V. Rispoli
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- Eduardo Fedele
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1 Università degli Studi di Catanzaro Magna Græcia Dipartimento di scienze della Salute Il V. Rispoli Visit Il Sistema nervoso parasimpatico Il Sistema Nervoso Autonomo 3 rispoli@unicz.it 1
2 4 Il Sistema Nervoso Autonomo 5 Il Sistema Parasimpatico 6 rispoli@unicz.it 2
3 Parasimpatico 7 Il Sistema Parasimpatico 8 Il Sistema Nervoso Parasimpatico 9 rispoli@unicz.it 3
4 Fibre lunghe Ganglio Neurone postgangliare ACh ACh Recettori Recettori muscarinici Neurone nicotinici Tessuto pregangliare Fibre corte bersaglio Il ganglio è situato in lontananza dal midollo spinale (in prossimità del neurone da innervare La trasmissione Colinergica 4
5 I Recettori Colinergici La sinapsi colinergica
6 La sinapsi colinergica 16 Ach, Alcaloidi dell Amanita muscaria e della Nicotiana tabacum RECETTORE COLINERGICO Recettori nicotinici (canali ionici) Recettori muscarinici (G-protein receptor coupled) ATTIVAZIONE ATTIVAZIONE Permeabilità Na + e Ca ++ Depolarizzazione Le risposte sono più lente (eccitarorie e/o inibitorie) 17 Actions Mediated by NN Nicotinic Receptor Autonomic ganglia Nicotinic sites Muscarinic sites Reproduced from Basic and Clinical Pharmacology Adrenal medulla Nicotinic sites: Release of epinephrine (90%) and norepinephrine (10%) into the circulation 18 rispoli@unicz.it 6
7 Azioni farmacologiche dell Acetilcolina Agonisti Colinergici Acetilcolina L L acetilcolina è un composto amminico quaternario che non può attraversare le membrane Sebbene sia il neurotrasmettitore dei nervi parasimpatici e somatici, come anche dei gangli, non è di alcuna importanza terapeutca per la molteplicità delle sue azioni e per la sua rapida inattivazione da parte delle colinesterasi L L acetilcolina stimola sia i recettori nicotinici che muscarinici 20 Agonisti Colinergici Acetilcolina Azioni 21 rispoli@unicz.it 7
8 Agonisti colinergici STIMOLO EFFETTO Acetilcolina costrizione Atropina dilatazione Azioni farmacologiche dell acetilcolina Miosi e accomodazione Stimola la lacrimazione Vasodilatazione e diminuzione della PA Contrazione del detrusore e rilassamento del trigono e dello sfintere Erezione Stimolazione Bradicardia e diminuzione della gittata cardiaca Broncocostrizione e aumento delle secrezioni Stimola la peristalsi 24 rispoli@unicz.it 8
9
10 Parasympathetic / The Vagus 28 Parasympathetic Function at Organs Sites (1) Gastrointestinal tract Longitudinal muscles Circular muscles Sphincter muscles Bile duct Gall bladder Urinary tract Ureters Detrusor muscle of the bladder Trigone Sphincter muscle of the bladder Bronchial smooth muscles 29 Parasympathetic Function at Organs Sites (2) Glands Lacrimal glands Salivary glands Pharyngeal glands Mucus glands Respiratory tract Esophagus Gastric glands Pancreas Intestinal glands 30 rispoli@unicz.it 10
11 La trasmissione Colinergica Sistema cardiovascolare Agonisti colinergici Azioni farmacologiche dell acetilcolina Apparato cardiovascolare 32 Agonisti colinergici Azioni farmacologiche dell acetilcolina Apparato cardiovascolare Vasodilatazione Diminuzione della frequenza cardiaca Riduzione della velocità di conduzione Diminuzione della forza di contrazione del cuore 33 11
12 Apparato cardiovascolare Controllo nervoso del cuore 34 Apparato cardiovascolare Pressure Flow Resistance Blood Flow Pressure = Flow x Resistance Ohm s Law 35 Apparato cardiovascolare Attività Cardiaca Cronotropismo Batmotropismo Dromotropismo Inotropismo 36 rispoli@unicz.it 12
13 Apparato cardiovascolare Pace maker cardiaco NSA NAV 37 Apparato cardiovascolare Controllo nervoso del cuore 38 Azioni farmacologiche dell acetilcolina Apparato cardiovascolare effetto cronotropo negativo (bradicardia) effetto dromotropo negativo (blocco della conduzione AV) effetto inotropo negativo (forza di contrazione) 39 13
14 Conduzione dello stimolo cardiaco Azioni farmacologiche dell acetilcolina 40 Azioni farmacologiche dell acetilcolina Apparato cardiovascolare L attività dell Ach a livello cardiaco è importante a causa del coinvolgimento di impulsi colinergici vagali nell azione: di glicosidi digitalici di farmaci antiaritmici nella stimolazione dalle afferenze del viscere in seguito ad interventi chirurgici 41 Azioni farmacologiche dell acetilcolina Endotelio dei vasi Recettori muscarinici M 3 EDRf (NO) (fattore di rilassamento derivante dall endotelio) Cellule muscolari lisce Apparato cardiovascolare miorilassamento Vasodilatazione periferica generalizzata Tachicardia riflessa 42 rispoli@unicz.it 14
15 Il Nitrossido modula la vasodilatazione Ach M 3 Arginina NOS NO Guanil-ciclasi GTP cgmp Muscolo liscio vasale rilassamento vasodilatazione 43 La trasmissione Colinergica Apparato respiratorio 45 rispoli@unicz.it 15
16 La trasmissione Colinergica Sistema gastroenterico Azioni farmacologiche dell acetilcolina Tratto gastrointestinale ATTIVITA PERISTALTICA aumento del tono aumento dell ampiezza delle contrazioni SECREZIONI GASTROINTESTNALI aumento delle secrezioni L aumento della motilità può causare: nausea eruttazione vomito crampi intestinali defecazione 47 La trasmissione Colinergica Sistema urogenitale rispoli@unicz.it 16
17 Azioni farmacologiche dell acetilcolina Vie urinarie Gli esteri della colina determinano: o aumento della peristalsi uretrale o contrazione del muscolo detrusore della vescica o rilassamento del trigono e dello sfintere esterno Svuotamento della vescica neurogena (in caso di lesioni del midollo spinale o delle radici sacrali) 49 Azioni farmacologiche dell acetilcolina Vie urinarie Il betanecolo può essere utilizzato per : o ridurre la ritenzione urinaria o favorire lo svuotamento inadeguato della vescica in caso di: - intervento chirurgico - dopo il parto - vescica ipotonica cronica (miogena o neurogena) 50 Agonisti dell Acetilcolina rispoli@unicz.it 17
18 Agonisti dell acetilcolina Acetilcolina: il ligando endogeno dei recettori nicotinici Nicotina: il ligando utilizzato per discriminare i recettori nicotinici da quelli muscarinici. Notare che l'n dell' anello pirrolidinico a ph fisiologico è protonato e mima la struttura della testa cationica dell' acetilcolina 52 Agonisti dell acetilcolina La Muscarina, alcaloide contenuto nell'amanita muscaria e in alcune altre specie di funghi velenosi. È un sale d'ammonio quaternario derivato dal tetraidrofurano. La tossicità della muscarina è dovuta alla sua azione sulla branca parasimpatica del sistema nervoso autonomo, dove esercita effetti simili a quelli dell'acetilcolina 53 Nicotina Agonisti dell acetilcolina Nome IUPAC 3-(2-(N-metilpirrolidinil))piridina Caratteristiche generali Formula bruta o molecolare C 10H 14N 2 54 rispoli@unicz.it 18
19 Agonisti colinergici Alcaloidi: piridinici e piperidinici Tabacco Nicotianae folium. Grande pianta erbacea annuale originaria dell America centrale introdotta e coltivata anche in Europa Farmacognosia Spec PRINCIPI ATTIVI Nicotina Nornicotina Anabasina Nicotiana tabacum L. N. rustica L. Famiglia: Solanaceae Le foglie di tabacco essiccate non Sono presenti nella F.U. e contengono Dal 2 al 10% di alcaloidi, 40% di glicidi e 15-20% di acidi organici (ac. nicotinico, caffeico, citrico e malico) Agonisti colinergici FARMACOLOGIA Meccanismo d azione: la nicotina agisce sui recettori colinergici (nicotinici) sulla placca neuromuscolare a livello gangliare a livello dei SNC Nicotina inizialmente successivamente stimolazione blocco della conduzione 57 rispoli@unicz.it 19
20 Cholinergic System / nachr γ α1 δ α1 β Muscle type nicotinic receptor (mnr) 3D representation of the torpedo nicotinic acetylcholine receptor 58 Chemical Transmission at Neuromuscular Junction Model of the nicotinic acetylcholine receptor synaptic entrance cytoplasmic entrance pore gate neurotransmitter binding pocket The acetylcholine receptor is responsible for transduction of the nerve impulse to muscular contraction. The receptor lies at the neuromuscular junction in the muscle membrane. 59 Cholinergic System / nachr 60 rispoli@unicz.it 20
21 Cholinergic System / nachr 1. α-bungarotoxin binds to the α and β subunits and probably blocks both the channel and the ACh binding site 2. Local anesthetics and other compounds such as Phencyclidine bind to the receptor, apparantly at the site of the sodium channel and modulate the binding of acetylcholine to the active site 3. Local anesthetics also prevent ion conductance through a direct action at the channel 4. The sodium channel and the channel for the nicotinic cholinergic receptor have some similar properties (in both structure and sensitivity to drug action) and may have a common genetic origin. 61 ACh ACh ACh 62 Cholinergic System / AChR γ α1 δ α1 β Muscle type nicotinic receptor (mnr) α z α z α z α z α z Neuronal type nicotinic receptors (nnr) β y α x α x β y β y 63 rispoli@unicz.it 21
22 Cholinergic System / AChR Sottofamiglie dei recettori nicotinici Tipo neuronale Tipo muscolare I II III IV α9 α7, α α2, α3, α4, α6 β2, β4 β3, α5 α1, β1, δ, γ, ε I recettori nicotinici sono stati suddivisi in 4 sottofamiglie (da I a IV) in base all' analogia di sequenza 64 Tipo di recettore Localizzazione Effetto Agonista Antagonista Potenziale α-bungarotossina postsinaptico acetilcolina α-conotoxina Tipo muscolare: Giunzione eccitatorio, carbacolo tubocurarina (α1) 2β1 γ δ neuromuscolare principalmente suxametonio pancuronio causato da influsso di esametonio Na + e K + Tipo gangliare: (α1) 2(β4) 3 Tipo del SNC: (α4) 2(β2) 3 Altro tipo del SNC: (α7) 5 ganglio Cervello Cervello Potenziale acetilcolina postsinaptico carbacolo eccitatorio, nicotina principalmente epibatidina causato da influsso di Na + e K + Potenziale postsinaptico nicotina eccitatorio, epibatidina principalmente acetilcolina causato da influsso di citosina Na + e K + Potenziale postsinaptico eccitatorio e potenziale eccitatorio epibatidina presinaptico, principalmente causato da influsso di Ca 2+ α-bungarotossina mecamilamina trimetafano dimetilfenilpiperazina mecamilamina metilaconitina α-conotossina mecamilamina dimetilfenilpiperazina α-bungarotossina 65 Cholinergic System / nachr Nicotinic Acetylcholine Receptors Receptor Skeletal muscle Autonomic ganglion CNS CNS Subunits α1,β1,δ,γ(ε) α3,α5,α7,β2,β4 α3,α4,β2,β4 α7,α8,α9 α-bungarotoxin + +/- - + Antagonists α-bungarotoxin Hexamethonium Agonists Epibatidine Epibatidine Dihydro-β-erythroidine Mecamylamine Epibatidine ABT-418 α-bungarotoxin Mecamylamin e 66 rispoli@unicz.it 22
23 Muscarina Nome IUPAC (2S,4R,5S)-(4-idrossi-5-metil-ossolan -2-il)-metil-trimetil-ammonio Caratteristiche generali Formula bruta o molecolare C 9H 20NO Agonisti colinergici Amanita Agenti coline Amanita sp. PRINCIPI ATTIVI muscarina acido ibotenico muscimolo muscazone 68 Cholinergic System / machr 69 rispoli@unicz.it 23
24 Distribuzione dell'mrna dei sottotipi di recettori muscarinici m 1 -m 5 determinata mediante ibridizzazione nel SNC e nei tessuti periferici 3 II III Tessuto mrna dei sottotipi di recettori muscarinici molecolari + N IV cervello m 1 m 2 m 3 m 4 m I O O= C V intestino VII VI cuore ghiandole esocrine Topologia tridimensionale del recettore muscarinico. trachea vescica I II III V IV Studi di legame e con inibitori specifici così come la caratterizzazione con cdna hanno distinto 5 sottoclassi di recettori muscarinici VII VI 1 Topologia tridimensionale del recettore muscarinico. Come altri recettori legati alle proteine G il recettore muscarinico comprende 7 domini con struttura α-elica i quali attraversano la membrana, collegati tra loro da loops di diversa lunghezza sia extracellulari che citoplasmatici. 70 Primary biochemical responses mediated by muscarinic acetylcholine receptors Ach Protein kinase C M (1,3,5) machr α q11 β γ PLC PIP 2 PIP PI GTP Diacylglycerol Stimulation of phospholipase C La stimolazione di questi recettori determina stimolazone cellulare InsP 3 Ca Primary biochemical responses mediated by muscarinic acetylcholine receptors R α s β γ AC α i β γ Ach M 2 /M 4 machr K + K + K + K + K + Inhibition of adenylyl cyclase GTP ATP GTP camp La stimolazione di questi recettori inibisce l eccitabilità cellulare 72 rispoli@unicz.it 24
25 Specific Antagonists for Muscarinic Receptor Subtypes RECEPTOR subtypes M1 M2 TISSUE Autonomic ganglia, gastric tissue Cardiac muscle fiber SELECTIVE ANTAGONIST(S) Pirenzepine Telenzepine Triptamine Gallamine* M3 Smooth muscles and glands Darifenacin *Also blocks the Sistema nicotinic Colinergico receptor 73 LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI MUSCARINICI Questi recettori si trovano sui gangli nervosi in prossimità degli organi e sugli organi effettori stessi M 1 M 2 M 3 cellule parietali dello stomaco cellule cardiache; muscolatura liscia Cellule esocrine; muscolatura liscia M 4 Cervello M 5 74 A Recettori Muscarinici Muscarina ACh Nicotina B Alta affinità Recettori Nicotinici Muscarina ACh Bassa affinità Nicotina Bassa affinità Alta affinità 75 rispoli@unicz.it 25
26 AGONISTI COLINERGICI AD AZIONE DIRETTA AD AZIONE INDIRETTA (reversibile) Acetilcolina Betanecolo Carbacolo Cevimelina Pilocarpina Fisostigmina Neostigmina Edrofonio AD AZIONE INDIRETTA (irreversibile) Isoflurofato RIATTIVAZIONE DELLA ACETILCOLINESTERASI Pralidossima (PAM) 76 26
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