Terza Settimana GENI COINVOLTI NELLO SVILUPPO EMBRIONALE 2018

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1 GENI COINVOLTI NELLO SVILUPPO EMBRIONALE 2018 Riassunto dei geni richiesti per l esame di Istologia&Embriologia aggiornati e comparati alle slide del 2017;by Toto si ringrazia per la revisione lo Staff di MAGNPUORK. Terza Settimana Ax Antero-Posteriore: L A.V.E. cioè la porzione più craniale dell Ipobalsto produce i fattori CER-1 e LEFTY-1 (riscontrabili già allo stadio di ICM) oltre ad esprimere Goosecoid, OTX-2 e antagonisti di BMP che inducono le formazione delle strutture CRANIALI. Tali proteine, sono pertanto antagoniste di Nodal, BMP e WNT, che invece inducono la formazione di strutture CAUDALI e posteriori; Il gradiente funzionale che si viene così a formare limita la formazione della LINEA PRIMITIVA alla porzione POSTERO-INFERIORE dell EPIBLASTO Ax Dorso-Ventrale: Riscontrabile già alla seconda settimana, con la formazione di EPIBLASTO e IPOBLASTO. Fattori secreti dal nodo di Hensen (Nodal e BMP4) ed antagonisti di BMP4 secreti dalla notocorda successivamente (chordin, noggin e follistatin) determineranno un gradiente D-V di BMP4 (più alto VENTRALMENTE) Ax Destro-Sinistro: La distribuzione asimmetrica di fattori quali NODAL e LEFTY regolano l espressione di PITX2 sul LATO SINISTRO determinano quest asse. Il Nodo di Hensen nella sua porzione ventrale presenta una serie di CIGLIA PRIMARIE (struttura microtubulare 9+0); quelle più periferiche sono CIGLIA IMMOBILI con funzione MECCANORECETTORIALE, quelle più centrali sono invece CIGLIA MOBILI con un peculiare movimento di tipo rotazionale che genera un movimento di fluido verso sinistra detto FLUSSO NODALE. Tale flusso genera un Gradiente di SHH (sonic hedgedog) e RA(acido retinoico) contenuti in vescicole sul lato sinistro. Inoltre è stato osservato che il FLUSSO deflette sulla sinistra le ciglia primarie immobili causando l apertura di canali del Calcio aumentandone la concentrazione intracellulare e Scaricato da 1

2 attivando l espressione di specifici geni sul lato sinistro. A questo modello si affianca anche il : Modello meccanosensoriale : chiralità citoscheletrica e distribuzione asimmetrica della serotonina; facendo risalire il SIMMETRY BREAKING EVENT allo stadio di Blastomeri, dove asimmetrie del citoscheletro (Canali K+ e Pompe protoniche H+) determinano gradienti bioelettrici differenti sul destro e sinistro che a loro volta concentrano piccole molecole cariche come la SEROTONINA sul lato Destro, la quale pare inibisca l espressione di NODAL. Transizione EMT: Stimoli indotti da fattori appartenenti alla famglia del TGF-ß ed FGF In particolare NODAL e VG1 mediano l attivazione di WNT3 che attiva repressori trascrizionali Snail/Slug che appunto reprimono l espressione di E-CADERINA L IPOSSIA inoltre è una condizione microambientale che può indurre EMT, infatti causa l attivazione del fattore HF-1 che regola l espressione di fattori quali TWIST anch esso repressore dell E-CADERINA INDUZIONE NEURALE: ANTERIORE: Noggin, Chordin e Follistatin sono induttori neurali in quanto inibendo BMP che ha forte azione antineurale e di ventralizzazione del mesoderma, determina l induzione della placca neurale. POSTERIORE: FGF, acido retinoico, WNT-3a; POLARITA DORSO-VENTRALE: La notocorda mediante liberazione di SHH, Noggin e Chordin e l ectoderma mediante BMP, WNT e Tiarina regolano la polarità dorsoventrale del SNC. CRESTE NEURALI: L esposizione a livelli intermedi di BMP rende competenti tali cellule ai fattori WNT e FGF che inducono l espressione di fattori quali PAX3 e ZIC1 che mediano l espressione di regolatori trascrizionali quali Snail e FOXD3. Scaricato da 2

3 Quarta Settimana GENI HOX: Questi geni sono stati trovati in diverse specie oltre all uomo, e sono implicati nel posizionare in modo corretto gli organi in senso CRANIO-CAUDALE. Tali geni codificano per fattori di trascrizione caratterizzati da sequenze aminoacidiche uguali, dette Omeodomini, in grado di legare specifici geni e attivarli. Questi geni sono 38 (39 secondo le slides) si trovano distribuiti in quattro gruppi (clusters) su 4 cromosomi diversi (Nell uomo HOXA,B,C,D).I geni sono numerati da 1 a 13 in uno stesso gruppo e quelli con lo stesso numero sono definiti PARALOGHI. L acido retinoico ne regola l espressione. All interno di uno stesso gruppo i geni sono distribuiti in senso 3-5 ; quelli espressi per primi sono quelli al 3 più sensibili all acido retinoico e codificanti per strutture CRANIALI. L espressione combinata di questi geni per la formazione di specifiche strutture ha portato alla coniazione del termine CODICE HOX. APPARATO LOCOMOTORE MATURAZIONE DEI SOMITI: (pag 194 defelici) Modello di differenziamento del somite. La formazione dello sclerotomo nella porzione ventro-mediale del somite dipende dall'azione di SHH, prodotto dalla notocorda e dalla porzione ventrale del tubo neurale, che induce l espressione di PAX1 (condrogenesi e formazione della colonna vertebrale). Le cellule della porzione Scaricato da 3

4 del dermamiotomo, che definiscono il dominio epiassiale, sono indirizzate al differenziamento miogenico dall'azione di WNT1 e WNT3, prodotti dalla porzione dorsale del tubo neurale, che inducono l'espressione di MYF5. MYF5 a sua volta attiva MYOD, la cui espressione è però attivata anche direttamente nelle cellule ventrolaterali da WNT7A, prodotto dall'ectoderma dorsale, definendo il dominio ipoassiale. In aggiunta a questi segnali positivi, altri segnali inibitori, come Noggin prodotto dalla porzione ventrale del tubo neurale, SHH prodotto dalla notocorda, e BMP4, prodotto dal mesoderma laterale, rifiniscono spazialmente la risposta delle cellule, prevenendo che un segnale agisca su un gruppo di cellule inappropriato. L'espressione di PAX3 nelle cellule della porzione dorso-laterale previene il differenziamento dei precursori miogenici, che migrano ai siti definitivi grazie all espressione del recettore c-met. La delaminazione del dermatomo dipende dall'azione di NT3, prodotto dal tubo neurale Dalle slides: PAX3 è indotto da WNT prodotto dalla porzione dorsale del tubo neurale e delimita il dermamiotomo; La muscolatura ipoassiale (arto e parte del corpo) è derivata dalla porzione dorsolaterale del somite, sotto l influenza combinata delle proteine Wnt attivanti e della proteina BMP-4 inibente, che insieme attivano l espressione di MyoD. FORMAZIONE ARTI: L acido retinoico induce l espressione dei Geni Hox i quali a loro volta inducono nel mesoderma l espressione di : TBX5 per gli arti superiori e TBX4 e PITX-1 per gli arti inferiori. Questi fattori inducono nello stesso mesoderma la produzione di FGF10 che induce la CRESTA ECTODEMICA APICALE (CEA) a produrre FGF4/8. La CEA quindi mantiene attraverso questa secrezione l espressione di molecole quali SHH e RA da parte della ZONA AD ATTIVITA POLARIZZANTE (ZPA), inoltre mantiene le cellule mesenchimali sottostanti in una condizione plastica. Per quanto riguarda le strutture dorsali, l ectoderma DORSALE produce RFNG (radical fringe) e WNT-7a che induce l espressione di LMX1. Per quelle ventrali, l ectoderma VENTRALE invece produce EN-1 che inibisce l espressione di RNFG in questa regione. A tale regionalizzazione partecipano anche i BMP. Scaricato da 4

5 Fenomeni di MORTE CELLULARE PROGRAMMATA interessano la formazione dell arto per determinarne la forma finale. CONDROGENESI DE FELICI: SHH prodotto dalla notocorda induce le cellule dello sclerotomo insieme ai fattori della famiglia dei BMP (i bmp 2 4 e 7) in Condroblasti e Osteoblasti. In particolare i BMP inducono l espressione di RUNX2. Attraverso la via canonica della ß-Catenina dipendente dalle proteine della famiglia del WNT viene attivato il differenziamento in senso OSTEOBLASTICO. L inibizione della WNT invece induce i precursori a divenire Scaricato da 5

6 PRE-CONDRONBLASTI; in questi ultimi i BMP inducono l espressione di PAX1 SOX9 e SCLERAXIS. CONDROGENESI CRANIO FACCIALE DALLE SLIDES :(ad oggi 06/18 non sappiamo se sia stata chiesta o meno, per completezza la inseriamo) Le tre fasi sono: Precondensazione, caratterizzata da interazioni epitelio - mesenchimali; Condensazione Differenziazione La condensazione è iniziata dai fattori di crescita Ms-1, -2 e dalla tenascina che regolano le interazioni epitelio-mesenchimali, che a loro volta controllano la condensazione. Il TGFβ-1, regolando positivamente per azione diretta fibronectina ed attivina, stimola l accumulo di N-CAM ed in questo modo promuove la condensazione. La transizione dalla condensazione al differenziamento cellulare conclamato è mediata negativamente per la soppressione di ulteriore condensazione e positivamente per stimolazione diretta del differenziamento. Il sindecano, inibendo la fibronectina, rompe il legame ad N-CAM e fa così terminare la condensazione. I prodotti di numerosi geni HOX e Msx e BMP-2, -4, -5 stimolano il differenziamento direttamente agendo sulle cellule condensate. APPARATO UROGENITALE: GENITALE: Gonade INDIFFERENTE: Lo sviluppo della gonade primordiale avviene per azione di WT1 e SF1 forse in associazione con altri fattori soprattutto Lim1 ed Emx2. Gonade in senso MASCHILE: L immancabile gene SRY a cui si associa il gene SF1 che aumenta l espressione di SOX9. A questi si aggiungono SOX3 e il gene dell inversione sessuale DAX-1 Gonade in senso FEMMINILE: R-SPO1 e WNT4, quest ultimo induce la formazione dei DOTTI DI MULLER (in entrambi i sessi) URINARIO: Induzione Reciproca tra BLASTEMA METANEFRICO e GEMMA URETERICA: BLASTEMA GEMMA: Il Gene WT1 induce le cellule del blastema a produrre GDNF, la cui secrezione è regolata dai fattori HOX11 e PAX1 (discrepanza tra slides e libro; per il libro è PAX2). GDNF quindi induce le cellule del dotto del Wolff (che ne hanno il recettore) a formare la gemma ureterica fino ai dotti collettori; seguono successivi rilasci di Scaricato da 6

7 WNT11 da parte delle cellule in proliferazione (della gemma) che inducono quelle del blastema a rilasciare GNDF con meccanismo a feed-back positivo in modo continuo GEMMA BLASTEMA: Segue il differenziamento (nefrogenesi) con produzione da parte dei dotti collettori di BMP7 ed FGF2 che inibiscono l apoptosi delle cellule mesenchimali. Segue l espressione del gene WNT4, che con autocrinia determina una MET per la formazione dei nefroni a partire dalla tubulogenesi. SISTEMA NERVOSO: ROMBENCEFALO E ROMBOMERI: I geni HOX sono espressi in schemi sovrapposti che terminano nei confini di specifici rombomeri. Geni all estremità 3 di un gruppo possiedono limiti più anteriori e i geni paraloghi hanno identici domini di espressione. Questi geni conferisco un valore posizionale lungo l asse anteroposteriore del romboencefalo, determinando l identità dei rombomeri e specificando i loro derivati. ENCEFALO: Centro organizzatore noto come cresta neurale anteriore (ANR) Quest area si trova nella regione più anteriore della placca neurale e secerne FGF-8, che induce l espressione di brain factor 1 (BF1) nel neuroectoderma adiacente. BF1 regola lo sviluppo del telencefalo (emisferi cerebrali) e la specificazione regionale all interno del prosencefalo. Sonic hedgehog (SHH), secreto dalla placca precordale e dalla notocorda, ventralizza l encefalo e induce l espressione di NKX2.1, che regola lo sviluppo dell IPOTALAMO. BMP-4 e 7, secrete dall adiacente ectoderma non-neurale, controllano lo sviluppo dorsale dell encefalo. Centro organizzatore nell Istmo ai confini tra mesencefalo e romboencefalo. Questa regione secerne FGF-8 in un anello circonferenziale che induce l espressione di engrailed 1 e 2 (EN1 e EN2) in gradienti anteriormente e posteriormente da questa area. EN1 regola lo sviluppo del mesencefalo dorsale ed entrambi i geni partecipano alla formazione del CERVELLETTO. Anche un altro gene, WNT1, indotto da FGF-8, partecipa allo sviluppo del cervelletto. APPARATO TEGUMENTARIO: BMP4 per il differenziamento in senso epiteliale e p63 per la proliferazione e formazione dei diversi strati. Scaricato da 7

8 APPARATO RESPIRATORIO: TBX-4 per la FASE TRACHEALE. SVILUPPO DELLA FACCIA: Geni HOX e per il primo arco non vi è azione di questi ultimi ma solo di OTX2 (per il De Felici anche se il suddetto capitolo è stato scritto dal prof.papaccio). Dalle slides invece: Oltre ai geni HOX, anche OTX2 può partecipare alla morfogenesi del primo arco. Questo gene, un fattore di trascrizione importante per lo sviluppo dell encefalo, contiene un omeodominio e viene espresso nelle regioni del prosencefalo e mesencefalo. Le cellule della cresta neurale, che migrano dal mesencefalo, portano con loro OTX2. I geni OTX2 e HOX nel primo arco interagiscono per permettere lo sviluppo di questa struttura. Consiglio quindi un esposizione che non contraddica nessuna delle due versioni di Papaccio, ad esempio I geni HOX sono implicati nello sviluppo degli archi, in particolare però è stato individuato il gene OTX2 per lo sviluppo del Primo arco APPARATO DIGERENTE: (Secondo leggende metropolitane sono stati chiesti ma non se ne hanno prove certe, per ogni evenienza stanno qua) Regione anteriore determinata da : Cerberus e OTX2 Regione posteriore determinata da: CDX1 e 2 Gradienti di WNT3a,FGF4 e RA implicati nella REGIONALIZZAZIONE BONUS: Gene RET probabile responsabile del MEGACOLON CONGENITO Scaricato da 8