione preoperatoria dei noduli maligni, poichè la Tg può essere elevata anche nella gravidanza normale e lo è ancora di più in presenza di una patologia tiroidea benigna nodulare o diffusa. Indagini strumentali Le indagini strumentali prevedono: DIAGNOSI IN GRAVIDANZA Esami di laboratorio: - dosaggi ormonali - dosaggi anticorpi Esami strumentali: - ecografia tiroidea - agoaspirato nodulo 54

55 Ecografia della tiroide (esame di prima scelta). L ecografia della tiroide distingue i noduli in: - cistici - solidi - misti. Le vere cisti sono quasi sempre benigne, mentre i carcinomi della tiroide si presentano di solito come noduli solidi o misti. È tuttavia necessario sottolineare che la maggior parte dei noduli solidi o misti non sono maligni e che non esiste alcun criterio ecografico certo, con l eccezione della rara evidenza di una infiltrazione delle strutture peritiroidee, capace di distinguere tra lesione benigna e maligna. L aspetto ecografico del parenchima ghiandolare, ed in particolare la sua minore ecogenicità, è un utile criterio per identificare le tireopatie infiammatorie (tiroidite di Hashimoto e tiroidite subacuta) (8). Analisi citologica mediante agoaspirazione tiroidea con ago sottile. L esame citologico mediante agoaspirazione con ago sottile è l esame più utile nella diagnostica differenziale dei noduli tiroidei e non ha alcuna controindicazione in gravidanza (1, 2, 9). Come regola generale tutti i noduli palpabili (di solito di dimensioni superiori a 1 cm) dovrebbero essere sottoposti ad agoaspirazione. La citologia distingue: - noduli benigni - noduli maligni - noduli a citologia non dirimente. 3.4 STRATEGIA TERAPEUTICA IN GRAVIDANZA La strategia terapeutica da adottare in caso di rilievo di noduli tiroidei in gravidanza si distingue in base alla risposta dell esame citologico. 55

56 Citologia benigna In caso di citologia benigna si esegue terapia con L-tiroxina. Se la donna è eutiroidea con TSH sierico nel range della norma è opportuno iniziare terapia con L-tiroxina con dosi soppressive della secrezione di TSH. È buona norma iniziare la terapia con dosi subottimali di L-tiroxina da incrementare progressivamente fino ad ottenere la soppressione del TSH con la minima dose dell ormone tiroideo (10). Gli obiettivi del trattamento con L-tiroxina sono: 1. ottenere la regressione almeno parziale del nodulo 2. bloccarne la ulteriore crescita 3. impedire la formazione di altri noduli. Citologia non dirimente Se la diagnosi citologica non è dirimente tra benignità e malignità si possono prendere in considerazione due programmi alternativi: 1. rimandare ogni ulteriore decisione terapeutica a dopo il parto 2. si può iniziare la terapia con L-tiroxina, presumendo che, se il TSH è nella norma, il nodulo sarà quasi sicuramente freddo. Il basso rischio di malignità associato alle citologie indicative di neoplasia follicolare non giustifica il ricorso all intervento chirurgico nel corso della gravidanza. Nella maggior parte dei noduli in cui la citologia depone per una neoplasia follicolare e che, dopo l espletamento della gravidanza, si rivelano freddi alla scintigrafia la decisione finale sarà di sottoporre la paziente all intervento chirurgico per verificare istologicamente la natura del nodulo. Una strategia terapeutica analoga può essere seguita nei noduli costituiti esclusivamente da cellule di Hurthle. Citologia maligna Se la citologia depone per un nodulo maligno (nella maggior parte dei casi un carcinoma papillare) è indicato l intervento di tiroidectomia totale. La scelta del momento in cui 56

57 effettuare l intervento chirurgico deve tenere conto dei rischi potenziali per la madre e per il feto, e deve essere discusso con la paziente. La grande maggioranza dei carcinomi papillari scoperti nelle donne in età fertile ha una crescita lenta e scarsa tendenza a metastatizzare. Rimandare di qualche mese la chirurgia non modifica la prognosi di queste neoplasie. La tiroidectomia non è quindi un intervento urgente e il rilievo di carcinoma papillare della tiroide non è una indicazione alla interruzione della gravidanza. Poichè gli interventi di tiroidectomia eseguiti dopo la 24 a settimana di gestazione possono precipitare una parto prematuro (5), l opzione chirurgica nei noduli citologicamente maligni scoperti nell ultimo trimestre di gravidanza, può essere rimandata a dopo l espletamento del parto. La scelta di procrastinare l intervento deve tuttavia tener conto della ansietà della paziente e deve essere ampiamente discussa. TERAPIA IN GRAVIDANZA - nodulo benigno: L-tiroxina - nodulo non chiaro: L-tiroxina o valutazione dopo il parto - nodulo maligno: intervento - si può aspettare l espletamento del parto I carcinomi anaplastici e i linfomi della tiroide sono fortunatamente rari nelle donne in età fertile e quasi mai si manifestano in gravidanza. 3.5 CARCINOMA DELLA TIROIDE E FUTURE GRAVIDANZE Un problema a parte è costituito dai possibili rischi di una futura gravidanza in donne che sono state operate per carcinoma della tiroide e che successivamente sono state trattate con radioiodio. La gravidanza potrebbe infatti indurre una ripresa o una progressione della malattia materna, e l esposizione allo iodio radioattivo per scopi diagnostici o terapeutici potrebbe causare un danno genetico in grado di pregiudicare il buon esito di una futura gestazione. Gli studi di follow-up in pazienti con carcinoma della tiroide sembrano escludere un aumento significativo del rischio materno (11, 57

58 58 12) (Liv III, Forza A). Anche la terapia con radioiodio non sembra influenzare negativamente gravidanze successive, fatta eccezione per una aumentata frequenza di aborti osservata in donne esposte a radioiodio nell anno precedente al concepimento (13, 14) (Liv III). In queste pazienti è tuttavia possibile che l aborto sia facilitato dal mancato raggiungimento di un normale stato tiroideo dopo la ripresa della terapia con L-tiroxina o dalla somministrazione di dosi eccessive dell ormone tiroideo. Allo stato attuale delle conoscenze non esistono motivi per sconsigliare una gravidanza alle pazienti trattate per carcinoma della tiroide e clinicamente libere da malattie. L unica raccomandazione è di rinviare il concepimento a dopo un anno dall ultima dose terapeutica di radioiodio e in ogni caso fino al raggiungimento di un controllo ottimale della terapia soppressiva con L-tiroxina.

59 BIBLIOGRAFIA 1. Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. N Engl J Med 1993; 328: Chiovato L, Pinchera A. Nodulo tiroideo in: Pinchera A, Faglia G, Giordano G, Martini L, eds. Endocrinologia e Metabolismo: Fisiopatologia e Clinica. Milano: Casa Editrice Ambrosiana 1991; Aghini Lombardi F, Antonangeli L, Martino E, et al. The spectrum of thyroid disorders in an iodine deficient community: the Pescopagano survey. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Hamburger J I. Thyroid nodules in pregnancy. Thyroid 1992; 2: Mestman JH, Goodwin M, Montoro MM. Thyroid disorders of pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: Moosa M, Mazzaferri EL. Outcome of differentiated thyroid cancer diagnosed in pregnant women. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Pacini F, Fontanelli M, Fugazzola L et al. Routine measurement of serum calcitonin in nodular thyroid diseases allows the preoperative diagnosis of unsuspected sporadic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: Marcocci C, Vitti P, Cetani F, et al. Thyroid ultrasonography helps to identify patients with diffuse lymphocytic thyroiditis who are prone to develop hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1991; 120: Hamburger JI. Diagnosis of thyroid nodules by fine needle biopsy: use and abuse. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: Bartalena L, Pinchera A. Levothyroxine suppressive therapy: Harmful and useless or harmless and useful? J Endocrinol Invest 1994; 17: Hill CS, Clark RL, Wolf M. The effect of subsequent pregnancy on patients with thyroid carcinoma. Surg Gynecol 59

60 Obstet 1966; 122: Rosvoll RV, Winship T. Thyroid carcinoma and pregnancy. Surg Gynecol Obstet 1965; 121: Casara D, Rubello B, Saladini G et al. Pregnancy after high therapeutic doses of iodine-131 in differentiated thyroid cancer: potential risks and recommendations. European Journal of Nuclear Medicine 1993; 20: Schlumberger M, De Vathaire F, Ceccarelli C et al. Exposure to radioactive iodine-131 for scintigraphy or therapy does not preclude pregnancy in thyroid cancer patients. J Nucl Med 1966; 37:

61 4. Neonato da madre con patologia tiroidea autoimmune. Strategia diagnostico-terapeutica.

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63 4. Neonato da madre con patologia tiroidea autoimmune. Strategia diagnostico-terapeutica. 4.1 NEONATO DA MADRE CON IPOTIROIDISMO SECONDARIO A TIROIDITE AUTOIMMUNE L ipotiroidismo provocato dal passaggio transplacentare degli anticorpi diretti contro il recettore del TSH (TRAb) rappresenta l 1-2% dei casi di ipotiroidismo congenito (1-2) ed a differenza di quello causato da disgenesia tiroidea, si sviluppa di solito nelle ultime settimane di gestazione. I TRAb presenti nel siero del 20-30% delle gravide con ipotiroidismo autoimmune (3) non hanno solo valore diagnostico ma la loro presenza può far prevedere la comparsa di un ipotiroidismo fetale e quindi neonatale, dal momento che titoli elevati di TRAb sono capaci di bloccare la funzione tiroidea di madre, feto e neonato (4) (Liv III). In caso di negatività dei TRAb nella gravida il problema non esiste. Valutare attentamente nel neonato l eventuale presenza di gozzo e la frequenza cardiaca se dall anamnesi materna emerge l esistenza di una tireopatia autoimmune. Eseguire il dosaggio degli ormoni tiroidei liberi (FT3, FT4), TSH e TRAb sul sangue del cordone ombelicale o quanto prima possibile dopo la nascita senza aspettare i risultati dello screening neonatale (5). 63

64 64 L eventuale riscontro di anticorpi antiperossidasi (TPO) e anti-tireoglobulina (Tg) non deve destare preoccupazione alcuna dal momento che il loro passaggio transplacentare non influenza la funzionalità tiroidea del feto e del neonato (6-7). Se TRAb negativi e funzionalità ipofiso-tiroidea nella norma non eseguire ulteriori controlli. Se TRAb positivi e funzionalità ipofiso-tiroidea nella norma monitorare il neonato mensilmente fino alla negativizzazione anticorpale (in genere 3-12 settimane) (8). Se TRAb positivi, FT4 nella norma (7-13 pg/ml sul sangue del cordone, 9-22 pg/ml a 2-6 settimane di vita postnatale) e TSH alterato (valori normali di TSH 1-20 mui/l sul sangue del cordone (5, 9) 1-30 mui/l tra il 1 e il 3 gg di vita, 2-9 mui/l a 2-6 settimane di vita) in rapporto all epoca del prelievo ed al range di ciascun laboratorio valutare se intraprendere o meno il trattamento sostitutivo con L-tiroxina. Se TRAb positivi, FT4 ridotta e TSH francamente patologico (al di sopra dei suddetti limiti di normalità) iniziare subito terapia sostitutiva con tiroxina (10 mcg/kg/die) da proseguire fino all età di 3 anni (10-11) al fine di prevenire eventuali danni allo sviluppo neurologico del bambino. Negli ipotiroidei da TRAb materni non è utile eseguire la scintigrafia tiroidea specie se l esecuzione dell esame dovesse ritardare ulteriormente l avvio della terapia sostitutiva con L-tiroxina. Gli Ab infatti, bloccando la captazione tiroidea del radioiodio e del tecnezio stimolate dal TSH, possono negativizzare la scintigrafia portando erroneamente il clinico ad una diagnosi di agenesia o ipoplasia tiroidea (8). Prima di sospendere definitivamente la terapia, una volta trascorso il periodo più critico per lo sviluppo del sistema nervoso centrale, rivalutare la funzionalità tiroidea dopo circa 4 settimane dalla sospensione della L-tiroxina.

65 Lo schema di sospensione (12) prevede: - sospensione L-T4 per 30 gg - somministrazione di T3 per 3 settimane (2/3 dose L-T4 in 3 somm/die) - sospensione per una settimana di ogni terapia - controllo della funzionalità tiroidea (FT3, FT4, TSH). I TRAb possono essere anche presenti nel latte materno ma sono privi di significato clinico ed il loro riscontro nel latte non costituisce pertanto una controindicazione all allattamento al seno (13) (Liv V). 4.2 NEONATO DA MADRE CON IPERTIROIDISMO (MORBO DI BASEDOW) Se dall anamnesi materna emerge una tireopatia autoimmune la presenza di TRAb a titolo elevato (> U/l con il metodo radiorecettoriale del commercio) alla 20 a e 30 a settimana di gestazione può far sospettare un ipertiroidismo fetale e far prevedere l insorgenza di un ipertiroidismo neonatale (14). Il neonatologo, visitando il neonato, deve insospettirsi di fronte ad una o più delle seguenti situazioni: tachicardia, presenza di gozzo e/o esoftalmo, ipereccitabilità, aritmie o scompenso cardiaco, craniostenosi prematura (15-17). Un altro elemento di sospetto è il basso peso alla nascita, che nei neonati di gestanti ipertiroidee è 8 volte superiore rispetto a quelli di gravide eutiroidee, ed è strettamente correlato con la durata dell ipertiroidismo non controllato durante la gravidanza (18); nei giorni successivi alla nascita può esservi uno scarso incremento di peso nonostante un buon appetito. Dosare FT3, FT4, TSH e TRAb sul sangue del cordone per individuare precocemente l ipertiroidismo neonatale in tutti i neonati figli di madri basedowiane, com- 65

66 66 presi quelli le cui madri erano già state sottoposte a terapia chirurgica radicale o radio-metabolica. In questi ultimi infatti, in caso di persistenza dei TRAb che attraversano la barriera placentare, il rischio di tireotossicosi è maggiore, dal momento che l effetto tireostimolante degli anticorpi non è controbilanciato dal farmaco antitiroideo (tionamidi). I livelli di TRAb nel sangue del cordone possono avere un valore predittivo nei confronti della durata dell ipertiroidismo. Ripetere il dosaggio di FT3, FT4 e TSH nelle prime ore. Se tutto nella norma, ripetere il prelievo (FT3, FT4, TSH) nella prima settimana di vita, dal momento che nelle prime ore per passaggio transplacentare del farmaco antitiroideo (tionamide) la tireotossicosi neonatale può non essere evidente (5, 19). Dopo 48 h dalla nascita l effetto delle tionamidi (emivita del MMI 6-8 h, emivita del PTU 1-2 h) si esaurisce mentre l attività desiodasica (che comporta la produzione extratiroidea di T3 per conversione periferica della T4) aumenta, precipitando la comparsa di tireotossicosi. Se tutto normale, riverificare la funzionalità tiroidea (FT3, FT4, TSH) nel 1 e 2 mese di vita poiché talvolta, per la contemporanea presenza di TRAb ad azione bloccante e stimolante, l ipertiroidismo neonatale può avere una insorgenza tardiva o i due quadri dell ipertiroidismo e dell ipotiroidismo possono manifestarsi in successione nel neonato (8, 20) o ancora l ambiente materno ipertiroideo può essere responsabile dell insorgenza di un ipotiroidismo neonatale (21) (Liv III). Il rilievo di FT3 e FT4 elevate associate a TSH basso o indosabile conferma la diagnosi. Se ipertiroidismo neonatale confermato, avviare tempestivamente terapia con tionamidi (metimazolo 0,5-1 mg/kg/die) o propiltiouracile (5-10 mg/kg/die) in 3 somministrazioni quotidiane (ogni 8 h). Coesistendo spesso una tachicardia grave utilizzare il propanololo (1-2

67 mg/kg/die) ed in caso di scompenso fare ricorso alla digitale. Durante la terapia con tionamidi misurare i livelli di FT3, FT4, TSH ogni 7 gg per correggere prontamente un eventuale iperdosaggio e prevenire la comparsa di ipotiroidismo. Il dosaggio dei TRAb ogni mese è utile perché la loro scomparsa dal siero del neonato preannuncia l esaurirsi spontaneo dell ipertiroidismo (5, 8). Nella gran parte dei casi la terapia con tionamidi può essere interrotta dopo 3 mesi. Se viceversa TSH elevato ed ormoni tiroidei bassi trattasi di ipotiroidismo neonatale transitorio da dose eccessiva di farmaci antitiroidei nella puerpera. Generalmente MMI e PTU non vengono concentrati dalla ghiandola mammaria e passano nel latte solo in modesta quantità tale da non interferire con la funzione tiroidea del lattante. Dati recenti della letteratura hanno confermato che dosi di MMI fino a 20 mg non hanno effetti deleteri sulla funzione tiroidea fetale (22), così come dosi di PTU non superiori a 450 mg (23). Pertanto i figli di madri basedowiane (in trattamento con tionamidi) allattati al seno devono essere sottoposti a monitoraggio della funzionalità tiroidea ogni 2-4 settimane. Come norma prudenziale la puerpera deve assumere il farmaco a dosi frazionate e ridurre la dose di tionamide fino a quella minima sufficiente a mantenere una FT4 ai limiti alti della norma. Infatti nelle ipertiroidee trattate con tionamidi nell ultimo trimestre di gravidanza è stata dimostrata una netta correlazione fra concentrazione di FT4 nel sangue materno e quella del sangue del cordone (24). Le madri che presentavano una FT4 nel range medio-basso della norma, avevano nel 36% dei casi un neonato con FT4 bassa. All opposto il 90% delle madri che avevano una FT4 nel terzo superiore del range della norma avevano un neonato con FT4 normale. 67

68 68 Sebbene alcuni studi della letteratura segnalino l insorgenza di malformazioni congenite in figli di madri ipertiroidee in trattamento con tionamidi, possiamo affermare che la causa delle malformazioni congenite sia l ipertiroidismo non trattato e che i benefici della terapia superino di gran lunga qualsiasi teorico effetto teratogeno del farmaco (Forza A).

69 BIBLIOGRAFIA 1. Orgiazzi J. Anti-TSH receptor antibodies in clinical practice. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 200: Brown RS, Bellisario RL, Botero D, et al. Incidence of transient congenital hypothyroidism due to maternal thyrotrophin receptor-blocking antibodies in over one million babies. J Clin Endocrinol Metabol 1996; 81: Chiovato L, Vitti P, Santini F et al. Incidence of antibodies blocking thyrotropin effect in vitro in patients with euthyroid or hypothyroid autoimmune thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: Matsuura N, Konishi J. Transient hypothyroidism in infants born to mothers with chronic thyroiditis. A nation-wide study of twenty-three cases. Endocrinol Jpn 1990; 71: Fisher DA. Neonatal thyroid disease in the offspring of women with autoimmune thyroid disease. Thyroid Today 1986; 9: Dussault JH, Letarte J, Guyda H, et al. Lack of influence of thyroid antibodies on thyroid function in the new-born on a mass screening program. J Pediatr 1980; 96: Brown MD FRCP (C)RS. Autoimmune thyroid disease in pregnant women and their offspring. Endocr Pract 1996; 2(1): Mc Kenzie JM, Zakarija M. Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH receptor antibodies. Thyroid 1992; 2: Fisher DA. Management of congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: Daliva AL, Linder B, Di Martino-Nardi J, et al. Three-year follow-up of borderline congenital hypothyroidism. J Pediatr 2000; 136: Tomita J, Ishiguro H, Shinagawa T, et al. Persistence of mild hyperthyrotropinemia after discontinuation of three-year course of low-dose L-thyroxine therapy in infants with borderline hypothyroidism. Endocr J 2003; 50(4): Mussa GC, Bona G, Silvestro L. Ipotiroidismo congenito 69

70 transitorio in: La tiroide nel bambino. Eds Minerva Medica Torino 1999; Evans C, Jordan NJ, Owens G, et al. Potent thyrotrophin receptor-blocking antibodies: a cause of transient congenital hypothyroidism and delayed thyroid development. Eur J Endocrinol 2004; 150: Skuza KA, Sills IN, Stera M, et al. Prediction of neonatal hyperthyroidism in infants born to mothers with Graves disease. J Pediatr 1996; 128(2): Burrow GN. Thyroid function and hyperfunction during gestation. Endocr Rev 1993; 14: Roti E, Minelli R, Salvi M Management of hyperthyroidism and hypothyroidism in the pregnant women. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Mestman JH, Goodwin M, Montoro MM. Thyroid disorders of pregnancy. Endocrinol Metab Clin Noth Am 1995; 24: Miller LK, Wing DA, Leung AS, et al. Low birth weight and preeclampsia in pregnancies complicated by hyperthyroidism. Obstet Gynecol 1994; 84: Cheron RG, Kaplan MM, Larsen PR, et al. Neonatal thyroid function after propyltiouracil therapy for maternal Graves disease. N Engl J Med 1981; 304:

71 5. Disturbi dell umore e disfunzioni tiroidee in gravidanza e nel post-partum

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73 5. Disturbi dell umore e disfunzioni tiroidee in gravidanza e nel postpartum 5.1 DISTURBI DELL UMORE NEL POST-PARTUM Nel post-partum possono insorgere diversi quadri depressivi, con differente prognosi (1): 1. demoralizzazione post-partum (75-80% delle donne), caratterizzata da lievi sintomi depressivi che si risolvono spontaneamente entro giorni 2. depressione post-partum (10-15% delle donne), non differenziabile da un episodio depressivo tipico in quanto a sintomi, prognosi e risposta alle terapie 3. psicosipuerperale (2 donne ogni mille parti), che si manifesta con gravi sintomi depressivi, deliri e allucinazioni e può portare al suicidio (5% dei casi) e/o all infanticidio (4% dei casi). 5.2 TIROIDE E DEPRESSIONE Alcuni studi hanno evidenziato una correlazione tra depressione e funzionalità tiroidea: da una parte il 25-55% dei pazienti con depressione presenta un alterazione dell asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (2, 3), dall altra sia l ipotiroidismo (fino al 40% dei casi nelle forme subcliniche), sia, meno spesso, l ipertiroidismo si possono manifestare con sintomi 73

74 depressivi (4, 5, 6) (Liv I). Si ipotizza che l ipotiroidismo abbassi la soglia di comparsa della depressione o esacerbi i sintomi di un episodio in atto (3) e che causi una deplezione delle catecolamine conseguente alla continua stimolazione del sistema nervoso simpatico (4) (Liv VI). 5.3 DISFUNZIONI TIROIDEE E DISTURBI DELL UMORE POST-PARTUM 74 In sottogruppi di donne con depressione post-partum sono state evidenziate diverse disfunzioni tiroidee. La presenza di sintomi depressivi a 2, 4 e 6 settimane dopo il parto è più frequente tra le donne che hanno, durante la gravidanza (32 a -37 a settimana), una concentrazione di ormoni tiroidei bassa (tiroxina totale < 10,1 µg/dl, tiroxina libera < 1,06 ng/dl in 38 a settimana), anche se comunque nella norma (7) (Liv II). Dati più consistenti riguardano l associazione tra sintomi depressivi (5, 8, 9, 10, 11, 12) o psicosi (13) nel post-partum e positività degli anticorpi antitiroide, con o senza alterazioni dei livelli ormonali, in gravidanza (Liv I). In particolare, la presenza di anticorpi antiperossidasi in 12 a settimana di gestazione aumenterebbe significativamente (2,8 volte) il rischio di depressione maggiore nel post-partum anche in donne senza precedenti disturbi dell umore (14) (Liv III). Non è chiaro il rapporto tra tiroidite autoimmune che insorge in gravidanza e depressione del post-partum. È stato ipotizzato che l attivazione leucocitaria, in corso di tiroidite, produca citochine che attraversano la barriera ematoencefalica e attaccano specifici recettori dei neurotrasmettitori producendo il disturbo dell umore (4). È tuttavia anche possibile che: l associazione tra disturbi tiroidei e disturbi dell umore sia una semplice coincidenza le disfunzioni tiroidee fungano da fattore precipitante i

75 disturbi dell umore in soggetti predisposti o che ne abbiano già sofferto entrambe le patologie riconoscano una comune eziologia autoimmune (13) (Liv VI). 5.4 INFLUENZA DEL TRATTAMENTO DELLE DISFUN- ZIONI TIROIDEE SULL EVOLUZIONE DEI DISTURBI DELL UMORE POST-PARTUM I dati disponibili indicano che, anche in presenza di disfunzioni tiroidee, il disturbo dell umore ad insorgenza nel postpartum richiede un trattamento specifico in base alle caratteristiche e alla gravità del quadro clinico (psicoterapia, antidepressivi e/o stabilizzanti dell umore e/o antipsicotici) (Forza A). La somministrazione, dalla 6 a settimana al 6 mese dopo il parto, di 100 µg/die di tiroxina in donne con anticorpi anti-tiroide non è risultata in grado di prevenire o curare la depressione post-partum (15) (Liv II). È possibile che la correzione della disfunzione tiroidea in queste pazienti riduca i tempi di risposta agli antidepressivi (7) (Forza C) e si accompagni ad un parallelo miglioramento delle condizioni psicopatologiche (13) (Forza C). 5.5 CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE Gli studi pubblicati fino ad oggi relativi al rapporto tra depressione post-partum e disfunzioni tiroidee, ormonali o anticorpali, non sono conclusivi. In sintesi si può affermare che, anche se non confermata in tutti i lavori (16, 17) (Liv I), potrebbe esserci una correlazione tra patologie tiroidee che insorgono in gravidanza o nel post-partum e rischio di depressione post-partum. In questi casi: 1. è più frequente rilevare un quadro depressivo sotto-soglia ( sintomi depressivi ) che una depressione maggiore o una psicosi post-partum 75

76 76 2. la presenza di anticorpi antiperossidasi in 12 a settimana di gestazione sembra il principale fattore predittivo per lo sviluppo di un episodio depressivo post-partum 3. il trattamento della patologia tiroidea è di supporto ma non può sostituire il trattamento psichiatrico specifico, soprattutto nelle forme depressive maggiori e in quelle psicotiche. Nelle donne che hanno presentato un elevazione degli anticorpi antitiroidei in gravidanza, soprattutto se con anamnesi positiva - personale o familiare - per disturbi dell umore, durante il puerperio è consigliabile osservare con attenzione lo stato emotivo per rilevare l eventuale insorgenza di un disturbo depressivo (Forza B).

77 BIBLIOGRAFIA 1. Musetti L, Perugi G, Simonini E, et al. Depressione in: Pancheri P, Cassano GB (Ed.) Trattato italiano di psichiatria. Masson, Milano Prange AJ, Lara PP, Wilson IC et al. Effects of thyrotropin releasing hormone in depression. Lancet 1972; ii: Custro N, Scafidi V, Lo Baido R et al. Subclinical hypothyroidism resulting from autoimmune thyroiditis in female patients with endogenous depression. J Endocrinol Invest 1994; 17 (8): Leigh H, Kramer SI. The psychiatric manifestations of endocrine disease. Adv Intern Med 1984; 29: Pies R. The diagnosis and treatment of subclinical hypothyroid states in depressed patients. Gen Hosp Psychiatr 1997; 19 (5): Hendrick V, Altshuler L, Whybrow P. Psychoneuroendocrinology of mood disorders: the hypotalamic-pituitary-thyroid axis. Psychiatric Clinics of North America 1998; 21 (2): Pedersen CA. Postpartum mood and anxiety disorders: a guide for the non psychiatric clinician with an aside on thyroid association with postpartum mood. Thyroid 1999; 9 (7): Pop VJ, de Rooy HA, Vader HL et al. Postpartum thyroid disfuncion and depression (letter). New England Journal of Medicine 1991; 325 (5): Pop VJ, de Rooy HJ, Vader HL et al. Microsomial antibodies during gestation in relation to post-partum thyroid dysfunction and depression. Acta Endocrinol 1993; 129 (1): Harris B, Othman S, Davies JA et al. Association between postpartum thyroid dysfunction and thyroid antibodies and depression. Br Med J 1992; 305: Amino N, Tada H, Hidaka Y et al. Therapeutic controversy: screening for postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84 (6): Kent GN, Stuckey BG, Allen JR et al. Postpartum thyroid 77

78 dysfunction: clinical assessment and relationship to psychiatric affective morbidity. Clinical Endocrinology 1999; 51 (4): Bokhari R, Bhatara VS, Bandettini F, et al. Postpartum psychosis and postpartum thyroiditis. Psychoneuroendocrinology, 1998; 23 (6): Kuijpens JL, Vader HL, Drexhage HA et al. Thyroid peroxidase antibodies during gestation are a marker for subsequent depression postpaturm. European Journal of Endocrinology 2001; 145: Harris B, Oretti R, Lazarus J et al. Randomised trial of thyroxine to prevent postnatal depression in thyroid-antibodypositive women. Br J Psychiatry 2002; 180: Stewart DE, Addison AM, Robinson EG et al. Thyroid function in psychosis following childbirth. Am J Psychiat 1988; 145: Lucas A, Pizarro E, Granada ML et al. Postpartum thyroid dysfunction and postpartum depression: are they two linked disorders? Clinical Endocrinology 2001; 55:

79 Grafica: Alessandra Turco Stampa: Tipografia F. Marchesini - Roma Luglio 2005

80 Valutazione preoperatoria del paziente da sottoporre a chirurgia elettiva Linee guida nazionali di riferimento

81 Indice Presentazione Gruppo di lavoro Premessa 1.1 Descrizione del contesto Esplicitazione delle criticità Metodologia 2.1 Costituzione del gruppo di lavoro Definizione dell obiettivo della Linea guida e del campo di applicazione Metodologia di revisione della letteratura Elaborazione delle raccomandazioni Realizzazione del processo di consenso Stesura Linea guida Argomenti della Linea guida 3.1 Ruolo della preparazione preoperatoria Chi deve fare la valutazione preoperatoria? Valutazione del rischio cardiologico perioperatorio Quando deve essere fatta la valutazione preoperatoria? Criteri per la scelta degli esami Esami presi in considerazione Quale regime assistenziale Validità temporale degli esami Eventuali evidenze di benefici delle Linee guida in termini di costi ed efficacia Definizione del percorso assistenziale

82 4. Allegati 4.1 Classificazione ASA Classificazione delle complessità delle procedure chirurgiche (NHS National Institute for clinical Excellence, 2003) Forza delle Raccomandazioni (PNLG - Manuale Metodologico, ASSR/ISS, 2002) Bibliografia

83 Presentazione Negli ultimi anni, l affermarsi della medicina basata sulle prove e la necessità di razionalizzare l erogazione delle prestazioni sanitarie ha fatto avvertire anche nel nostro paese il bisogno di disporre di strumenti per valutare la reale efficacia, e quindi l appropriatezza, dei sempre più numerosi interventi diagnostici. Ciò anche al fine di assicurare un uso più razionale delle risorse sanitarie. La Conferenza Stato-Regioni ha individuato tra i compiti istituzionali dell ASSR, l elaborazione di Linee guida cliniche e clinico-organizzative ed il decreto del Ministro della Salute del 30 giugno 2004, con il quale è stato attivato il Sistema Nazionale Linee guida, individua nell Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali (ASSR) la sede del Comitato organizzativo per l elaborazione di Linee guida; in quest ottica l ASSR ha costituito un gruppo di lavoro che, sulla base del manuale metodologico Come produrre, diffondere e aggiornare raccomandazioni per la pratica clinica, ha elaborato il presente testo di Linee guida per la valutazione preoperatoria del paziente da sottoporre a chirurgia elettiva. L intento di tale lavoro è sia di migliorare il coordinamento tra le diverse professionalità che interagiscono nella valutazione preoperatoria del paziente, ma soprattutto di promuovere l appropriatezza delle indagini preoperatorie ed il contenimento della spesa. L obiettivo primario che si attende infatti dall utilizzo di questo documento è una riduzione del numero di esami inappropriatamente richiesti ed eseguiti con conseguente spreco di risorse ed 5

84 allungamento dei tempi di attesa. Nell auspicare un ampia diffusione di questo documento, ringrazio vivamente tutti quelli che hanno contribuito alla sua elaborazione e mi auguro che possa essere un utile strumento di lavoro e di guida per tutti coloro che sono impegnati, a diverso titolo, nel trattamento dei pazienti da sottoporre a chirurgia elettiva. Il Direttore dell Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali Laura Pellegrini 6

85 Gruppo di lavoro Prof. Roberto Bernabei (Policlinico Gemelli, Roma) Dott. Alessandro Boccanelli (Presidente ACOI - Associazione Cardiologi Ospedalieri Italiani) Prof. Giuseppe Cucchiara (Ospedale Fatebenefratelli - Isola Tiberina, Roma) Dott. Marsilio Francucci (Ospedale Santa Maria, Terni) Prof. Ermanno Leo (Istituto Nazionale dei Tumori, Milano) Dott. Roberto Mazzarella (Ospedale Giovanbattista Grassi, Roma) Dott. Giorgio Carlo Monti (Segretario nazionale Società italiana di medicina generale - SIMG) Prof. Francesco Nicosia (Ospedale Sant Andrea, La Spezia - Rappresentante SIAARTI - Società Italiana di Anestesia, Analgesia, Rianimazione e Terapia Intensiva) Dott. Livio Paganelli (Ospedale San Camillo - Forlanini, Roma) Prof. Vito Peduto (Ospedale di Perugia - Rappresentante SIA- ARTI) Prof. Domenico Poddie (Ospedale di Ravenna) Dott. Bruno Rusticali (ASSR - Coordinatore Linee guida) Dott. Alberto Spanò (Azienda Ospedaliera Asl Roma B) Dott. Antonio Villani (Ospedale Pediatrico Bambin Gesù, Roma - Rappresentante SIAARTI) Dott. Massimo Zeuli (ASSR) Collaboratori: Dott. Carlo Buonomo Segreteria organizzativa ASSR: Sig.ra Chiara Giuliano 7

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87 1. Premessa

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89 1. Premessa 1.1 DESCRIZIONE DEL CONTESTO La definizione maggiormente citata di Linea guida, ripresa nel Programma Nazionale per le Linee Guida (PNLG), afferma che le Linee guida sono raccomandazioni di comportamento clinico, prodotte attraverso un processo sistematico, allo scopo di assistere medici e pazienti nel decidere quali siano le modalità assistenziali più appropriate in specifiche situazioni cliniche. Questa Linea guida non va confusa con altri strumenti proposti per migliorare la pratica clinica, come i protocolli, generalmente usati in contesti di ricerca e maggiormente vincolanti, o i percorsi diagnostico-terapeutici, che dovrebbero rappresentare la traduzione operativa delle Linee guida in una specifica struttura assistenziale. Questo documento non rappresenta infatti una direttiva che ciascun medico è vincolato ad applicare ad ogni paziente, ma è piuttosto una guida elaborata da esperti di diverse discipline sulla base delle migliori prove scientifiche esistenti, in grado di esplicitare i benefici ed i rischi di possibili alternative, lasciando agli operatori ed alle preferenze dei pazienti, opportunamente informati, la responsabilità delle decisioni. L obiettivo è quindi di proporre uno strumento che promuova una maggiore chiarezza nei rapporti tra servizi, operatori e pazienti. 11

90 1.2 ESPLICITAZIONE DELLE CRITICITÀ La stesura di questo documento ha come fine la razionalizzazione dell assistenza non solo incrementandone l efficienza, ma l efficacia, l appropriatezza e l equità. Ci si propone infatti di fornire uno strumento da utilizzare come base per operare decisioni di politica sanitaria sulle priorità e nell organizzazione dei servizi, con particolare riferimento ad interventi che mirino al contenimento della spesa sanitaria senza inficiare qualità ed equità dell assistenza. Altro aspetto, non secondario, è quello della condivisione delle scelte diagnostico-terapeutiche tra i diversi operatori sanitari ed il riconoscimento del loro ruolo nell attività di implementazione dei cambiamenti laddove necessari. 12

91 2. Metodologia

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93 2. Metodologia 2.1 COSTITUZIONE DEL GRUPPO DI LAVORO Nella redazione di queste Linee guida si è scelto di coinvolgere un gruppo di lavoro multidisciplinare di esperti riconosciuti, anche in rappresentanza delle principali società scientifiche di competenza, che fossero responsabili della produzione di raccomandazioni per la pratica clinica ivi riportate. Ciò si è reso necessario al fine di garantire una valutazione dei benefici e degli effetti avversi degli interventi da parte di professionalità e punti di osservazione e valutazione diversi, oltre ad una più corretta integrazione della dimensione organizzativa, gestionale ed economica. 2.2 DEFINIZIONE DELL OBIETTIVO DELLA LINEA GUI- DA E DEL CAMPO DI APPLICAZIONE Obiettivi: individuare evidenze scientifiche utili per definire il ruolo degli esami preoperatori nella chirurgia elettiva ed in gruppi selezionati di pazienti con determinate condizioni di comorbidità; sviluppare raccomandazioni per i clinici, da usare come guida, per l uso degli esami preoperatori non direttamente correlati alla patologia da trattare e/o alla tipologia di intervento previsto nei soggetti ASA1 e ASA2 e nei sog- 15

94 getti ASA3 con le seguenti condizioni di comorbidità: cardiovascolare, respiratoria e renale. Quesiti: 1. Ruolo della valutazione preoperatoria finalizzata a valutare l idoneità del paziente all intervento chirurgico (è sempre importante la valutazione preoperatoria?). 2. Chi deve fare la valutazione preoperatoria? (ruolo del chirurgo e dell anestesista). 3. Valutazione del rischio cardiaco perioperatorio. 4. Timing valutazione anestesiologica (quando deve essere fatta tale valutazione). 5. Criteri per la scelta degli esami preoperatori (grading chirurgico ed anestesiologico). 6. Quali esami effettuare. 7. Quale regime assistenziale preferire per la valutazione preoperatoria (ambulatoriale o ricovero). 8. Validità temporale degli esami effettuati (criteri per la validazione di esami effettuati in precedenza). 9. Individuazione dei potenziali benefici degli esami di screening in termini di costo-beneficio (efficacia). 10. Definizione di un percorso assistenziale coerente con i contenuti della Linea guida. Aspetti non coperti dalla Linea guida La presente Linea guida non fornisce raccomandazione per: la valutazione clinica preoperatoria (modalità di raccolta dell anamnesi e di effettuazione dell esame obiettivo), ad eccezione che per la valutazione del rischio cardiologico; il management clinico complessivo del paziente prima dell intervento o nel follow-up; la terapia di condizioni morbose identificate con gli esami preoperatori; la valutazione dei pazienti affetti da particolari condizioni morbose, mediante indagini direttamente correlate al tipo di patologia; la valutazione psicologica del paziente. 16

95 2.3 METODOLOGIA DI REVISIONE DELLA LETTERATURA Sono state analizzate dieci Linee guida disponibili, per ognuna delle quali è stata effettuata una valutazione metodologica e dei contenuti secondo una check-list predeterminata. I risultati dell analisi sono poi stati discussi ed analizzati dall intero gruppo di coordinamento. 2.4 ELABORAZIONE DELLE RACCOMANDAZIONI Si è scelto di utilizzare per queste Linee guida uno schema italiano sviluppato dal Centro per la Valutazione della Efficacia della Assistenza Sanitaria (CeVEAS) di Modena ed adottato nel Manuale Metodologico del Programma Nazionale Linee guida Come produrre, diffondere e aggiornare raccomandazioni per la pratica clinica ( sviluppato dalla ASSR in collaborazione con l Istituto Superiore di Sanità (vd allegato). Tale schema prevede un grading in base al quale la decisione di raccomandare o meno l esecuzione di una determinata procedura può dipendere da diversi fattori tra cui la qualità delle prove scientifiche a favore o contro, il peso assistenziale dello specifico problema, i costi, l accettabilità e la praticabilità dell intervento. La classificazione di una raccomandazione secondo la gradazione A, B, C, D, E non rispecchia solo la qualità metodologica delle prove disponibili: ci possono essere casi, infatti, in cui anche in presenza di una prova di efficacia di tipo I la raccomandazione sarà di tipo B, o anche C, qualora esista una reale incertezza sulla fattibilità e impatto della procedura. Analogamente, in alcuni casi selezionati, può essere presente una raccomandazione di grado «A»pur in assenza di prove di tipo I o II, in particolare quando il contenuto della raccomandazione riguarda questioni non affrontate con disegni 17

96 di studio randomizzati. Questo schema differenzia infatti chiaramente il livello di prova dalla forza delle raccomandazioni cercando di utilizzare le due dimensioni in modo relativamente indipendente pur nell ambito della massima trasparenza. Per una comprensione più immediata e chiara delle informazioni riportate si è scelto pertanto di rappresentare solo il grado delle raccomandazioni per le varie procedure ed in particolare di indicare solo il grado «A». 2.5 REALIZZAZIONE DEL PROCESSO DI CONSENSO Il gruppo di lavoro ha operato sulla base dell analisi delle principali Linee guida esistenti sull argomento (identificate sia su segnalazione dei partecipanti sia tramite ricerca sui siti Internet) e della letteratura identificata attraverso la banca dati Medline. La ricerca sistematica delle fonti è aggiornata al marzo Attraverso incontri multidisciplinari dedicati ai singoli argomenti affrontati sono state identificate e concordate le raccomandazioni principali dopo aver esaminato il contenuto delle principali Linee guida, gli studi più rilevanti e dopo aver discusso l esperienza personale dei componenti del gruppo di lavoro e le ipotizzate implicazioni organizzative delle diverse raccomandazioni. 2.6 STESURA LINEE GUIDA 18 Una volta raccolte e valutate le prove il gruppo di lavoro ha provveduto ad una prima stesura della Linea guida e delle raccomandazioni. Questa bozza è stata fatta circolare tra tutti coloro che hanno contribuito al progetto per eventuali commenti. La bozza è stata quindi rivista e cambiata sulla base dei commenti ricevuti e problemi e opinioni ulteriori sono stati esaminati durante l ultima riunione plenaria del

97 gruppo di lavoro con i rappresentanti delle società scientifiche. Infine, si è cercato di presentare tale documento in una forma sintetica e il più possibile schematica che ne renda facile e rapida la consultazione. 19

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99 3. Argomenti della Linea guida

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101 3. Argomenti della Linea guida 3.1 RUOLO DELLA VALUTAZIONE PREOPERATORIA La valutazione pre-operatoria è funzionale ad ottenere informazioni diagnostiche e prognostiche supplementari alla storia clinica con l obiettivo di: fornire informazioni che possono confermare o mettere in dubbio l iter diagnostico-terapeutico previsto (management clinico). Identificare condizioni non manifeste che possono richiedere trattamenti prima dell intervento chirurgico o modificare la scelta della tecnica chirurgica o anestesiologica; ridurre il danno o aumentare il beneficio modificando, se necessario, il percorso clinico; aiutare a valutare il potenziale rischio (prevedere la possibilità d informare il paziente di un potenziale aumento del rischio); prevedere le possibili complicanze post-operatorie; stabilire dei riferimenti di base utilizzabili per una ulteriore valutazione post-operatoria; stabilire l opportunità di effettuare screening non correlati con l intervento chirurgico. La valutazione preoperatoria è ritenuta sempre necessaria quando sia prevista una prestazione anestesiologica. La valutazione può invece essere omessa nei casi di pazienti apparentemente sani, candidati ad interventi in anestesia locale o sedazione come le procedure odontoiatriche, dermatologiche, endoscopiche. 23

102 Condivisione delle dichiarazioni dell American Society of Anesthesiologists (ASA) test di laboratorio di routine o esami diagnostici di screening non sono necessari prima della valutazione anestesiologica; il singolo anestesista dovrebbe richiedere esami quando, a suo giudizio, possono influenzare le decisioni dei clinici rispetto al rischio chirurgico/anestesiologico ed al management clinico del paziente; i test preoperatori effettuati di routine (con l obiettivo di scoprire una malattia od un disordine in un paziente asintomatico) non forniscono un contributo importante per la valutazione ed il trattamento preoperatorio del paziente, da parte dell anestesista; un uso selettivo dei test preoperatori basato sulla anamnesi, esame clinico, tipo ed invasività della procedura chirurgica ed anestesiologica aiuta il management del paziente. 3.2 CHI DEVE FARE LA VALUTAZIONE PREOPERATORIA? La scelta e la condotta dell atto anestesiologico sono di esclusiva competenza del medico anestesista (Legge 9 agosto 1954, n. 653), che decide la tecnica di anestesia e la preparazione alla procedura, in funzione della propria valutazione e della procedura programmata, in considerazione delle preferenze del paziente e delle indicazioni del chirurgo. La decisione di eseguire esami di laboratorio, indagini strumentali o visite specialistiche supplementari prima di procedure diagnostico-terapeutiche richiedenti l intervento di un medico anestesista deve essere presa dal medico anestesista stesso caso per caso, sulla base di indicazioni cliniche comprese l età del paziente, i fattori di rischio e il tipo di procedura chirurgica. 24

103 3.3 VALUTAZIONE DEL RISCHIO CARDIOLOGICO PE- RIOPERATORIO Le principali cause di complicazioni cardiache e morte nel corso di chirurgia non cardiaca sono rappresentate dalla cardiopatia ischemica, dallo scompenso cardiaco e dalle aritmie Considerazioni generali I problemi principali con cui si confronta il cardiologo consulente sono legati alla relativamente povera letteratura, che annovera Linee guida basate sul consenso più che sulla evidenza, al crescente ricorso alla chirurgia nell anziano, alla necessità di operare scelte tra diverse metodiche diagnostiche. L impegno cardiaco varia considerevolmente nei diversi tipi di intervento. Si può classificare il rischio cardiaco (incidenza combinata di morte cardiaca e infarto non fatale) relativo al tipo di intervento da eseguire come segue (vd Tabella 1) Valutazione clinica del rischio cardiologico Anamnesi La storia clinica deve evidenziare eventuali malattie cardiovascolari preesistenti (vd Tabella 2). In particolare, va identificata la presenza di angina pectoris attuale o pregressa, di infarto miocardico pregresso o recente, scompenso cardiaco, storia di impianto di pacemaker o defibrillatore, storia di ipotensione ortostatica. Devono inoltre essere indagati i principali fattori di rischio vascolare ed eventuali malattie associate (arteriopatia periferica, insufficienza cerebrovascolare) diabete mellito, insufficienza renale, malattie polmonari croniche, valvulopatie. Nei cardiopatici noti, deve essere indagata qualsiasi variazione recente di sintomi o di terapia Esame obiettivo L esame obiettivo generale e cardiovascolare deve essere particolarmente attento per rilevare la presenza di segni di 25

104 Rischio cardiaco perioperatorio negli interventi di chirurgia non cardiaca* Rischio alto (rischio cardiaco > 5%) Rischio medio (rischio cardiaco < 5%) Rischio basso (rischio cardiaco < 1%) Interventi maggiori urgenti, specialmente nell anziano Chirurgia aortica e vascolare maggiore Chirurgia vascolare periferica Interventi chirurgici di lunga durata, con perdita importante di liquidi e sangue Chirurgia carotidea Chirurgia del capo e del collo Chirurgia addominale e toracica Chirurgia ortopedica Chirurgia prostatica Procedure endoscopiche Interventi superficiali Chirurgia della cataratta Chirurgia del seno Tabella 1 disfunzione ventricolare sinistra, scompenso cardiaco, valvulopatie. All esame generale va verificata la presenza di cianosi, pallore, dispnea da attività minime come la conversazione o lo svestirsi, stato nutrizionale, obesità, deformità scheletriche, tremori, ansia. L esame vascolare deve prevedere la valutazione dei polsi carotidei e periferici, la palpazione dell aorta addominale, l ascoltazione per eventuali soffi vascolari, la valutazione delle vene giugulari e di eventuale presenza di reflusso epato-giugulare. Deve essere ricercata la presenza di stasi polmonare e/o di edemi declivi. L ascoltazione cardiaca è mirata alla valutazione di disturbi *Per rischio cardiaco si intende l incidenza combinata di morte cardiaca e di infarto miocardico non fatale 26

105 Predittori clinici di aumentato rischio cardiovascolare perioperatorio (rischio di morte, infarto miocardico, scompenso cardiaco) Rischio clinico alto Rischio clinico intermedio Rischio clinico basso Sindromi coronariche acute: - infarto miocardico acuto o recente* -angina instabile o grave (Classe Canadese III-IV) Scompenso cardiaco Aritmie gravi: -blocco a-v di grado avanzato -aritmie ventricolari complesse e sintomatiche in presenza di cardiopatia organica -aritmie sopraventricolari ad elevata frequenza ventricolare Angina pectoris stabile (Classe Canadese I-II) Infarto miocardico pregresso (rilievo anamnestico o presenza di onde Q) Insufficienza cardiaca in condizioni di compenso o pregressa Diabete mellito (in particolare insulino-dipendente) Insufficienza renale Età avanzata ECG anormale (ipertrofia ventricolare sinistra, blocco di branca sinistra, anomalie del tratto ST-T) Ritmo diverso dal sinusale (p. es. fibrillazione atriale) Ridotta capacità funzionale (difficoltà a salire un piano di scale con un peso modesto) Storia di ictus Ipertensione arteriosa non controllata Tabella 2 * > 7 gg < 30 gg 27

106 del ritmo e della presenza di toni aggiunti (terzo o quarto tono) o soffi da valvulopatie. La presenza di stenosi aortica va sempre ricercata, in particolare negli anziani, perché aumenta considerevolmente il rischio operatorio. L anamnesi o la obiettivazione di valvulopatie deve fare porre particolare attenzione alla profilassi delle possibili complicanze endocarditiche legate alla procedura chirurgica non cardiaca. Il prolasso della mitrale e l insufficienza mitralica postreumatica sono condizioni particolarmente predisponenti alla endocardite batterica in caso di batteriemia postchirurgica. Il reperto di una anomalia cardiovascolare può rendere indicate ulteriori indagini, particolarmente se si tratta di dati obiettivi di riscontro recente o che suggeriscono l aggravamento di patologie preesistenti Valutazione della capacità funzionale Il rischio cardiologico perioperatorio è aumentato nei pazienti con ridotta capacità funzionale (inferiore a 4 MET*). La capacità funzionale può essere valutata semplicemente mediante un questionario sulle attività quotidiane (vd Tabella 3). Indagini diagnostiche non invasive Generalmente, la valutazione clinica ottenibile con l anamnesi e l esame obiettivo e la lettura dell ECG forniscono dati sufficienti per la stima del rischio cardiologico. La valutazione clinica e l ECG consentono infatti di individuare le 3 principali classi di rischio (vd Tabella 2) e di comportarsi di conseguenza: 1) Rischio clinico alto (predittori di maggiore rischio): queste condizioni richiedono un trattamento intensivo, che comporta necessariamente rinvio o annullamento dell intervento. 2) Rischio clinico intermedio (predittori di rischio intermedio): sono indicatori consolidati di rischio di complicazioni perioperatorie e giustificano una valutazione attenta dello stato attuale del paziente. *MET: Rapporto tasso metabolico attivo/tasso metabolico a riposo. 28

107 Stima del consumo di ossigeno e della capacità funzionale (tratta dal Duke Activity Status Index) 1 MET 4 MET 10 MET Riesci a provvedere alla cura della tua persona (mangiare, vestirti, usare il bagno senza aiuto)? Riesci a camminare dentro casa? Puoi camminare per metri in pianura? Puoi percorrere 3-5 chilometri in 1 ora? Riesci a fare un piano di scale o camminare in salita? Puoi fare 6 o più chilometri in 1 ora? Puoi correre per brevi distanze? Riesci a lavare il pavimento o spostare mobili pesanti? Puoi fare attività sportive moderate come gioco delle bocce, ballo, tennis in doppio? Puoi fare attività sportive più impegnative come nuoto, sci, pallacanestro, calcio o tennis in singolo? Tabella 3 3) Rischio clinico basso (predittori di rischio basso): sono indicatori riconosciuti di malattie cardiovascolari che non si accompagnano indipendentemente ad un aumento del rischio operatorio. Coniugando il rischio clinico individuale con quello connesso con la complessità dell intervento a cui il paziente deve essere sottoposto, si riescono a costruire algoritmi di percorso costo/efficacia, con ricorso ponderato alle indagini cardiologiche non invasive e invasive. Il cardiologo deve prendere in considerazione variabili interagenti dando ad esse il giusto peso, tenendo conto che esistono zone grigie legate a problemi individuali. 29

108 Algoritmo per la Valutazione del Rischio Cardiologico I: Procedure Chirurgiche a Basso Rischio Procedure endoscopiche Procedure superficiali Chirurgia mammella Day-Surgery Rischio clinico Basso Rischio clinico Intermedio Rischio clinico Elevato Chirurgia Chirurgia Valutare i sintomi (Dispnea-Angina) Assenti Presenti Chirurgia Test Funzionale Positivo a Bassa Soglia Indici di Rischio + Positivo a Media-Alta Soglia Negativo Valutabile Rinviare Valutare CVG* Chirurgia Algoritmo per la Valutazione del Rischio Cardiologico II: Procedure Chirurgiche a Rischio Intermedio Testa, Collo, Endoarteriectomia Carotidea Oftalmici escluso cataratta Interventi Intratoracici e Intraperitoneali Interventi ortopedici Prostata e Bacino Rischio clinico Basso Rischio clinico Intermedio-Elevato Chirurgia Valutare Sintomi Dispnea III-IV-Angina II-III Assenti Chirurgia Presenti Test Funzionale Positivo Bassa Soglia Positivo Media Soglia + Rischio Elevato Rinvio Valutare Terapia B-Bloccante se Urgenza CVG se non Urgenza 30 Positivo Alta Soglia Non Diagnostico Valutare Test Funzionale 2 Terapia B-Bloccante se Urgenza Negativo Adeguato Chirurgia Valutare Terapia B-Bloccante

109 Algoritmo per la Valutazione del Rischio Cardiologico III: Procedure Chirurgiche a Rischio Elevato (a) Interventi su Torace e Addome in Urgenza o > 75 aa Chirurgia Aorta Chirurgia Grosse Arterie Procedure Complesse con Previsione di Significative Perdite Ematiche Rischio clinico Basso o Intermedio CF Ridotta Classe III NYHA Angina Pectoris II-III Test Funzionale Asintomatico Angina I o CF Ridotta I-II NYHA o Ischemia Ind. Assente < 3 mesi Chirurgia considerare Terapia BB Positivo Bassa-Media Soglia Positivo Alta Soglia Non diagnostico + Rischio Elevato Negativo Valutabile Riconsiderare Indicazione Eventualmente CVG* Test funzionale II Considerare CVG se non Urgente Chirurgia Considerare Terapia Beta-Bloccante Algoritmo per la Valutazione del Rischio Cardiologico III: Procedure Chirurgiche a Rischio Elevato (b) Interventi su Torace e Addome in Urgenza o > 75 aa Chirurgia Aorta Chirurgia Grosse Arterie Procedure Complesse con Previsione di Significative Perdite Ematiche Rischio clinico Alto Recente CABG o PTCA (< 12 mesi) Test Funzionale Neg < 3 mesi Sintomi Assenti Sintomi Assenti Test Funzionale non disponibile Dispnea o Angina Test Funzionale Positivo qualsiasi carico Chirurgia + Terapia BB Test Funzionale Riconsiderare Indicazione CVG se Non Urgente Positivo a Qualsiasi Carico Non Valutabile Negativo Diagnostico Riconsiderare Indicazione Se confermata, CGV* *CVG=coronaroventrilocografia Chirurgia + Terapia Beta-Bloccante 31

110 3.4 QUANDO DEVE ESSERE FATTA LA VALUTAZIONE PREOPERATORIA? Una accurata valutazione preoperatoria è raccomandata prima di ogni procedura diagnostico-terapeutica per la cui esecuzione è richiesta una prestazione anestesiologica. Eventuali questionari di auto-valutazione, il cui uso è raccomandato per facilitare l indagine anamnestica, possono integrare la visita anestesiologica, ma non la sostituiscono. La scelta del momento più idoneo alla effettuazione della visita dipende dal tipo di paziente e di procedura programmata e dall assetto organizzativo della struttura ma, per le procedure di routine, è auspicabile l effettuazione dell intera valutazione multidisciplinare in regime ambulatoriale (preospedalizzazione), ad una distanza di tempo dall intervento congrua (entro 30 giorni) con l esecuzione di eventuali indagini integrative, al fine di ridurre i tempi di degenza e ottimizzare la programmazione delle procedure elettive. 3.5 CRITERI PER LA SCELTA DEGLI ESAMI 32 Per la valutazione di appropriatezza degli esami sono state analizzate le evidenze scientifiche, prendendo in esame tre parametri: 1) La percentuale dei casi in cui sono state rilevate anomalie nell esame. 2) La percentuale dei casi in cui l anomalia rilevata ha modificato il management del paziente. 3) La percentuale di complicanze post-operatorie insorte nei pazienti con esami alterati. Di seguito viene riportata l analisi dei risultati per i singoli esami considerati, sulla base della revisione sistematica della letteratura: Rx-torace Anomalie rilevate: 0,3%-65% dei pazienti.

111 Modificazione del management clinico: 0%-13,3% dei pazienti. Comparsa di complicanze post-operatorie: 0%-8% dei pazienti. ECG Anomalie rilevate: 0%-37,4% dei pazienti. Modificazione del management clinico: 0%-37,4% dei pazienti. Comparsa di complicanze post-operatorie: 0%-22,5% dei pazienti. Emocromo, emoglobina ed ematocrito Anomalie rilevate: 0,4%-32,2% dei pazienti. Modificazione del management clinico: 0%-6,5% dei pazienti. Comparsa di complicanze post-operatorie: 0%-1,1% dei pazienti. Assetto emocoagulativo Anomalie rilevate: 0,4%-45,9% dei pazienti. Modificazione del management clinico: 0%-7,3% dei pazienti. Comparsa di complicanze post-operatorie: 0%-8,1% dei pazienti. Esami biochimici Anomalie rilevate: 0,4%-81,3% (elettroliti), 0,2%-27,0% (creatinina/urea), 0,4%-71,5% (glicemia). Modificazione del management clinico: 0%-10% (elettroliti), 0%-5,5% (creatinina/urea), 0%-2,1% (glicemia). Comparsa di complicanze post-operatorie: 0% (elettroliti), 0,8% (creatinina/urea), 0,7% (glicemia). Esami delle urine Anomalie rilevate: 0,8%-34,1% dei pazienti. Modificazione del management clinico: 0%-14,3% dei pazienti. Comparsa di complicanze post-operatorie: 0%-0,6% dei pazienti. Test di gravidanza Positività: 0%-2,2% delle pazienti. 33

112 Ad esclusione di un caso tutti hanno subito una modificazione del management. Test per l anemia falciforme Non è stato trovato alcun lavoro scientifico a riguardo. Test di funzionalità polmonare Patologia restrittiva: 15,5%-72,7% dei pazienti. Comparsa di complicanze post-operatorie: 0,3%-24,2% dei pazienti. Emogas analisi Anomalie rilevate: 0%-22% dei pazienti. Nessun paziente ha subito cambiamenti del management clinico. Comparsa di complicanze post-operatorie: 1,8%-5,1% dei pazienti. Grading chirurgico/anestesiologico I parametri presi in considerazione per l individuazione degli esami necessari sono: 1) Classificazione ASA (Grading anestesiologico - vd allegato). 2) Complessità degli interventi chirurgici (Grading Chirurgico - vd allegato). 34

113 3.6 ESAMI PRESI IN CONSIDERAZIONE RX-TORACE Pazienti ASA 1 grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3 e 4 e neurochirurgia in caso di: - chirurgia cardiaca - tutti gli interventi chirurgici addominali e toracici ed alcuni interventi esofagei - tiroidectomia ed altra chirurgia del collo e testa - neurochirurgia - chirurgia dei linfonodi ASA 2 ASA 3 ASA 2 ASA 3 ASA 2 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2, 3, 4 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2, 3 grado di chirurgia 4 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2, 3, 4 Raccomandazione non raccomandato non raccomandato < 60 anni può essere indicato > 60 anni raccomandato A non raccomandato < 40 anni può essere indicato > 40 anni può essere indicato in tutte le età può essere indicato > 60 anni può essere indicato in tutte le età non raccomandato < 40 anni può essere indicato > 40 anni può essere indicato in tutte le età Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 può essere indicato in tutte le età Patologia Renale grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2 grado di chirurgia 3, 4 non raccomandato < 80 anni può essere indicato > 80 anni non raccomandato < 60 anni può essere indicato > 60 anni può essere indicato in tutte le età 35

114 ASA 3 Patologia Renale grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2, 3, 4 non raccomandato < 60 anni può essere indicato > 60 anni può essere indicato in tutte le età ECG: Pazienti ASA 1 grado di chirurgia 1, 2 ASA 2 ASA 3 ASA 2 36 grado di chirurgia 3, 4 neurochirurgia in caso di: - cardiochirurgia - chirurgia endocrina, toracica, cardiaca ed esofagea Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3 grado di chirurgia 4 ASA 3 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2, 3 grado di chirurgia 4 ASA 2 Patologia Renale grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2, 3 Raccomandazione non raccomandato < 40 anni può essere indicato tra i 40 e gli 80 anni raccomandato > 80 anni A non raccomandato < 40 anni può essere indicato tra i 40 e i 60 anni raccomandato > 60 anni A può essere indicato < 60 anni raccomandato > 60 anni raccomandato A raccomandato A non raccomandato < 40 anni da considerare > 40 anni da considerare < 80 anni raccomandato > 80 anni raccomandato > 60 anni da considerare da considerare < 60 anni raccomandato > 40 anni A A A A non raccomandato < 40 anni da considerare > 40 anni da considerare < 60 anni raccomandato > 60 anni A

115 ASA 3 Patologia Renale grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2, 3 grado di chirurgia 4 da considerare sempre da considerare < 60 anni raccomandato > 60 anni A da considerare < 40 anni raccomandato > 40 anni A EMOCROMO CON FORMULA: Pazienti ASA 1 grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2 grado di chirurgia 3, 4 neurochirurgia in caso di: - cardiochirurgia - chirurgia linfonodale ASA 2 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3, 4 ASA 3 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3, 4 ASA 2 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3, 4 Patologia Polmonare ASA 3 grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2 Raccomandazione non raccomandato < 60 anni da considerare > 60 anni non raccomandato < 40 anni da considerare tra i 40 ed i 60 anni raccomandato > 60 anni da considerare < 16 anni raccomandato > 16 anni da considerare < 60 anni raccomandato > 60 anni raccomandato A da considerare sempre raccomandato A da considerare sempre raccomandato A da considerare sempre raccomandato A A A A da considerare da considerare < 80 anni raccomandato > 80 anni A 37

116 ASA 2 ASA 3 38 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3, 4 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 ASSETTO EMOCOAGULATIVO: Pazienti ASA 1 grado di chirurgia 1, 2, 3 grado di chirurgia 4 ASA 2 ASA 3 ASA 2 ASA 3 ASA 2 ASA 3 neurochirurgia cardiochirurgia in caso di: chirurgia vascolare (per fornire un valore di base in cardiochirurgia o per pazienti chirurgici oncologici) o in pazienti che fanno uso di warfarin o altri anticoagulanti o in emodialisi Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2, 3 grado di chirurgia 4 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3, 4 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2, 3 grado di chirurgia 4 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2, 3 grado di chirurgia 4 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3, 4 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 da considerare sempre raccomandato A raccomandato A Raccomandazione non raccomandato non raccomandato < 16 anni da considerare > 16 anni da considerare sempre da considerare sempre raccomandato A non raccomandato da considerare sempre non raccomandato da considerare sempre non raccomandato da considerare sempre non raccomandato da considerare sempre non raccomandato da considerare sempre da considerare sempre

117 TEST DI FUNZIONALITÀ RENALE: Pazienti Raccomandazione ASA 1 grado di chirurgia 1 non raccomandato < 40 anni da considerare > 40 anni grado di chirurgia 2 non raccomandato < 16 anni da considerare > 16 anni grado di chirurgia 3 da considerare < 60 anni ASA 2 ASA 3 ASA 2 ASA 3 ASA 2 ASA 3 neurochirurgia cardiochirurgia Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2 grado di chirurgia 3, 4 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2 grado di chirurgia 3 grado di chirurgia 4 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3, 4 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 raccomandato > 60 anni A raccomandato A raccomandato A da considerare < 60 anni da considerare sempre raccomandato > 60 anni raccomandato A raccomandato A non raccomandato < 60 anni da considerare > 60 anni non raccomandato < 40 anni da considerare > 40 anni da considerare < 60 anni raccomandato > 60 anni 60 A raccomandato A da considerare sempre raccomandato A raccomandato A raccomandato A A 39

118 GLICEMIA: Pazienti ASA 1 grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2 ASA 2 grado di chirurgia 3, 4 neurochirurgia cardiochirurgia Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Raccomandazione non raccomandato non raccomandato < 40 anni da considerare > 40 anni non raccomandato < 16 anni da considerare > 16 anni non raccomandato < 16 anni da considerare > 16 anni non raccomandato < 16 anni da considerare > 16 anni non raccomandato ASA 3 ASA 2 ASA 3 ASA 2 ASA 3 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3, 4 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3, 4 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 non raccomandato non raccomandato non raccomandato da considerare non raccomandato da considerare da considerare ESAMI IMMUNOEMATOLOGICI: Tali esami (gruppo AB0, Rh, Fenotipi e la ricerca di irregolarità delle Agglutinine), sono prescritti per non ritardare una trasfusione sanguigna perioperatoria nel rispetto delle massime condizioni di sicurezza. La loro prescrizione dipende dalla valutazione delle probabilità che sia necessario effettuare una trasfusione ed è oggetto di una regolamentazione specifica. Questi esami non sono giustificati se il rischio di una trasfusione perioperatoria è basso. 40

119 SCREENING INFETTIVOLOGICO: L esecuzione di uno screening infettivologico (HBV-HCV-HIV), come test preoperatorio di routine non ha indicazioni. Si raccomanda di mettere in atto sempre le precauzioni universali per la protezione del contagio professionale (D.M. 28/09/90). Si raccomanda di predisporre percorsi definiti per la gestione tempestiva dell esposizione occupazionale a liquidi biologici potenzialmente infetti. ESAME DELLE URINE: Pazienti ASA 1 grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3, 4 neurochirurgia cardiochirurgia In caso di: pazienti di chirurgia urogenitale e per indagare possibili infezioni a seguito di impianto protesico (valvole cardiache o articolazioni) Raccomandazione non raccomandato < 16 anni da considerare > 16 anni da considerare da considerare da considerare raccomandato A ASA 2 ASA 3 ASA 2 ASA 3 ASA 2 ASA 3 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 da considerare da considerare da considerare da considerare da considerare da considerare 41

120 EMOGAS ANALISI: Pazienti In caso di: chirurgia toracica, pneumonectomia, esofagectomia, chirurgia della testa e del collo ASA 2 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2 ASA 3 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 3, 4 ASA 2 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 ASA 3 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 ASA 2 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2 ASA 3 Patologia Renale grado di chirurgia 3, 4 Raccomandazione raccomandato A non raccomandato da considerare da considerare da considerare non raccomandato da considerare FUNZIONALITÀ POLMONARE: Pazienti In caso di: chirurgia spinale, chirurgia toracica ASA 2 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 ASA 3 Malattia Cardiovascolare grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 ASA 2 42 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1, 2 grado di chirurgia 3 grado di chirurgia 4 ASA 3 Patologia Polmonare grado di chirurgia 1 grado di chirurgia 2, 3, 4 Raccomandazione raccomandato A non raccomandato non raccomandato non raccomandato non raccomandato < 40 anni da considerare > 40 anni esame da considerare non raccomandato da considerare

121 ASA 2 ASA 3 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 Patologia Renale grado di chirurgia 1, 2, 3, 4 non raccomandato non raccomandato TEST DI GRAVIDANZA: Il dosaggio dell HCG è suggerito quando non si possa escludere, in base a dati anamnestici uno stato di gravidanza in donna in età fertile. 3.7 QUALE REGIME ASSISTENZIALE Appare più razionale che la valutazione preoperatoria sia effettuata in regime ambulatoriale. 3.8 VALIDITÀ TEMPORALE DEGLI ESAMI La valutazione pre-operatoria può portare alla riduzione del numero di esami eseguiti inutilmente con conseguente riduzione dei costi. La maggior parte delle Linee guida esistenti non prende in considerazione la validità nel tempo degli esami preoperatori. Partendo dal concetto che la valutazione clinica di base è l unico atto assolutamente necessario, il criterio temporale della validità degli esami preoperatori non appare significativo. Alcune li considerano validi per un periodo di 30 giorni, altre molto di più (3 mesi) almeno finché non siano comparse variazioni dello stato del paziente o della terapia abituale. La radiografia del torace può essere considerata valida se eseguita nei 6 mesi precedenti purché non siano intervenute significative variazioni delle condizioni di salute del soggetto. L ECG, nei soggetti non cardiopatici, può essere considerato valido per 3 mesi oppure per 1 anno; pur in mancanza di 43

122 evidenze particolari, in base alle Linee guida già esistenti si concorda nel ritenere valido un tracciato eseguito nei sei mesi precedenti purché non siano intervenute rilevanti modificazioni cliniche. Andrebbe evitata la ripetizione degli esami se sono disponibili dati recenti e nei limiti della norma, a meno che lo stato clinico del paziente non sia cambiato in maniera significativa. 3.9 EVENTUALI EVIDENZE DI BENEFICI DELLE LINEE GUIDA IN TERMINI DI COSTI ED EFFICACIA Poche Linee guida consultate riportano specifiche analisi sul rapporto costo-beneficio delle raccomandazioni formulate. Alcune fanno solo un accenno generale alla riduzione della spesa sanitaria globale legata alla riduzione degli esami inutili. La NICE (NHS), nella appendice 5, dice che la valutazione preoperatoria può portare alla riduzione del numero di esami eseguiti inutilmente con conseguente riduzione dei costi. Sarebbe necessario un ulteriore approfondimento. In ultima analisi la letteratura suggerisce che il costo maggiore è rappresentato dal cattivo utilizzo delle sale operatorie e dalle cancellazioni dell intervento all ultimo momento per cui diviene fondamentale l accuratezza della valutazione preoperatoria al di là dello stesso rapporto costo-efficacia dei singoli tests DEFINIZIONE DEL PERCORSO ASSISTENZIALE 44 È possibile ipotizzare il seguente percorso clinico-assistenziale: 1. Ambulatorio chirurgico Il chirurgo: a) pone l indicazione chirurgica;

123 b) stabilisce il grading dell intervento; c) stabilisce il livello di priorità; d) determina la eventuale necessità di indagini preoperatorie; e) compila e consegna apposito modulo per inserimento in lista di attesa. 2. Funzione segretariale a) riceve dal paziente il modulo per inserimento in lista di attesa; b) lo riporta in un registro apposito; c) consegna al paziente ricevuta dell avvenuto inserimento. 3. Funzione segretariale a) convoca il paziente consegnandogli l elenco delle eventuali indagini da eseguire insieme ai documenti relativi (impegnative ad uso interno) ed alle date di prenotazione degli esami (al proposito dovrà essere predisposto percorso ambulatoriale dedicato); b) fissa la data della visita preoperatoria. 4. Paziente Esegue le indagini eventualmente prescritte nei giorni fissati dalla segreteria; i referti saranno inviati alla funzione segretariale che li inserirà nella cartella clinica intestata al paziente. 5. Ambulatorio anestesiologico-chirurgico L anestesista: a) esegue la valutazione clinica; b) prende visione delle eventuali indagini eseguite e ne stabilisce la sufficienza; in caso contrario stabilisce le indagini da eseguirsi le quali saranno effettuate, ove possibile, nell arco temporale della giornata stessa della prescrizione o comunque nel più breve tempo possibile (al proposito dovrà essere predisposto percorso ambulatoriale dedicato); c) definisce la classe ASA; l anestesista può a questo punto non ritenere idoneo il paziente all atto anestesiologico per la presenza di patologie, intercorrenti o cro- 45

124 46 niche, che richiedono specifici accertamenti e/o trattamenti; in questo caso, consultatosi con il chirurgo, l anestesista può decidere di prescrivere quanto ritenuto utile, fissando una nuova data per la rivalutazione anestesiologica; d) raccoglie il consenso informato all anestesia; e) prescrive la preanestesia. L anestesista ed il chirurgo insieme: si confrontano sul grading della chirurgia da eseguire. Il chirurgo: a) compila la cartella clinica; b) raccoglie il consenso informato per l intervento. 6. Funzione segretariale Riceve la cartella clinica con tutte le valutazioni e conferma al paziente la data e l ora del ricovero.

125 4. Allegati

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127 4. Allegati 4.1 CLASSIFICAZIONE ASA Classe I II III IV V Stato di Salute Paziente in buona salute Patologia sistemica di media entità Patologia sistemica di severa entità stabilizzata Patologia sistemica di severa entità con rischio di vita costante Paziente moribondo con aspettativa di vita < 24 h indipendentemente dall intervento chirurgico 4.2 CLASSIFICAZIONE DELLA COMPLESSITÀ DELLE PROCEDURE CHIRURGICHE (NHS National Institute for Clinical Excellence, 2003) Grado 1 Piccola Chirurgia (ad es.: escissione lesioni cutanee, drenaggio ascessi mammari). Grado 2 Media Chirurgia (ad es.: riduzione ernia inguinale, safenectomia, artroscopia, tonsillectomia). Grado 3 Medio-Alta Chirurgia (ad es.: isterectomia radicale, tiroidectomia totale, prostatectomia endoscopica). Grado 4 Alta e Altissima Chirurgia (ad es.: chirurgia polmonare, cardiovascolare, neurochirurgia, resezione del colon). 49

128 4.3 FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI (PNLG - Manuale Metodologico, ASSR/ISS, 2002) A L esecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico è fortemente raccomandata. Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche di buona qualità, anche se non necessariamente di tipo I o II. B Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba sempre essere raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata. C Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o l intervento. D L esecuzione della procedura non è raccomandata. E Si sconsiglia fortemente l esecuzione della procedura. 50

129 Bibliografia

130 BIBLIOGRAFIA 1. Agenzia Sanitaria Regionale dell Emilia Romagna: Linee guida per un uso appropriato degli esami preoperatori, British Columbia Medical Association: Preoperative Testing, SIAARTI - Gruppo di Studio per la Sicurezza in Anestesia e Terapia Intensiva: Raccomandazioni per la valutazione anestesiologica in previsione di procedure diagnostiche terapeutiche in elezione, ANAES. Agence National d Accreditation et d Evaluation en Santé: Reccomandations et reférénces médicales les examens préopératoires systématiques, Ospedale Niguarda di Milano: Linee guida per la valutazione anestesiologica preoperatoria, Commissione SIAARTI/AAROI sull anestesia in day surgery: Raccomandazioni clinico-organizzative per l anestesia in day surgery, ICSI Institute for Clinical System Improvement: Health care Guideline: preoperative evaluation, American College of Cardiology and the American Association: Guideline update on perioperative cardiovascular evaluation for non cardiac surgery, National Guideline Clearinghouse: Preoperative evaluation, NHS National Institute for Clinical Excellence: Preoperative tests. The use of routine preoperative tests for elective surgery, Mangano DT, Goldman L.: Preoperative assessment of patients with known or suspected coronary disease. N Engl J Med 1995; 333: Fleisher LA, Eagle KA.: Lowering cardiac risk in noncardiac surgery. N Engl J Med 2001; 345: Eagle KA, Berger PB, Calkins H, Chaitman BR, Ewy GA, Fleischmann KE, et al.: ACC/AHA Guideline Update for Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery-Executive Summary. A report of the American 53

131 College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1996 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). Anesth Analg 2002; 94: American College of Physicians: Guidelines for assessing and managing the perioperative risk from coronary artery disease associated with major noncardiac surgery. Ann Int Med 1997; 127: Grayburn PA, Hills LD.: Cardiac events in patients undergoing noncardiac surgery: shifting the paradigm from noninvasive risk stratification to therapy. Ann Intern Med 2003; 138: Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM, Thomas EJ, Polanczyk CA, Cook EF, et al.: Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation 1999; 100: Hlatky MA, Boineau RE, Higginbotham MB, Lee KL, Mark DB, Califf RM, et al.: A brief self-administered questionnaire to determine functional capacity (the Duke Activity Status Index). Am J Cardiol 1989; 64: Eagle KA, Brundage BH, Chaitman BR, Ewy GA, Fleisher LA, Hertzer NR, et al.: Guidelines for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: an abridged version of the report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task force on Practice Guidelines. Mayo Clin Proc 1997; 72: American College of Cardiology/American Heart Association: Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery, Smetana GW, Macpherson DS.: The case against routine preoperative laboratory testing. Med Clin North Am 2003; 87(1): Goldman L, Caldera DL, Nussbaum SR, Southwick FS, Krogstad D, Murray B, et al.: Multifactorial index of cardiac risk in noncardiac surgical procedures. N Engl J Med 1977; 297: Cohen MM, Duncan PG.: Physical status score and trends in 54

132 anesthetic complications. J Clin Epidemiol 1988; 41: Roizen MF. The compelling rationale for less preoperative testing. Can J Anaesth 1988; 35: Eddy D, editor, Philadelphia (PA): American College of Physicians: Common screening tests, Hubbell FA, Frye EB, Akin BV, Rucker L.: Routine admission laboratory testing for general medical patients. Med Care 1988; 26(6): Ruttimann S, Clemencon D, Dubach UC.: Usefulness of complete blood counts as a case-finding tool in medical outpatients. Ann Intern Med 1992; 116(1): Munro J, Booth A, Nicholl J.: Routine preoperative testing: a systematic review of the evidence. Health Technol Assess 1997; 1(12):i-iv; Marcello PW, Roberts PL.: Routine preoperative studies. Which studies in which patients? Surg Clin North Am 1996 Feb; 76(1): Schein OD, Katz J, Bass EB, Tielsch JM, Lubomski LH, Feldman MA, et al.: The value of routine preoperative medical testing before cataract surgery. Study of Medical Testing for Cataract Surgery. N Engl J Med 2000; 342: Sorby WA.: Effectiveness, efficiency and the use and misuse of radiology. Med J Aust 1992; 156: Roizen MF.: Preoperative evaluation. In: Miller RD, editor. Anesthesia. 5th ed. New York (NY): Churchill Livingstone, Inc; Kaplan ED, Sheiner LB, Boeckmann AJ, Roizen MF, Beal SL, Cohen SN, et al.: The usefulness of preoperative laboratory screening. JAMA 1985; 253: Roizen MF.: Cost-effective preoperative laboratory testing. JAMA 1994; 271(4): Roizen MF.: What is necessary for preoperative patient assessement? ASA Refresher Courses, 1995 Barash PG Editor; cap15: Blery C, Charpak Y, Szatan M, Darne B, Fourgeaux B, Chastang CL: Evaluation of a protocol for selective ordering of preoperative evaluation. Lancet, 1986; 1:

133 35.Turnbull JM, Buck C.: The value of preoperative screening investigations in otherwise healthy individuals. Arch Intern Med, 1987; 147: Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU): Preoperative routines, ANDEM (Agence Nationale pour le Developpement de la evaluation medicale): Indications of the preoperative routine examinations, Perez A, Planell J, Bacardaz C et al: Value of routine preoperative tests: a multicentre study in four General Hospitals, Brit J Anaesthesia, 195; 74: Macpherson DS, Snow R, Lofgren RP: Preoperative screening: value of previous tests. Annals of Internal Medicine, 1990; 113:

134

135

136 Grafica: Alessandra Turco Stampa: Tipografia F. Marchesini - Roma Luglio 2005

137 Conduzione di sperimentazioni cliniche in pediatria di base Linee guida nazionali di riferimento

138

139 Indice Presentazione Gruppo di lavoro Prefazione Testo dell accordo Stato Regione Sono stati consultati Osservazioni di tipo generale Introduzione 1.1 Specificità dell'età evolutiva e farmaci Carenza di farmaci testati nell età pediatrica Interventi per migliorare il trattamento farmacologico nell età pediatrica Sperimentazione clinica in pediatria Bibliografia Linee guida per la conduzione di sperimentazioni cliniche in pediatria di base 2.1 Principi Generali Esistenti disposizioni ad hoc per l'età pediatrica Obiettivi della Linee guida Disposizioni Generali per la sperimentazione clinica in pediatria Autorizzazione della Sperimentazione pediatrica Condizioni in cui l'esclusione di minori dagli studi clinici deve essere espressamente giustificata dallo sponsor Studi clinici di fase I e fase II Studi clinici di fase III e fase IV

140 2.9 Sperimentatore Metodologia Caratteristiche della Sede della sperimentazione Compiti del CE in relazione alla sperimentazione pediatrica (SP) Formazione alla sperimentazione pediatrica Allegati Schede legislative e regolatorie Aspetti organizzativi

141 Presentazione La Linea guida oggetto della presente pubblicazione, nasce dalla necessità di sostenere, con l'individuazione di procedure per la corretta conduzione di sperimentazioni cliniche in pediatria di base, il Decreto del Ministero della Salute 10 maggio 2001 Sperimentazione clinica controllata in medicina generale e in pediatria di libera scelta. La sperimentazione farmacologica sull'uomo impone sempre un grande senso di responsabilità, di cautela e il rispetto dei principi di precauzione. La sperimentazione in età pediatrica, in particolare, è gravata da preoccupazioni di tipo etico che impongono, a tutti i soggetti coinvolti, l'acquisizione di ulteriori garanzie a tutela del bambino e della sua integrità psicofisica. Il bambino deve poter disporre di farmaci efficaci e sicuri prodotti con sperimentazioni ad hoc, necessarie per verificare le numerose differenze esistenti (anche nell'uso dei farmaci) tra l'organismo infantile in accrescimento e l'adulto. Questa Linea guida rappresenta uno strumento utile a fornire indicazioni per lo svolgimento di sperimentazioni cliniche in età pediatrica, favorendo una adeguata formazione dei soggetti coinvolti a vario titolo nella sperimentazione, basata sui principi delle Buone Pratiche Cliniche Europee. Il processo di coinvolgimento e di condivisione di tecnici, amministratori e politici regionali, che si è concluso con il recepimento e l' approvazione del testo elaborato dal Gruppo di lavoro allargato come Accordo in Conferenza Stato Regioni (seduta del 20 maggio 2004), rappresenta un significativo esempio di dialo- 5

142 go tra clinici, sperimentatori, comitati etici, politici e amministratori, che sarà certamente proficuo in un campo così delicato come la sperimentazione pediatrica, ma che ci auguriamo possa anche rappresentare uno stimolo per riflettere sulle potenzialità di un iter forse lungo e faticoso, ma certamente molto produttivo. Il Direttore dell Agenzia per i servizi sanitari regionali Laura Pellegrini 6

143 Gruppo di lavoro Adriana Ceci (coordinatore) Bruno Rusticali (coordinatore) Paolo Becherucci Marta Ciofi degli Atti Giuseppe De Simone Tommaso Langiano Milena Lo Giudice Giulio Nati Gianfranco Rizzoni Giorgio Rondini Franco Rossi Carlo Tomino Alberto Ugazio Segreteria organizzativa ASSR: Antonella Cavallo Chiara Giuliano 7

144

145 Prefazione Nell'Unione Europea si stima che, nonostante più del 20% della popolazione complessiva sia rappresentata da persone di età compresa tra 0 e 16 anni, mediamente meno del 15% dei farmaci autorizzati all'uso umano sono stati commercializzati sulla base di prove cliniche attestanti le specifiche caratteristiche di rischio/beneficio nel bambino. Perfino nel caso in cui tali farmaci risultano esplicitamente consentiti all'uso pediatrico, la percentuale degli studi effettuati è inferiore al 50%. La mancanza di studi clinici pediatrici ad hoc fà si che i farmaci vengano utilizzati nel bambino off-label ossia con dosaggi, indicazioni e formulazioni non provati specificatamente per l'età pediatrica. In Europa circa il 60% di tutte le prescrizioni pediatriche sono off label, con un notevole incremento di eventi avversi, anche mortali, e una frequenza di errore terapeutico che in pediatria risulta fino a 12 volte maggiore che per l'adulto. Nel 2001 due importanti novità in tema di sperimentazione clinica pediatrica sono state introdotte: a livello europeo la direttiva 2001/20/CE e a livello nazionale il Decreto del Ministero della Sanità del 10 maggio 2001 Sperimentazione clinica controllata in medicina generale e in pediatria di libera scelta. La prima riguarda l'esecuzione della sperimentazione clinica dei medicinali ad uso umano e sottolinea in particolare la necessità di effettuare la sperimentazione clinica in pediatria per migliorare il trattamento dei bambini. L'articolo 4 di tale direttiva è in- 9

146 teramente dedicato alla Sperimentazione clinica sui Minori, e fissa le condizioni essenziali che devono essere soddisfatte affinché la sperimentazione clinica, in accordo ai principi di Buona Pratica Clinica (GCP) e a specifiche Linee guida per la conduzione di studi clinici in ambito pediatrico (ICH-E ), possa essere intrapresa. La seconda novità è invece rappresentata, a livello nazionale, dal Decreto Ministeriale del 10 maggio che ha aperto al pediatra di base ed al medico di medicina generale la possibilità di svolgere attività di sperimentazione clinica anche relativamente all'età pediatrica. Obiettivo principale di tale decreto è stato quello di ricondurre anche la sperimentazione al significato di applicazione clinica e terapeutica non escludendola pertanto dall'ambito delle cure primarie. Tuttavia tale Decreto non ha evidenziato la necessità di adottare un ben differenziato approccio scientifico e metodologico nella organizzazione e nella conduzione degli studi pediatrici rispetto a quelli in cui sono coinvolti adulti assumendo come riferimento la specificità pediatrica intesa in senso farmacologico, etico e metodologico. A sostegno del Decreto 10 maggio 2001 e per rispondere alla necessità di stabilire delle procedure per la corretta conduzione di studi clinici pediatrici l'agenzia per i Servizi Sanitari Regionali (ASSR) ha istituito un Gruppo di lavoro ad hoc con il compito di elaborare una Linea guida per la conduzione della Sperimentazione Clinica in Pediatria di base. basata sui principi e le raccomandazioni delle Buone Pratiche Cliniche Europee. La presente Linea guida, recepita e approvata in sede di Conferenza Stato-Regioni, assume oggi valore di legge e validità per tutti i territori regionali, e rappresenta uno stimolo per la creazione di Gruppi di Ricerca locali e per lo svolgimento di una adeguata attività di sperimentazione. Successivamente il Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 211 che ha recepito la Direttiva 2001/20/CE ha permesso di regolamentare le modalità di esecuzione delle sperimentazioni cliniche 10

147 dei medicinali per la prima volta anche dal punto di vista legislativo. Tra le novità introdotte da tale decreto legislativo, rientrano le sperimentazioni cliniche sui minori che dovranno essere intraprese soltanto se esistono determinate condizioni, quali quelle dettagliate nell'art. 4 e di seguito riassunte: - è indispensabile ottenere il consenso del rappresentante legale - il minore deve avere ricevuto informazioni adatte alla sua capacità di comprenderle ed accettarle - il gruppo di pazienti deve trarre diretti benefici dalla sperimentazione - le sperimentazioni devono ridurre al minimo il disagio per il minore - il protocollo deve essere stato approvato da un Comitato Etico che si avvale di competenze specifiche pediatriche - l'interesse del singolo paziente prevale sugli interessi della scienza e della società. Si può a questo punto, sia sul piano nazionale che sul piano europeo, considerare conclusa una sorta di fase preparatoria attraverso cui si sono costruite le basi per un allargamento etico e metodologico delle sperimentazioni cliniche in ambito pediatrico. Ciò non è stato fino ad oggi sufficiente a determinare un reale incremento degli studi clinici pediatrici. A questo potrà solo servire una rapida approvazione della proposta di Regolamento del Parlamento Europeo e del Consiglio relativo ai medicinali per uso pediatrico. Il Regolamento si pone come obiettivo quello di migliorare la sicurezza e l'efficacia dei medicinali usati in pediatria, aumentare le informazioni disponibili sul loro impiego, promuovere la ricerca e lo sviluppo di nuovi prodotti fornendo incentivi economici e stabilendo una nuova categoria di autorizzazione di mercato, la paediatric marketing authorisation. La principale novità introdotta è rappresentato dall'obbligo per le Aziende produttrici di presentare un Paediatric Investigation Plan (PIP), un piano di valutazione pediatrica del medicinale 11

148 per ogni nuovo farmaco o variazione. Nel caso in cui si ritenga che il farmaco possa apportare potenziali benefici terapeutici per i bambini il PIP dovrà prevedere lo svolgimento di trial clinici disegnati per lo studio della popolazione pediatrica mentre tali studi saranno esclusi nel caso in cui il farmaco non è potenzialmente utile al bambino. Il PIP che dovrà essere approvato da uno specifico Comitato Pediatrico presso l'emea, che avrà il compito di favorire gli studi necessari ed evitare quelli inutili e ripetitivi. Il lavoro fin qui svolto in Italia e l'approvazione di questa apposita Linea guida pone, per una volta, sperimentatori e pazienti in una posizione di vantaggio rispetto ad altri paesi dove un analogo sforzo di condivisione non è stato ancora realizzato. La Linea guida inoltre rappresenta un importante strumento di dialogo che, ci auguriamo, potrà continuare ad operare nel tempo favorendo la convergenza sia delle diverse expertises e competenze necessarie (dal pediatra al MMG al farmacologo, ai diversi specialisti che operano in campo pediatrico) sia delle diverse sensibilità etiche e terapeutiche coinvolte nell'assicurare le scelte più adeguate per la popolazione pediatrica. Prof Adriana Ceci Coordinatore Scientifico 12

149 SEGRETERIA DELLA CONFERENZA PERMANENTE PER I RAPPORTI TRA LO STATO LE REGIONI E LE PROVINCE AUTONOME CONFERENZA STATO REGIONI SEDUTA DEL 20 MAGGIO Oggetto: Accordo tra il Ministro della Salute, le Regioni e le province Autonome di Trento e di Bolzano sul documento: Linee guida per la sperimentazione clinica dei farmaci in età pediatrica. Repertorio Atti n del 20 maggio 2004 LA CONFERENZA PERMANENTE PER I RAPPORTI TRA LO STATO, LE REGIONI E LE PROVINCE AUTO- NOME DI TRENTO E DI BOLZANO Nella seduta odierna del 20 maggio 2004 PREMESSO CHE: - il documento si propone di definire le modalità della partecipazione dei bambini alla sperimentazione clinica dei farmaci, fermo restando il quadro legislativo vigente e di favorire una adeguata formazione dei soggetti che sono coinvolti a vario titolo in detta sperimentazione; - che l'obiettivo è quello di assumere in primis il punto di vista del bambino, aggiungendo a quelle che sono le normali precauzioni di tipo etico, ulteriori garanzie a tutela del bambino e della sua integrità psico-fisica; VISTO il documento di Linee guida in oggetto, trasmesso dalla 13

150 Conferenza dei Presidenti delle Regioni e delle Province Autonome di Trento e di Bolzano con nota del 23 giugno 2003, esaminato in sede tecnica il 16 luglio 2003 e sul quale il Ministero della Salute si è riservato una valutazione; VISTO lo schema di accordo trasmesso nuovamente dal Ministero della Salute con nota del 16 dicembre 2003, sul quale la Regione Veneto, a nome del Coordinamento Interregionale, con nota del 19 gennaio 2004 ha comunicato di convenire; CONSIDERATO che, nel corso della seduta di questa Conferenza del 29 aprile u.s, l'esame del punto è stato rinviato su richiesta dei Presidenti delle Regioni e delle Province Autonome; CONSIDERATO che, nel corso dell'odierna seduta di questa Conferenza, i Presidenti delle Regioni e delle Province Autonome hanno espresso l'avviso favorevole sull'accordo in oggetto; ACQUISITO l'assenso del Governo e dei Presidenti delle Regioni e Province autonome di Trento e Bolzano ai sensi dell'articolo 4, del decreto legislativo 28 agosto 1997, n. 281; Sancisce il seguente accordo tra il Ministro della Salute e le Regioni e Province autonome di Trento e Bolzano sul documento di Linee guida per la Sperimentazione Clinica dei Farmaci in Età Pediatrica, trasmesso dal Ministero della Salute con nota del 16 dicembre 2003, che, allegato sub A) al presente atto, ne costituisce parte integrante. Il Segretario f.to Carpino Il Presidente f.to La Loggia 14

151 Sono stati consultati, hanno aderito e/o hanno inviato commenti: Dott. Francesco Tancredi (presidente SIP, Società Italiana di Pediatria) Dott. Antonio Spagnolo (direttore dell'istituto di Bioetica, Roma) Dott. Pierluigi Tucci (presidente FIMP, Federazione Italiana Medici Pediatri) Prof. Vincenzo Cuomo (presidente SIF, Società Italiana di Farmacologia) Dott. Mario Del Tacca (SIF, sezione di Farmacologia Clinica) Prof. Giuseppe del Barone (presidente FNOMCEO, Fed. Naz. Ord. Medici) Prof. Francesco D'Agostino (presidente Comit. Nazion. Bioetica) Dott. Giacomo Leopardi (presidente FOFI, Feder. Ord. Farmacisti Italiani) Dott. Gianpietro Leoni (presidente Farmindustria) Dott. Giorgio Siri (presidente Federfarma) Dott. Sergio Dompè (presidente Assobiotec) Dott. Nello Martini (direttore Dir. Gen. Valutazione Farmaci e Farmacovigilanza) Dott. Pier Luigi Tucci (presidente FIMP, Federazione Italiana Medici Pediatri) Prof. Nicola D'Andrea (presidente ACP, Associazione Culturale Pediatri) Dott. Momcilo Jankovic (presidente AIEOP, Ass. Ital. Ematologia e Oncologia Pediatrica) Prof. Lucio Armenio (presidente SIAIP, Soc. Ital. Allergologia e Immunologia Pediatrica) Prof. Luciano Cavallo (presidente SIEDP, Soc. Ital. Endocrin. e Diabet. Pediatrica) Prof. Giuseppe Maggiore (presidente SIGEP, Soc. Ital. Gastroent. e Patologia Pediatrica) Prof. Vincenzo de Sanctis (presidente SIMA, Soc. Ital. Medicina dell'adolescenza) 15

152 Prof. Fernando De Benedictis (presidente SIMRI, Soc. Ital. Malattie Respiratorie Infantili) Prof. Franco Macagno (presidente SIN, Soc. Ital. Neonatologia) Prof.ssa Giuliana Lama (presidente SINEPE, Soc. Ital. Nefrologia Pediatrica) Prof.ssa Paola Iannetti (presidente SINP, Soc. Ital. Neuropediatria) Prof. Giuseppe Chiumello (presidente SIPPS, Soc. Ital. Pediatria Preventiva e Sociale) Dott. Alfredo Guarino (presidente SIIP, Soc. Ital. Infettivologia Pediatrica) Dott. Pierluigi Bruschettini (GdS di Fisiopatologia Fetale e Neonatale, FIFEN) Dott. Gioacchino Scarano (GdS di Genetica Clinica, GENCLI) Dott. Francesco Cataldo (GdS di Lavoro Nazionale per il Bambino Immigrato, GLNBI) Dott. Alberto Chiara (GdS di Ecografia Pediatrica, GSEP) Dr.ssa Francesca Pardo (GdS per la Fibrosi Cistica, GSFC) Dott. Antonio Giardina (GdS di Medicina d'urgenza Pediatrica, GSMUP) Dott. Gianfranco Temporin (GdS di Pediatria Ospedaliera, GSPO) Dott. Carlo Montinaro (GdS di Studio Storia della Pediatria, GSSP) Dr.ssa Maria Pia Villa (GdS Multidisciplinare Disturbi Respiratori del Sonno, MDRS) Dr.ssa Maria Alessio (GdS di Reumatologia, REUMA) Dott. Giancarlo Gallone (GdS sulla Sindrome della Morte Improvvisa del Lattante, SIDS) Dott. Concettina Cordaro (Bracco Farmaceutici) Dott. Paolo Becherucci (responsabile FIMP) Dott. Giulio Nati (FIMMG) in data 11 dicembre 2002 Il Consiglio Direttivo del GdS Farmacologia Clinica in Pediatria nelle persone di: Prof.ssa Adriana Ceci (segretario) Prof. Giorgio Rondini (consigliere) Prof. Vittorio Carnelli (consigliere) 16

153 Dr.ssa Serenella Bagnulo (consigliere) Prof. Domenico De Mattia (consigliere) Prof. Giuseppe Di Mauro (consigliere) Dr.ssa Alma Lippi (consigliere) Dr.ssa Milena Lo Giudice (consigliere) Dott.Giorgio Meneghelli (consigliere) Dott. Fulvio Porta (consigliere) Osservazioni di tipo generale 1. Per poter disporre di farmaci efficaci e sicuri i bambini devono poter partecipare a procedure sperimentali ad hoc necessarie per verificare le numerose differenze dell'organismo infantile in accrescimento rispetto all'adulto. Poiché d'altro canto l'idea stessa di sperimentazione in età pediatrica è gravata da preoccupazioni di tipo etico, nella scelta degli obiettivi e delle procedure sperimentali si impone un'estrema cautela e un grande senso di responsabilità. La presente Linea guida assume in primis il punto di vista del bambino aggiungendo a quelle che sono le normali precauzioni di tipo etico (Parere del Comitato Etico, Consenso informato del paziente), ulteriori garanzie a tutela del bambino e della sua integrità psico-fisica. In particolare il documento prevede il divieto di svolgere sperimentazioni se non è dimostrato che ne può derivare un immediato vantaggio e prevede accanto al consenso dei genitori anche il personale assenso del bambino stesso (vedi punti 1.3.1, 2.2.1, 2.4.2, 2.4.3, 2.4.4, 2.4.5, 2.4.6, 2.4.7, 2.4.7, 2.4.8). 2. La presente Linea guida è applicata fermo restando il quadro legislativo vigente e rappresenta uno strumento volto a fornire pratiche indicazioni per lo svolgimento di una sperimentazione clinica in età pediatrica favorendo una adeguata formazione dei soggetti che sono coinvolti a vario titolo in detta sperimentazione (vedi punti 2.2.1, 2.2.3, 2.3). 17

154

155 1. Introduzione

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157 1. Introduzione 1.1 SPECIFICITÀ DELL ETÀ EVOLUTIVA E FARMACI L'età evolutiva risulta caratterizzata dal continuo modificarsi di organi e funzioni che rispondono, di volta in volta, in maniera assai diversa al contatto con il medicamento a seconda della fase di maturazione o della diversa età pediatrica. In particolare, nel soggetto sotto i 16 anni cambiano di continuo: le modalità con cui un farmaco entra nell'organismo: caratteristiche di assorbimento; la distribuzione nell'organismo: caratteristiche farmacocinetiche; la qualità e la quantità delle trasformazioni nelle cellule con cui viene a contatto: caratteristiche farmacometaboliche; il modo in cui viene eliminato dagli organi emuntori (ad esempio rene o fegato): caratteristiche di eliminazione; il tipo e l'entità dei cosiddetti organi bersaglio, ossia di quegli organi sui quali, in particolar modo, l'effetto del farmaco si manifesta, sia in termini di efficacia, sia in termini di tossicità: caratteristiche farmacodinamiche. Sul piano pratico, nei soggetti in età pediatrica (< anni) i farmaci si distribuiscono diversamente a seconda del rapporto tra massa corporea e grassi presenti e possono interferire con i processi di maturazione fisica, psicologica e cognitiva. Infine, possono interferire con la crescita delle parti ossee che nel bambino sono molto attivate. 21

158 Particolarmente delicata risulta l'età puberale (o adolescenza con inizio dopo i 9 anni nelle femmine e gli 11 nel maschio) che attiva numerosi processi metabolici in grado, ad esempio, di richiedere la modifica di dosaggi di medicinali che sono potenzialmente ben tollerati. Durante l'adolescenza inoltre i medicamenti possono interferire con l'azione degli ormoni sessuali e con i rapidi processi di accrescimento che sono connessi con la pubertà. Queste variazioni richiedono che i farmaci siano testati direttamente nei bambini di diversa età al fine di dimostrarne la sicurezza ed efficacia. 1.2 CARENZA DI FARMACI TESTATI NELL'ETÀ PEDIA- TRICA 22 In tutto il mondo meno del 15% di tutti i farmaci commercializzati e meno del 50% di quelli espressamente destinati al bambino vengono commercializzati sulla base di prove cliniche attestanti le specifiche caratteristiche di rischio/beneficio nel bambino (1). In Italia, in particolare, è stato dimostrato che i farmaci commercializzati sulla base di evidenze cliniche dimostrate nel bambino erano solo 123, pari all'1,3 su un totale di circa farmaci commercializzati nel 1997 (2). La percentuale di farmaci autorizzati per l'età pediatrica, con l'eccezione di vaccini e farmaci per la terapia dell'aids, è rimasta molto bassa anche negli anni successivi e nell'ambito dei nuovi farmaci autorizzati dall'emea (European Medicinals Evaluation Agency). Ad esempio solo 4 nuovi principi terapeutici, su 24 prodotti destinati al trattamento di malattie oncologiche sono utilizzabili anche nel bambino (3). I motivi di tale situazione sono diversi e principalmente: 1. un motivo di tutela etica dei minori per cui medici e genitori sono contrari ad acconsentire alla conduzione di sperimentazioni ritenute di norma non necessarie

159 2. la riluttanza da parte delle industrie farmaceutiche ad affrontare i costi e i disagi di una sperimentazione in pediatria ritenuta non remunerativa in considerazione di un mercato del farmaco pediatrico generalmente poco sviluppato. Purtroppo la mancanza di studi clinici pediatrici comporta che i farmaci vengono utilizzati nel bambino off-label ossia con dosaggi, indicazioni e formulazioni non provati specificatamente per l'età pediatrica. Questo uso è stato calcolato in Europa come pari a circa il 60% di tutte le prescrizioni pediatriche ed esso è causa di un importante aumento degli eventi avversi, anche mortali, e di una frequenza di errore terapeutico che in pediatria è risultato essere fino a 12 volte maggiore che per l'adulto (vedi tabella 1) ( ). 1.3 INTERVENTI PER MIGLIORARE IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO NELL'ETÀ PEDIATRICA Confrontando i rischi della mancata sperimentazione e quelli di una sperimentazione incondizionata in un'età che richiede particolari precauzioni e protezioni, le Agenzie Regolatorie di Europa, US, Giappone e nazioni associate, riunite nella Conferenza Internazionale di Armonizzazione (ICH) hanno nel 1999 finalizzato una Guida alla conduzione degli studi clinici in età pediatrica che definisce le condizioni in cui una sperimentazione clinica può e deve essere condotta nel bambino (CPMP/ICH/2711/99) Le Linee guida Europee per la conduzione di studi clinici in Pediatria (CPMP/ICH/99 final)(13) Le Linee guida per la conduzione di studi clinici in pediatria rappresentano lo standard metodologico per risultati scientificamente corretti, ottenuti con le dovute precauzioni etiche e che sono l'unico standard accettabile da parte 23

160 Tabella 1 - Diffusione dell'utilizzo di prodotti unlicensed o offlabel in pediatria Autori Conroy S. et al, Arch. Dis.Chil, 1999 Conroy S. et al, BMJ 2000 Paesi UK (neonatologia) UK, Sweden, Germany, Italy, Netherlands (ospedale) % non autorizzati (formulazioni, modifiche, ecc.) % off-label (indicazioni, età, dosi, formulazioni) 9,9% 54,7% 7,5% 38,5% Avenel S. Arch. Pediatr, 2000 Chalumeau M. Arch Dis Child, 2000 McIntyre J, et al, Arch Dis Child, 2000 Pandolfini C. et al, Giornale Italiano di Farmacia Clinica, 2001 Francia (neonatologia) Francia (pediatria di base) UK (pediatria di base) Italia (ospedale) 10% 62% 4% 29% 0,3% 10,5% 60% (compreso non autorizzati) Bucheler R. et al, BMJ, 2002 Shirm e. et al, BMJ, 2002 Jong G et al, BMJ, 2002 Germania 13,2% Olanda 21,3% 22,7% Olanda 15,3% 24

161 delle Autorità regolatorie. Le nuove Linee guida CPMP/ICH, che hanno sostituito la versione europea del 1995, affrontano diversi aspetti quali: Inizio degli studi L'inizio degli studi nel bambino dipende da molte variabili quali il tipo di prodotto, la gravità e la specificità della malattia, l'esistenza o meno di terapie alternative, ecc. Valgono comunque le indicazioni riportate nella tabella seguente: Medicinali destinati a malattie esclusivamente pediatriche a malattie prevalentemente pediatriche, o più gravi rispetto all'adulto o con diversa storia naturale anche al bambino per malattie per le quali non esiste trattamento anche al bambino per malattie per le quali esiste già un trattamento Tempi di esecuzione è consentito iniziare la sperimentazione con fase 1 direttamente nel bambino inizio della sperimentazione precoce, ma con studi di fase 1:2 già iniziati nell'adulto studi pediatrici precoci, a seguire le fasi 1-2 dell'adulto gli studi vanno effettuati dopo la fase 3 dell'adulto Tipologia degli studi Le principali specificità riguardano i seguenti aspetti: 1. Studi di Farmacocinetica - Farmacodinamica - Distribuzione: nel bambino sono condotti in pazienti e non in volontari spesso è sufficiente uno studio di dose singola possono essere utilizzati in molti casi i dati di farmaco- 25

162 distribuzione, assorbimento, eliminazione dell'adulto che forniscono quindi una sorta di valutazione preclinica per la pediatria studi specifici per le diverse età pediatriche sono comunque necessari per definire i dosaggi metodologie appropriate vengono utilizzate per ridurre il numero e la quantità dei campioni biologici utilizzati. 2. Studi di efficacia studi ad hoc sono richiesti ogni volta che la malattia ha storia naturale diversa nell'adulto e nelle diverse età pediatriche gli studi di efficacia pediatrici richiedono la scelta di specifici end-points e strumenti di valutazione adatti all'età considerata (dolore, sensorio, ecc.). 3. Studi di sicurezza la tossicità assume importanza specifica per i processi di accrescimento in corso, ecc. alcuni eventi avversi sono specifici per il bambino e mai segnalati nell'adulto; è pertanto necessario disporre di adeguati sistemi di raccolta e valutazione degli stessi alcuni eventi possono manifestarsi solo a distanza e rimanere ignorati se non si approntano studi long-term (con particolare riferimento a sviluppo scheletrico, intelletivo, sessuale, riproduttivo, ecc.). Classificazione delle diverse età pediatriche Le Linee guida propongono la seguente categorizzazione: 1. Pretermine: questa categoria è la più disomogenea e tiene conto dell'età gestazionale, del peso alla nascita, dell'immaturità di organi e sistemi, della capacità legante le proteine, ecc. 2. Neonato a termine (0-27 giorni): di particolare importanza è la variabilità del volume di distribuzione dei farmaci a causa del diverso contenuto corporeo in acqua e grassi. Inoltre persistono molte delle peculiarità su descritte 3. Lattante (1-23 mesi): importanti i processi di mieliniz- 26

163 zazione e la rapida crescita corporea; tutti i sistemi di clearance continuano a maturare 4. Bambini (2-11 anni o 2-6 anni e 7-11 anni): importanti per la scelta degli end-point la crescita scheletrica, l'aumento ponderale e l'apprendimento scolastico. La pubertà inoltre può influenzare il farmacometabolismo e quindi i dosaggi farmacologici variano 5. Adolescenza (> 11 anni): in questa fase i medicamenti possono interferire con l'azione degli ormoni sessuali e con i rapidi processi di accrescimento connessi alla pubertà. Inoltre molte malattie sono influenzate proprio dalle variazioni ormonali (diabete, epilessia, asma, ecc.). Altri aspetti da considerare come specifici per l'età sono la compliance, l'uso di droghe, ecc. Aspetti Etici Gli aspetti specifici considerati dalle Linee guida sono: a) la presenza di un Comitato Etico ad hoc o di componenti esperti delle problematiche pediatriche nei comitati Etici b) la necessità di reclutare i pazienti in maniera non coercitiva e di favorire l'espressione del Consenso Informato direttamente da parte del bambino oltre che del legale rappresentante c) la necessità di non sottoporre a procedure rischiose i bambini se non si è sicuri che i vantaggi saranno superiori ai rischi d) la necessità di ridurre il disagio per le procedure sperimentali adottando tutte le metodologie disponibili a tale scopo compresa un'équipe esperta e accreditata Interventi Regolatori In USA e in Europa negli ultimi anni sono stati realizzati importanti interventi legislativi e regolatori a conferma che anche sul piano giuridico, oltre che tecnico-scientifico, una sperimentazione che interessa l'età pediatrica è cosa ben diversa da una sperimentazione clinica condotta in 27

164 soggetti adulti. In particolare l'fda ha già da tempo emanato provvedimenti specifici per indurre la aziende ad effettuare prove cliniche ad hoc per i farmaci di ampio uso in pediatria o che siano di interesse terapeutico elevato per l'età pediatrica (1997 FDA-Modernitation Act; 1998 Pediatric Rule) (14-15). A seguito di tali interventi sono stati programmati ed in parte eseguiti circa 500 nuovi studi e 29 farmaci di largo impiego hanno avuto indicazioni pediatriche o cambio di dosaggio. L'Unione Europea ha a sua volta di recente presentato un documento di intenti (Better Medicines for Children, 28 febbraio 2002) (1) che dovrebbe portare entro i prossimi anni ad assumere iniziative ad ampio raggio per la promozione di studi clinici idonei a rendere più razionale l'impiego dei farmaci in pediatria. Assumono infine rilievo le iniziative in atto da parte di alcuni Stati Membri, tra cui il Regno Unito e la Francia, intese alla revisione dei farmaci già commercializzati nel proprio territorio nazionale e a promuovere studi in relazione a categorie terapeutiche o singole sostanze che siano dichiarate di particolare interesse clinico. Entrambi questi paesi hanno istituito, a tale scopo, delle apposite Commissioni Pediatriche che formulano proposte alle Agenzie Regolatorie responsabili delle decisioni in ambito farmaceutico. 1.4 SPERIMENTAZIONE CLINICA IN PEDIATRIA Dati dell'osservatorio Nazionale La situazione della sperimentazione clinica pediatrica in Italia non si discosta da quanto descritto negli altri paesi industrializzati essendo caratterizzata dal basso numero di studi clinici controllati condotti secondo le metodologie definite dalle leggi nazionali ed internazionali. In particolare i dati dell'osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica sul totale delle prime 1819 speri- 28

165 mentazione documentano la presenza di 86 sperimentazioni condotte in età pediatrica (4,6%) di cui 73 multicentriche. L'80% delle sperimentazioni ha come sponsor un'azienda farmaceutica ed il 20% uno sponsor non-profit (IRCCS, ASL, Università). Il gruppo ATC più rappresentato tra quelli presenti in sperimentazioni pediatriche è il gruppo J- Antimicrobici per uso sistemico, ma non mancano anche in Italia Gruppi e Centri di ricerca dotati delle expertises necessarie e che partecipano attivamente alle attività e agli studi multicentrici nei settori di maggiore rilevanza terapeutica (oncologia, AIDS, malattie infettive, immunologia, ecc.) Sperimentazione clinica in pediatria di base Il D.M. 10 maggio 2001 ha introdotto una importante innovazione nel settore in quanto riconosce le attività di sperimentazione clinica in Pediatria generale e del territorio come componente integrante e qualificante dell'attività assistenziale consentendone lo svolgimento sulla base di apposite Linee guida regionali. Tale riconoscimento è avvenuto contestualmente a quello che si riferisce alla Medicina Generale e nel D.M. non è fatto alcun riferimento alla specificità pediatrica che, come abbiamo sottolineato, richiede invece un ben differenziato approccio scientifico e metodologico nella organizzazione e nella conduzione degli studi. Pertanto se da un lato il decreto si pone come uno strumento idoneo ad incrementare il numero delle sperimentazioni cliniche pediatriche, dall'altro esso richiede la messa a punto di un sistema di garanzie tali da assicurare che la sperimentazione venga condotta con i più elevati standards operativi e nel rispetto della profonda diversità pediatrica. In particolare la specificità pediatrica in campo farmacologico e le complesse implicazioni di tipo etico, metodologico e assistenziale connesse alla sperimentazione in Pediatria richiedono l'adozione di idonee misure e precauzioni in linea con quanto di recente sottolineato dal 29

166 Consiglio dei Ministri-Sanità Europei (Novembre 2001) e con il già citato documento emanato dalla Commissione Europea in data 28 febbraio Tali misure e raccomandazioni dovrebbero essere ben considerate ed esplicitate nei decreti regionali di attuazione delle attività di sperimentazione clinica pediatrica e potrebbero trovare adeguato supporto nella presente: Linea guida per la Conduzione di sperimentazioni cliniche in pediatria di base, basata sui principi e le raccomandazioni della Note for Guidance on the Clinical Investigation of Medicinal Products in Children (CPMP/ICH/2711/99). La Linea guida prende in esame i Principi Generali e le esistenti disposizioni ad hoc per l'età pediatrica ed è basata sui principi e le raccomandazioni delle GCP (recepite con DM 15/7/97), specifica inoltre: le competenze di cui deve essere dotato lo sperimentatore le condizioni logistiche in cui la sperimentazione può essere condotta le modalità del consenso informato e dell'assenso da parte del bambino e dell'adolescente le caratteristiche dei Comitati Etici che rilasciano autorizzazioni per sperimentazioni pediatriche le età (dal pretermine all'adolescente) che richiedono studi ad hoc i tempi di inizio di una sperimentazione rispetto alla disponibilità di informazioni ottenute attraverso la sperimentazione nell'adulto le situazioni in cui una sperimentazione è assolutamente necessaria e quelle in cui può o deve essere evitata il tipo di sperimentazione che è opportuno effettuare in considerazione del tipo di farmaco e dell'età della popolazione sperimentale le modalità di monitoraggio e raccolta di eventi avversi in corso di sperimentazione. 30

167 Le Linee guida sono state sottoposte al parere delle principali Società Scientifiche, Associazioni ed Esperti del settore che ne hanno revisionato e sottoscritto i contenuti. 31

168 32 BIBLIOGRAFIA 1. European Commission (2002) Better medicines for children. Proposed regulatory actions on paediatric medicinal products. Consultation Document. Eudralex, 28 febbraio Ceci A, Reggiardo G (1997) Utilizzo di prodotti farmaceutici non documentati nella pratica pediatrica in Italia. The Italian Journal of Pediatrics 23(5): Ceci A, Felisi M et al (2002) Medicines for children licensed by the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. European J Clin Pharmacol. In pubblicazione. 4. Conroy S, McIntyre J, Choonara I (1999) Unlicensed and off label drug use in neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.1999 Mar; 80(2): F142-4; discussion F Conroy S, Choonara I, Impicciatore P et al (2000) Survey of unlicensed anfd off label drug use in paediatric wards in European countries. European Network for Drug Investigation in Children. BMJ 2000 Jan 8; 320(7227): Avenel S, Bomkratz A, Dassieu G et al (2000) The incidence of prescriptions without marketing product license in a neonatal intensive care unit. Arch Pediatr 2000 Feb; 7(2): Chalumeau M, Treluyer JM, Salanave B et al (2000) Off label and unlicensed drug use among French office based paediatricians. Arch Dis Child 2000 Dec; 83(6): McIntyre J, Conroy S, Avery A, Corns H, Choonara I (2000) Unlicensed and off label prescribing of drugs in general practice. Arch Dis Child 2000 Dec; 83(6): Pandolfini C, Impicciatore P et al (2001) Prescrizioni off label nei reparti di pediatria generale in Italia. Giornale Italiano di Farmacia Clinica 15,1, Bucheler R, Schwab M, Morike K et al (2002) Off label prescribing to children in primari care in Germany: retrospective cohort study. BMJ 2002 Jun 1; 324(7349): Shirm E, Tobi H et al (2002) Unlicensed and off label drug use by children in the community: cross sectional study. BMJ 2002; 324:

169 12.Jong G, Eland IA et al (2002) Unlicensed and off label prescription of drugs to children: population based cohort study. BMJ 2002; 324: EMEA (2000) Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population. CPMP/ICH/2711/ FDA (1997) FDA Modernization Act section th Congress. Public Law FDA (1998) Regulations requiring manufacturers to assess the safety and effectiveness of new drugs and biological products in paediatric patients: final rule. Fed Reg 63:

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171 2. Linee guida nazionali per la conduzione di sperimentazioni cliniche in pediatria di base

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173 2. Linea guida per la conduzione di sperimentazioni cliniche in pediatria di base 2.1 PRINCIPI GENERALI È internazionalmente riconosciuta la difficoltà di svolgere studi clinici in età pediatrica in conseguenza di alcune specifiche considerazioni: la sperimentazione pediatrica è gravata da preoccupazioni di tipo etico che, di norma, porta all'esclusione della popolazione infantile dagli studi e al rallentamento di tutto il processo di sviluppo la metodologia sperimentale deve adattarsi alla scarsa numerosità del campione, e alle conseguenti difficoltà di gestione dei trials compresa la difficoltà di ottenere campioni di sangue o altri campioni biologici in quantità idonee i bambini rappresentano una piccola percentuale di pazienti, il che rende lo sviluppo di farmaci ad hoc per l'età pediatrica poco remunerativo per l'industria Il ridotto accesso alla sperimentazione dei bambini ha creato un mercato farmaceutico orfano di prodotti adeguati per i minori. Allo scopo di misurare il fenomeno osserviamo che: fino al 1998 i farmaci autorizzati dall'fda che risultano studiati in età pediatrica non hanno superato il 20% del totale la percentuale di farmaci autorizzati con Procedura 37

174 Centralizzata Europea, in possesso di studi e di autorizzazione pediatrica non supera il 30% se si considerano tutte le età ma per i minori sotto i 6 e i 12 anni essa si attesta rispettivamente al 18 e al 22 % anche i farmaci orfani destinati alla cura di malattie genetiche e ad inizio precoce nell'infanzia continuano ad essere autorizzati solo per l'età adulta in più del 60% dei casi solo il 4,7% degli studi clinici su un totale di 1819 raccolti dall'osservatorio Nazionale per le Sperimentazioni Cliniche in Italia, riguardano minori di età compresa tra 0-12 anni La principale conseguenza della mancanza di studi clinici pediatrici è rappresentata dal fatto che i farmaci necessari vengono utilizzati off-label, ossia senza una precisa indicazione autorizzata per queste età e ciò comporta una aumentato rischio di errore terapeutico e di insorgenza di eventi avversi correlati all'uso dei farmaci La presente Linea guida assume in primis il punto di vista del bambino aggiungendo a quelle che sono le normali precauzioni di tipo etico (Parere del Comitato Etico, Consenso informato del paziente), ulteriori garanzie a tutela del bambino e della sua integrità psico-fisica con particolare riferimento al divieto di svolgere sperimentazioni che non si propongono vantaggiose ed in assenza di procedure volte a verificare il personale assenso. 2.2 ESISTENTI DISPOSIZIONI AD HOC PER L'ETÀ PE- DIATRICA Nello svolgimento di sperimentazioni cliniche pediatriche in aggiunta alle disposizioni di tipo generale sono osservate le disposizioni specifiche come riportate in Allegato 1 (vedi pag 49). 38

175 2.3 OBIETTIVI DELLA LINEE GUIDA La presente Linea guida, fermo restando il quadro legislativo vigente, si propone di fornire ai soggetti coinvolti nelle sperimentazioni cliniche pediatriche, una guida alla corretta conduzione degli studi clinici in pediatria basata: a) sugli aggiornamenti scientifici disponibili, b) sugli adempimenti previsti dalla normativa vigente in Italia ed in Europa, c) sui pareri espressi dalle istituzioni e dagli altri soggetti che hanno partecipato alla consultazione Per soggetti coinvolti, a vario titolo, nelle sperimentazioni cliniche pediatriche si intendono gli sperimentatori, i componenti dei comitati etici, i responsabili delle procedure di sperimentazione regionali, di ASL, di Ospedali e Centri di Ricerca, l'altro personale sanitario, i farmacisti, gli sponsors, i genitori o i tutori, il pubblico in generale. 2.4 DISPOSIZIONI GENERALI PER LA SPERIMENTAZIO- NE CLINICA IN PEDIATRIA Il bambino ha il diritto di utilizzare i medicamenti nelle stesse condizioni di qualità, efficacia e sicurezza dell'adulto. Questo obiettivo può essere realizzato solo attraverso lo sviluppo di farmaci espressamente destinati all'età pediatrica che pertanto devono essere incoraggiati Il bambino ha contestualmente il diritto di non essere sottoposto a sperimentazione se non in condizioni di effettiva necessità. Pertanto le sperimentazioni inutili o ripetitive non devono essere autorizzate Le sperimentazioni cliniche in pediatria devono essere condotte secondo i più elevati standards etico-scientifici e senza compromettere il benessere psico-fisico del minore secondo quanto previsto dal documento CPMP/ICH/99 final a cui la presente Linea guida fa esplicito riferimento. 39

176 2.4.4 Nessuna sperimentazione può essere iniziata in un minore prima che sia stato espresso il parere di un Comitato Etico nazionale o territoriale che abbia documentata esperienza pediatrica o che si esprima previa consultazione di esperti in ricerca clinica pediatrica e assistenza all'infanzia Nessuna sperimentazione può essere iniziata in un minore prima di aver ottenuto l'assenso del minore e il consenso informato dei genitori o di chi esercita la potestà genitoriale. In caso di lontananza, incapacità o altro impedimento che renda impossibile ad uno dei due genitori l'esercizio della potestà genitoriale, quest'ultima è esercitata in via esclusiva dall'altro Qualora in relazione all'età il consenso o l'assenso del minore non possano essere acquisiti, lo sperimentatore dovrà comunque essere in grado di fornire al partecipante alla ricerca informazioni adeguate e comprensibili e garantire che non si pervenga ad una partecipazione forzata e involontaria Il minore ha il diritto di rifiutare la propria partecipazione ad una sperimentazione clinica. Lo sperimentatore tiene conto di tale rifiuto purchè tale rifiuto non metta in pericolo la vita del soggetto In casi particolari (disagio economico, istruzioni inadeguata, disagio familiare e sociale, immigrazione, altro) e a giudizio dello sperimentatore o del Comitato Etico il bambino ha diritto ad ulteriore protezione e ad essere assistito da un mediatore esterno alla famiglia. 2.5 AUTORIZZAZIONE DELLA SPERIMENTAZIONE PE- DIATRICA Per richiedere la partecipazione di minori ad una sperimentazione pediatrica lo sponsor deve dimostrare che le infor- 40

177 mazioni che si vogliono acquisire non sono già disponibili e che non possono essere ottenute attraverso studi condotti nell'adulto. Deve inoltre dimostrare che: a) il farmaco in sperimentazione interessa una malattia o una condizione del bambino ed è destinato ad apportare un significativo beneficio se autorizzato all'uso clinico per il trattamento della malattia o della condizione b) in caso di patologie gravi e/o per le quali non esistono trattamenti soddisfacenti e che non sono esclusive del bambino, sono stati già acquisiti nell'adulto dati clinici di efficacia e di sicurezza attraverso studi almeno di fase I e II che garantiscono un accettabile rapporto rischio/beneficio nel bambino c) nei casi di patologie meno gravi o per le quali esistono già trattamenti autorizzati per il bambino sono stati già condotti nell'adulto studi clinici di fase III d) nei casi in cui sia richiesto uno studio di PK o PD che le informazioni provenienti da studi sull'adulto non sono sufficienti a definire le caratteristiche farmacocinetiche, metaboliche ed i dosaggi appropriati nel bambino delle diverse età e) nei casi in cui sia richiesto uno studio di fase III che esistono dati di PK/PD diretti o indiretti per i bambini delle diverse età previste dalla sperimentazione e/o per le quali l'uso del farmaco, qualora autorizzato, è previsto e che, esistono differenze nell'andamento della malattia e nei suoi outcome che impediscono l'utilizzo dei dati di efficacia/sicurezza ottenuti in studi clinici dell'adulto. 2.6 CONDIZIONI IN CUI L'ESCLUSIONE DI MINORI DAGLI STUDI CLINICI DEVE ESSERE ESPRESSAMEN- TE GIUSTIFICATA DALLO SPONSOR La mancanza di dati clinici di rischio/beneficio specificatamente acquisiti nel minore non è consentita per prodotti utilizzati o che si intendono utilizzare in età pediatrica, che: 41

178 a) interessino una patologia o una condizione del bambino grave o diffusa o che non abbia trattamenti soddisfacenti b) che si prevede saranno comunque utilizzati per i bambini anche se non espressamente autorizzato c) che interessino una patologia o una condizione comune al bambino e all'adulto e che nel bambino ha caratteristiche di gravità ed esiti diversi dall'adulto d) che possano avere caratteristiche di tossicità specifiche in una o più età pediatriche diverse da quelle riscontrate nell'adulto Nelle condizioni descritte al punto lo sponsor è tenuto a giustificare l'eventuale assenza di studi clinici pediatrici e a dichiarare il futuro piano di sviluppo del prodotto per l'età pediatrica. 2.7 STUDI CLINICI DI FASE I E FASE II Studi clinici di fase I possono essere condotti nel minore: a) se non prevedono l'inclusione di minori volontari sani b) se si riferiscono a patologie che interessano esclusivamente o prevalentemente l'età pediatrica c) se la farmacocinetica dell'adulto non è applicabile al bambino nelle diverse età Gli studi clinici di fase I e fase II seguono di norma gli studi di fase I e II nell'adulto Studi in parallelo di fase I o I/II o II possono essere autorizzati in caso di patologie molto rare, gravi e per le quali non esiste trattamento se dall'inclusione nello studio è comunque atteso un beneficio per il minore partecipante alla ricerca Studi di fase I esclusivamente pediatrici possono essere 42

179 condotti per patologie di esclusivo interesse pediatrico quando l'impiego nell'adulto sottoporrebbe quest'ultimo ad un rischio improprio In base alle caratteristiche di PK, metabolismo, assorbimento, clearence urinaria ed epatico studi ad hoc devono essere previsti per le seguenti diverse età pediatriche: pretermine neonato: 0-28 giorni infante: 1 mese- 23 mesi bambino: 2 anni -11 anni (sottoclasse <6 anni) adolescente: anni Qualora le caratteristiche del farmaco lo richiedano studi ad hoc devono essere previsti per i due sessi e devono anche tenere conto della condizione di fertilità e del sistema riproduttivo. 2.8 STUDI CLINICI DI FASE III E DI FASE IV Studi clinici pediatrici di fase III e IV sono da prevedere quando l'evoluzione della malattia, l'insorgenza di reazioni avverse e di esiti a distanza sono presumibilmente diversi nel bambino, in una o più età, dall'atteso nell'adulto o in soggetti appartenenti ad altre classi di età pediatrica Gli studi devono essere disegnati appositamente per il minore con particolare riferimento a scelta degli end-points, durata del trattamento, durata dell'osservazione, modalità di raccolta e analisi degli eventi I minori non devono essere inseriti in studi disegnati per l'adulto L'inclusione di adolescenti (età 11-18) in casistiche riguardanti l'età adulta può essere consentito in presenza di spe- 43

180 cifiche previsioni riguardanti le caratteristiche del reclutamento, il parere del CE, il rispetto delle GCP pediatriche ed una valutazione dei risultati per età Gli studi devono essere condotti secondo le più recenti GCP e controllati verso la migliore terapia esistente e disponibile Studi non controllati sono ammessi solo quando non esiste trattamento e sono in questo caso da preferire agli studi verso placebo La raccolta degli eventi avversi deve essere condotta tenendo conto dei possibili effetti sull'accrescimento, sviluppo cognitivo, sviluppo sessuale, sistema immunitario ed altre conseguenze del trattamento tipiche dell'età pediatrica I protocolli di studio devono prevedere le modalità delle valutazioni a distanza e della sorveglianza post-marketing ogni volta che ciò sia reso necessario dal tipo di trattamento o di patologia. Devono inoltre prevedere l'analisi statistica dei risultati differenziati per sesso e per fasce di età. 2.9 SPERIMENTATORE Per lo svolgimento di sperimentazioni di fase I e di fase II lo sperimentatore deve: essere in possesso di specifiche competenze nel campo della ricerca clinica pediatrica comprovata dalla partecipazione a gruppi multicezionali o a Reti di eccellenza far parte di team interdisciplinari comprendenti almeno un farmacologo o tossicologo con esperienza in farmacologia e tossicologia pediatrica, un epidemiologo e biostatistico operare in strutture dotate delle necessarie metodologie diagnostiche, tossicologiche e di emergenza adeguate all'età pediatrica. 44

181 2.9.2 Per la partecipazione a sperimentazioni di fase III e IV condotte presso i pediatri di libera scelta e i medici di medicina generale, lo sperimentatore deve essere in possesso della prescritta formazione prevista dal DM 10 maggio METODOLOGIA Devono essere individuati metodi di laboratorio e strumentali che assicurino il minimo disagio al bambino e non causino sofferenze inutili Il numero e il tipo di controlli richiesti dal protocollo deve essere attentamente indicato e valutato in sede di approvazione del protocollo Vanno utilizzati micrometodi per i controlli ematici ed urinari. Altri tests, come quelli sulla saliva vanno privilegiati Gli end-points prescelti e le conseguenti metodologie di valutazione devono essere appositamente valicati per l'età pediatrica a cui si riferiscono Il follow-up previsto deve essere sufficientemente lungo La valutazione dei risultati verrà fatta tenendo conto separatamente dei soggetti di sesso femminile e di quelli di sesso maschile, specie in fase prepubere, durante la pubertà e l'adolescenza CARATTERISTICHE DELLA SEDE DELLA SPERIMEN- TAZIONE I locali destinati all'accoglienza del paziente devono essere adeguati alle esigenze psicologiche e fisiche pediatriche (gioco, colloquio con i familiari, igiene, cibo, spaziosità). 45

182 I locali destinati all'accoglienza del paziente devono essere riservati ai bambini I locali destinati all'accoglienza del paziente non devono indurre senso di estraneità e paure incontrollate COMPITI DEL CE IN RELAZIONE ALLA SPERIMEN- TAZIONE PEDIATRICA (SP) In caso di sperimentazione clinica in età pediatrica, il Comitato Etico: esprime parere sulla necessità terapeutica per il bambino del farmaco sperimentale nelle sperimentazioni proposte per l'età pediatrica esprime parere sulla necessità terapeutica per il bambino dei farmaci sperimentali nelle sperimentazioni proposte per l'adulto ma che escludono il bambino Il Comitato Etico ha il compito di verificare l'ammissibilità della sperimentazione pediatrica ed il tipo di sperimentazione proposta secondo quanto indicato nei punti 5, 6, 7 e Il Comitato Etico ha il compito di verificare la congruenza della sperimentazione proposta con le previsioni della Linea guida CPMP/ICH/99 ed in particolare valutare: qualificazione dello sperimentatore disegno dello studio esistenza di dati di sicurezza nell'adulto (per le fasi 1 o 1/2) esistenza di studi di PK/PD pediatrici quando necessari corrispondenza tra l'età della popolazione sperimentale e quella per cui esistono i dati su indicati metodologia dello studio sotto il profilo del disagio per il bambino numerosità (minima necessaria) del campione 46

183 luogo della sperimentazione documento informativo per il bambino atto ad ottenerne l'assenso informazione alle famiglie e consenso informato presenza di un mediatore in casi particolari FORMAZIONE ALLA SPERIMENTAZIONE PEDIA- TRICA Nell'organizzare le attività di formazione previste dal DM 10 maggio 2001, fermo restando gli obblighi di cui al punto del DM 10 maggio 2001, le ASL prevedono Corsi ad hoc per la formazione alla sperimentazione clinica in pediatria I corsi sono obbligatori per i medici sperimentatori e aperti a tutto il personale coinvolto nella ricerca Le attività di formazione comprendono almeno: etica della sperimentazione in età pediatrica normative nazionali ed europee relative alla sperimentazione clinica normative nazionali ed europee relative alla sperimentazione clinica in pediatria caratteristiche farmacotossicologiche dell'età pediatrica caratteristiche degli studi clinici e degli studi clinici pediatrici principi di epidemiologia e biostatistica valutazione e attribuzione degli eventi avversi organizzazione e gestione delle attività di ricerca. 47

184

185 SCHEDE LEGISLATIVE E REGOLATORIE (Allegato 1) Normativa di riferimento Norme Generali Popolazione generale e principale normativa di riferimento Direttiva 20/2001 Dir: 91/507/EEC 1, 87/18/EEC 2, 88/320/EEC 3 Good Clinical Practices (95 3C601A) (considerando 3 della Dir 20/2001): Popolazione Pediatrica e normativa di riferimento Direttiva 20/2001 Dir: 91/507/EEC1 1, 87/18/EEC2 2, 88/320/EEC3 3 Good Clinical Practices (95 3C601A 4 ) CPMP/ICH/99 final 5 (considerando 4 della Dir 20/2001): La tutela dei soggetti sottoposti a sperimentazione clinica è garantita da una valutazione dei rischi basata sui risultati delle prove tossicologiche che precedono l'inizio della sperimentazione, dal controllo dei Comitati Etici, dalle Autorità competenti degli Stati Membri e dalle norme relative alla protezione dei dati personali. Le persone che non sono in grado di dare il loro consenso non devono essere incluse in sperimentazioni se gli stessi risultati si possono ottenere diversamente. Possono essere incluse solo quando vi sia motivo di ritenere che la somministrazione del medicinale rechi un beneficio diretto superiore al rischio. A differenza di altri soggetti incapaci di dare il proprio consenso nel caso dei bambini è necessario effettuare sperimentazioni cliniche per migliorare il trattamento per questa fascia della popolazione. I bambini rappresentano una fascia particolarmente bisognosa di tutela che presenta differenze rispetto agli adulti.sono quindi importanti per il loro bene le ricerche orientate in funzione dell'età e del grado di sviluppo. I medicinali destinati ai bambini devono essere scientificamente testati assicurando le massima tutela dei soggetti che si sottopongono ai tests. È quindi necessario fissare criteri di protezione dei bambini nella sperimentazione clinica. 49

186 Metodologia degli studi clinici Consenso Informato Comitato Etico Dir 20/2001 (art.1) Tutti gli studi clinici, compresi quelli di bioequivalenza e biodisponibilità, devono essere disegnati, condotti e riferiti in accordo con le GCP adottate. Good Clinical Practice 95 3C601A DM 15/7/97 e DM 18/3/98 Dir 20/2001/ (art.4) In aggiunta ad ogni altra restrizione una sperimentazione clinica nel bambino può essere condotta solo se... le specifiche Linee guida (pediatriche) scientifiche vengono rispettate. - Il consenso informato deve essere fornito da un legale rappresentante. - Il soggetto che partecipa alla ricerca deve essere informato nella maniera più ampia e adeguata possibile. - Metodologie di assenso devono essere associate a quelle usuali di consenso. - Il partecipante alla ricerca deve poter recedere in qualsiasi momento dalla stessa. Good Clinical Practice Dir 20/2001/EU (art.4) 95 3C601A 6 La sperimentazione può iniziare solo dopo che un comitato etico pediatrico o un comitato etico che si è fornito dell'opinione di esperti in pediatria, ha autorizzato il Protocollo. 50

187 Farmacotossicologia Sono richiesti: - tossicità (dose singola e ripetuta) - effetti sull'attività riproduttiva - tossicità embriofetale e perinatale - mutagenicità - carcinogenicità prima di esposizioni a lungo termine. Farmacocinetica Linea guida 97 3C603A Pharmacokinetic Studies in Man 7 Sono previsti studi di PK in: - volontari sani - pazienti - sottopopolazioni se richiesto (vedi LG per popolazione geriatrica) 8. Sono richiesti: - dati relativi alla sicurezza nell'adulto (possono essere utilizzati in molti casi i dati di farmacodistribuzione, assorbimento, eliminazione dell'adulto che fornisce quindi una valutazione preclinica per la pediatria) - studi di sicurezza su animali giovani (facoltativo). - Studi di PK sono necessari per le singole età pediatriche: a)pretermini: sotto le 36 settimane b)neonati: dalla nascita ad 1 mese di vita c)lattanti: da 1 mese a 2 anni d)bambini: da 2 anni a 11 anni (sottogruppo da 2 a 6 anni) e)adolescenti: da 12 a 17 anni. - Vanno utilizzate metodologie appropriate per ridurre il numero e la quantità dei campioni biologici utilizzati. - Può essere sufficiente uno studio di dose singola se PK lineare. 51

188 Inizio Sperimentazione Dosaggi 52 La sperimentazione inizia sempre con una fase 1 (o 1/2), in volontari sani o in pazienti assecondo delle specifiche condizioni. Linee guida 98 3C604A Dose-Response information to support AIC Linea guida 109 3C615A Bioavailability and Bioequivalence Inizio della sperimentazione pediatrica differenziato in base alle seguenti condizioni: 1)nel caso di medicinali che trattano malattie esclusivamente pediatriche con fase 1 direttamente nel bambino 2)nel caso di medicinali per malattie prevalentemente pediatriche, o più gravi o con diversa storia (studi di fase 1 e 1:2, studi precoci o in parallelo con l'adulto) 3)nel caso di medicinali destinati anche al bambino per malattie per le quali non esiste trattamento studi pediatrici precoci, ma a seguire le fasi 1-2 dell'adulto 4)per gli altri medicinali destinati all'adulto e al bambino gli studi vanno effettuati dopo la fase 3 dell'adulto. - I dosaggi calcolati nell'adulto si possono estrapolare solo raramente al bambino. - In questo caso il dosaggio per m 2 é da preferire ma non elimina gli errori. Se esiste una PK lineare nell'adulto è possibile uno studio pediatrico con singolo dosaggio. Se il PK non è lineare si possono utilizzare campioni multipli a più dosaggi negli studi clinici successivi.

189 Studi di efficacia Good Clinical Practice 95 3C601A 9 CPMP/ICH/99 final ICH E6 10, ICH E9 11, ICH E10 12 Gli studi clinici pediatrici richiedono almeno: - individuazione di specifici end-points - metodologie di reclutamento adattate - strumenti di misurazione dei sintomi e degli outcame valicati per l'età - disegno dello studio e metodologie statistiche. Studi di sicurezza ICH E2 13, ICH E6 14 CPMP/ICH/99 final Poiché l'organismo in via di sviluppo risponde al farmaco in maniera diversa dall'organismo adulto, alcuni eventi avversi non sono riscontrabili nell'adulto ma solo nel bambino. Alcuni di questi eventi possono manifestarsi solo a distanza interessando il SNC, il comportamento, la maturazione sessuale, l'apparato muscoloscheletrico, quello immunologico, ecc. Ciò rende necessari studi a lungo termine e rende insufficienti le normali metodologie di farmacovigilanza. 53

190 Minimizzazione del disagio Non previsto CPMP/ICH/99 final - La sperimentazione deve essere condotta da personale che sia esperto nel trattamento dei minori. - Il disegno dello studio e il protocollo non devono essere derivati da quelli dell adulto. - La sperimentazione deve svolgersi in luoghi adeguati per l età. 1 Sostituita dalla Direttiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004 che modifica la direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano e dalla Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001 recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano 2 Sostituita dalla Direttiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004 che modifica la direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano e dalla Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001 recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano 3 Sostituita dalla Direttiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004 che modifica la direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano e dalla Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001 recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano 4 Aggiornata con Good Clinical Practice January 1997, 3CC1A, EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union 5 Sostituita dal documento ICH/E11/2000 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population 6 Aggiornata con Good Clinical Practice January 1997, 3CC1A, EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union 7 Linea guida CC3A Pharmacokinetic Studies in Man 8 Clinical Investigation of Medicinal Products in Geriatrics CC9 9 Aggiornata con Good Clinical Practice January 1997, 3CC1A, EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union 10 ICH E6: Good Clinical Practice: Consolidated Guideline (1996) 54

191 11 ICH E9: Statistical Principles for Clinical Trials (1998) 12 ICH E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials (2000) 13 ICH E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (1994) and E2B / M2: Maintenance of the Clinical Safety Data Management including the Maintenance of the Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification (2000) and E2C: Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs (1996) 14 Good Clinical Practice: Consolidated Guideline (19969) 55

192 I soggetti coinvolti nella Sperimentazione: aspetti organizzativi Il Decreto del Ministro della Sanità, 10 maggio 2001, Sperimentazione clinica controllata in medicina generale ed in pediatria di libera scelta, che costituisce la fonte normativa di riferimento per la definizione delle Linee guida, detta i principi organizzativi di base per lo svolgimento delle sperimentazioni cliniche in pediatria di base. In particolare, il decreto individua tutti i soggetti coinvolti e definisce il ruolo di ciascuno di essi, riservando le responsabilità organizzative principali al livello locale. Di seguito si riepilogano le funzioni previste dal decreto per ogni soggetto coinvolto nella predisposizione e nella gestione di queste sperimentazioni cliniche. Lo sponsor Presenta la domanda di sperimentazione: 1) al Ministero della Salute, nel periodo transitorio, indicando l'elenco delle regioni e delle ASL su cui intende articolare la sperimentazione 2) alle ASL e/o alle Regioni, a regime. I Pediatri di libera scelta (e i Medici di medicina generale) - Presentano la richiesta di iscrizione nell'elenco degli sperimentatori alla ASL di propria competenza. - Partecipano ai corsi di formazione, generici e specifici. - Partecipano alle sperimentazioni cliniche autorizzate. Le ASL - Istituiscono una propria struttura ad hoc per lo svolgimento delle attività connesse alle sperimentazioni cliniche. - Autorizzano i PLS e i MMG a partecipare alle sperimentazioni, in base alla verifica dei criteri stabiliti con Decreto del Ministro della Salute e delle caratteristiche minime necessarie per la conduzione della sperimentazione nel rispetto del protocollo di studio e dei principi di Buona pratica clinica e pre- 56

193 vio parere del proprio Comitato etico o di quello di riferimento individuato dalla Regione. - Registrano i propri PLS e i MMG autorizzati e aggiornano semestralmente il Registro. - Trasmettono alla propria Regione e al Ministero della Salute l'elenco dei PLS e dei MMG riconosciuti idonei ad effettuare sperimentazioni cliniche su farmaci, e di quelli autorizzati a condurre la singola sperimentazione clinica. - Attivano corsi di formazione specifici per i PLS partecipanti alle sperimentazioni, nell'ambito della convenzione. - Prevedono l'attivazione di, e coordinano, corsi di formazione specifici per singola sperimentazione autorizzata, finanziati dallo sponsor. - Valutano le condizioni operative da adottare per le sperimentazioni proposte. - Autorizzano la sperimentazione, ove non sia in contrasto o di ostacolo alle priorità assistenziali e programmatorie della propria azienda. - Predispongono e sottoscrivono la convenzione che regola gli aspetti finanziari e assicurativi con lo sponsor. - Stabiliscono le condizioni necessarie a rispettare le regole di GCP-ICH (approvvigionamento, distribuzione, conservazione, contabilità, restituzione farmaci oggetto della sperimentazione). - Sorvegliano le attività di sperimentazione clinica controllata, per garantirne la coerenza e la non interferenza con le priorità di assistenza, formazione, ricerca della ASL. La regione Raccoglie gli elenchi dei MMG e PLS partecipanti alle sperimentazioni autorizzate. Il Ministero della Salute Per i primi due anni: - raccoglie le domande di sperimentazione - rilascia, previo parere favorevole del CUF, le esenzioni dagli accertamenti sui medicinali da utilizzare nelle sperimentazio- 57

194 ni cliniche - autorizza, previo parere favorevole del CUF, l'inoltro del protocollo al Comitato etico competente. A regime: - svolge attività di formazione generica, finalizzate a migliorare le competenze dei MMG e PLS nella ricerca clinica e ad uniformare le procedure di conduzione delle sperimentazioni ai requisiti richiesti dalle GCP-ICH - definisce i criteri e i requisiti per l'iscrizione dei PLS e MMG nei registri locali degli sperimentatori - raccoglie gli elenchi delle sperimentazioni autorizzate a livello locale e dei MMG e PLS coinvolti. Dott. Tommaso Langiano Direttore Generale IRCCS Bambin Gesù 58

195

196 Stampa: Tipografia F.Marchesini - Roma Maggio 2005

197 GioFil - Banca Dati Sanitaria Farmaceutica [01/08/ ]