Corso ECM FAD "Metodologia degli studi clinici di terapi combinata nelle neoplasie testa-collo" - Accademia Nazionale di

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Antonina Patti
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3 Spesso i risultati di uno studio clinico vengono presentati in assenza dell indicatore di effetto (Relative Risk, RR; Odds Ratio, OR; Hazard Ratio, HR) ma con in evidenza il valore di P. Si ricorda che P è la probabilità di osservare un risultato falsamente positivo (di concludere cioè che il trattamento ha dimostrato l efficacia desiderata, quando ciò non sia vero nella realtà). Evidentemente quindi P non è un indicatore di beneficio. Referenze: Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximabinduced rash and survival. Lancet Oncol 2010; 11:

4 Il posizionamento dell intervallo di confidenza (o meglio dell estremità destra dello stesso) rispetto alla linea di non-effetto indica la presenza o meno di significatività statistica dell effetto osservato. Tutti e tre gli esempi riportati nella diapositiva sono corroborati da significatività statistica (l estremità destra dell intervallo di confidenza non interseca la linea di noneffetto), a indicare che la differenza osservata nel campione non è verosimilmente (con probabilità di risultato falsamente positivo <5%) dovuta al caso. Tuttavia da questo tipo di interpretazione non si ricava alcuna informazione sulla rilevanza clinica dell effetto.

5 La significatività statistica (indicata dal valore di P ) indica appunto quanto ciò che si osserva nello studio possa essere affidabile (rispetto al Vero, che ovviamente non conosciamo) mentre la rilevanza clinica riguarda l entità del beneficio indotto dal trattamento con riferimento al target clinico preordinato.

7 È utile inserire come elemento addizionale nel Forest Plot il livello di efficacia desiderato in sede di pianificazione dello studio e ritenuto quindi il beneficio minimo di rilevanza clinica che si intendeva perseguire.

Per quanto sopra uno studio clinico potrà essere considerato positivo quando: la dimensione preordinata di delta sia effettivamente di rilevanza clinica tale obiettivo

8 Per quanto sopra uno studio clinico potrà essere considerato positivo quando: la dimensione preordinata di delta sia effettivamente di rilevanza clinica tale obiettivo (clinico) venga raggiunto nel corso dello studio. Referenze: Ocana A, Tannock IF. When are positive" clinical trials in oncology truly positive? J Natl Cancer Inst 2011; 103:

9 Naturalmente la precisione con cui l obiettivo clinico viene raggiunto può variare. In questo primo caso, sia la stima puntuale (quanto osservato nello studio) sia l intervallo di confidenza (indicatore di variabilità della stima) risiedono a sinistra della soglia di rilevanza clinica: il risultato è quindi rilevante e del tutto affidabile. Tuttavia questa è una situazione di riscontro assai raro, magari associata a un braccio di controllo troppo debole.

10 In questo esempio gemcitabina ottiene un risultato (HR = 0.55) migliore di quanto definito come beneficio minimo di interesse clinico (HR =0.68). Tale risultato rimarrebbe rilevante anche se fosse vera la più sfavorevole delle ipotesi (limite destro dell intervallo di confidenza HR =0.67). Referenze: Zhang L, Huang Y, Hong S, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016; 388:

11 Nella seconda delle situazioni prese in considerazione, la stima puntuale si colloca a sinistra della soglia di rilevanza clinica, mentre l intervallo di confidenza la interseca: il risultato è quindi rilevante e affidabile in misura dipendente dal grado di sovrapposizione tra intervallo di confidenza e linea di rilevanza clinica. In ogni caso questa situazione dovrebbe rappresentare il requisito minimo per accettare un risultato come clinicamente interessante.

12 Questo è il caso dello studio RTOG-0234, dove la stima puntuale dell efficacia della combinazione CT-RT e cetuximab è superiore all obiettivo inizialmente definito per lo studio (33%). Il limite destro dell intervallo di confidenza della stima si colloca invece a un livello inferiore di efficacia (4%). Referenze: Harari PM, Harris J, Kies MS, et al. Postoperative chemoradiotherapy and cetuximab for high-risk squamous cell carcinoma of the head and neck: Radiation Therapy Oncology Group RTOG J Clin Oncol 2014; 32:

13 Nella terza delle situazioni prese in considerazione, la stima puntuale si colloca a destra della linea di rilevanza clinica, e (naturalmente) l intervallo di confidenza la interseca: il risultato è quindi (semplicemente) statisticamente significativo. Ciò a indicare che in termini numerici la differenza osservata a favore del trattamento sperimentale non è ragionevolmente dovuta al caso, tuttavia la dimensione della stessa non è tale da venire considerata come clinicamente rilevante.

14 Questo è il caso dello studio FLEX, dove la stima puntuale dell efficacia di cetuximab (12.9% di riduzione relativa del rischio di morte) è inferiore all obiettivo inizialmente definito per lo studio (20%). Referenze: Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009; 373:

15 Nel caso di punteggi ottenuti da questionari somministrati ai pazienti (per es. qualità di vita), il valore numerico è di per sé di difficile interpretazione clinica. La MID (Minimal Interesting Difference) fornisce ai clinici un chiaro riferimento per l interpretazione di un effetto rilevato sull outcome in termini di successo/insuccesso, e quindi permette di definire un paziente come responder.

Nel caso presente tutte le differenze nel Composite Score del questionario UW-QoL-R risultate statisticamente significative, sono tuttavia da considerarsi come non rilevanti, in quanto l entità delle

16 Nel caso presente tutte le differenze nel Composite Score del questionario UW-QoL-R risultate statisticamente significative, sono tuttavia da considerarsi come non rilevanti, in quanto l entità delle differenze osservate è sempre inferiore alla M.I.D. =16 punti. Referenze: Vartanian JG, Carvalho AL, Yueh B, et al. Long-term quality-of-life evaluation after head and neck cancer treatment in a developing country. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130:

17 Tornando ai parametri di Confidence e nello specifico alla Imprecision, è ora più facile mettere in relazione l ampiezza dei limiti di confidenza con la soglia di rilevanza clinica. Si parla infatti di imprecisione quando l intervallo di confidenza della stima di effetto sia compatibile con conclusioni cliniche di segno opposto, e queste siano di entità tale da ritenersi di rilevanza clinica.

18 Questa slide indica graficamente i diversi livelli di imprecisione sulla base dell intervallo di confidenza e della soglia di rilevanza clinica prestabilita.

19 In questo caso vi è una seria Imprecisione, poiché il risultato osservato è compatibile sia con un effetto tendenzialmente negativo (HR =1.41) sia con un effetto positivo (HR = 0.59) di rilevanza clinica anche maggiore rispetto a quanto previsto in sede di pianificazione dello studio (HR =0.625). Referenze: Cohen EE, Karrison TG, Kocherginsky M, et al. Phase III randomized trial of induction chemotherapy in patients with N2 or N3 locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2014; 32:

20 In uno studio di non inferiorità la dimostrazione di rilevanza clinica è insita nella definizione del margine di non-inferiorità.

21 Sfortunatamente la definizione del margine di non inferiorità è un processo non standardizzato, legato cioè al giudizio dei singoli sperimentatori e alle singole situazioni sperimentali.

22 È necessario fare rilevare che la dimostrazione di non-inferiorità è legata SOLO dalla posizione dell estremità destra dell intervallo di confidenza. È indipendente da dove si collochi la stima puntuale dell effetto (in relazione alla linea di non-effetto).

In uno studio di non inferiorità dovrebbero essere eseguite sia l analisi Intention To Treat (ITT) sia l analisi Per Protocol (PP) questo per verificare che un eccessiva deviazione dalla schedula di

23 In uno studio di non inferiorità dovrebbero essere eseguite sia l analisi Intention To Treat (ITT) sia l analisi Per Protocol (PP) questo per verificare che un eccessiva deviazione dalla schedula di trattamento prevista non vada a mascherare una possibile inferiorità del trattamento sperimentale rispetto al trattamento di controllo. Sia FDA sia EMA concordano infatti che entrambe le analisi (ITT e PP) dovrebbero essere eseguite, e che per concludere nel senso della non-inferiorità i risultati dovrebbero andare nella stessa direzione.

24 Si ha invece un evidenza di non inferiorità: in tutti i casi in cui l estremità dx dell intervallo di confidenza intersechi la linea corrispondente al margine M di non-inferiorità indipendentemente da dove si collochi l estremità dx dell intervallo di confidenza (rispetto alla linea di non effetto)* * nell esempio a sx: in termini numerici la differenza osservata a sfavore del trattamento sperimentale non è ragionevolmente dovuta al caso (il dato è statisticamente peggiore) tuttavia non si può parlare di inferiorità in termini clinici, in quanto buona parte dell intervallo di confidenza si colloca nel territorio della non-inferiorità (cioè a sinistra del margine M).

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