Osteoporosi nelle giovani con amenorrea da sottopeso: limiti delle terapie ormonali

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1 OSTEOPOROSI: NON SOLO UN PROBLEMA PER VECCHI OMCeO Torino, ottobre 2014 Osteoporosi nelle giovani con amenorrea da sottopeso: limiti delle terapie ormonali Prof. Carlo Campagnoli GINECOLOGIA ENDOCRINOLOGICA CLINICA FORNACA TORINO http//carlocampagnoli.freehostia.com

2 BMD Età

3 IGF-I sierico (ng/ml) Età (anni) Underwood, 1992

4 Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) (Somatomedina C) Ä Polipeptide ad elevata attività mitogena su molti tessuti; co-stimolante della produzione di androgeni (ed estrogeni)surrenalici e ovarici. A livello dell osso stimola la formazione agendo sugli osteoblasti e sulla produzione di collageno. Ä E prodotto dal fegato sotto lo stimolo dell Ormone della Crescita (GH), cui è legato da un meccanismo di feedback Ä La risposta del fegato al GH è condizionata da un adeguato stato nutrizionale

5 IPOTALAMO GnRH (Ormone rilasciante le gonadotropine) IPOFISI LH FSH (Gonadotropine) OVAIE Produzione di androgeni, estrogeni e progesterone Maturazione di oociti

6 neurotrasmettitori IPOTALAMO stimolo da parte di leptina insulina IGF-I IPOFISI GnRH (Ormone rilasciante le gonadotropine) LH FSH (Gonadotropine) stimolo da parte di insulina IGF-I OVAIE Produzione di androgeni, estrogeni e progesterone Maturazione di oociti

7 neurotrasmettitori (dopamina, endorfine) stimolo da parte di leptina insulina IGF-I IPOTALAMO IPOFISI GnRH (Ormone rilasciante le gonadotropine) LH FSH (Gonadotropine) stimolo da parte di insulina IGF-I OVAIE Produzione di androgeni, estrogeni e progesterone Maturazione di oociti

8 Amenorree ipotalamiche Ä psicogena Ä da relativo eccesso di attività fisica Ä da anoressia A seconda dell età possono essere primarie (con ritardo o inceppo dello sviluppo puberale) o secondarie

9 Bilancio energetico negativo Allarme dell organismo e (transitorie) reazioni di difesa 1. Rallentamento, sino alla spegnimento, della funzione dell asse ipotalamoipofisi-ovaie 2. Attenuamento della funzione tiroidea

10 Di norma TSH (Tireostimolina) TIROIDE T4 (Tiroxina) T3 (Triodotironina) Bilancio energetico negativo TSH TIROIDE T4 T3 rt3

11 Bilancio energetico negativo Allarme dell organismo e (transitorie) reazioni di difesa 1. Rallentamento, sino alla spegnimento, della funzione dell asse ipotalamoipofisi-ovaie 2. Attenuamento della funzione tiroidea 3. Riduzione dell Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I), il più importante fattore di crescita

12 Asse GH-IGF-I nell anoressia nervosa IGF-I (ng/ml) GH (µg/l) IGFBP-1 (ng/ml) IGFBP-2 (ng/ml)

13 IGF-I sierico (ng/ml) Età (anni)

14 PRINCIPALI FATTORI DI PERDITA DI TESSUTO OSSEO NELL ANORESSIA* FATTORE Principale punto di azione M Deficit di IGF-I formazione M Ipoestrogenismo riassorbimento M Deficit di nutrienti formazione M Ipercortisolismo formazione * Presenti, con minore entità e frequenza, anche nelle altre forme di amenorrea ipotalamica

15 La Triade delle Atlete 1. Carenze nutrizionali (energetiche) 2. Amenorrea ipotalamica 3. Osteoporosi Più frequente negli sport che favoriscono la magrezza (corsa, ginnastica, danza)

16 BMD Vertebre DANZATRICI NON DANZATRICI Amenorrea

17 BMD Vertebre DANZATRICI NON DANZATRICI Amenorrea Normali

18 Vertebre Femore Controlli normali (BMI medio 21,1) Anoressia Nervosa (BMI medio 16,7) Amenorrea ipotalamica (BMI medio 20,7)

19 Amenorrea, Anoressia e Osteoporosi Ä Un quadro densitometrico di Osteoporosi è rilevabile, a livello sia delle vertebre sia del collo del femore, nel 35-40% delle donne con Anoressia cronicizzata Ä Un quadro almeno di Osteopenia è rilevabile nel 90% Grinspoon et al, 2000; Golden et al, 2002

20 Amenorrea, Anoressia e Osteoporosi Ä Donne anoressiche con una durata media della malattia di 5-6 anni presentano un tasso annuo di frattura 3-7 volte superiore rispetto a quello di donne sane della stessa età Ä In follow-up a lungo termine, fratture correlate all osteoporosi sono rilevabili in più del 40% dei soggetti con anoressia cronicizzata

21 Anoressia e alterazioni ossee nelle adolescenti Ä Le donne anoressiche in cui la malattia è insorta nell adolescenza presentano un osteopenia più rilevante rispetto a quelle in cui l inizio è stato nell età adulta Ä Un terzo delle donne che hanno presentato un anoressia nell adolescenza presenta un osteopenia persistente (Soyka, 2002)

22 L anoressia nelle adolescenti comporta un rapido aumento del rischio di frattura

23 Adolescent girls with anorexia nervosa have impaired cortical and trabecular microarchitecture and lower estimated bone strength at the distal radius Faje AT et al, J Clin Endocrinol Metab 2013 Studio «cross-sectional» di 44 ragazze, 21 con AN e 23 «controlli» normopeso, d età tra i 14 e i 22 anni.

24 Fracture risk and areal bone mineral density in adolescent females with anorexia nervosa Faje AT et al, Int J Eat Disord 2014 Studio «cross-sectional» di 418 ragazze, 310 con AN e 108 «controlli» normopeso, d età tra i 12 e i 22 anni. Prevalenza di fratture del 60% più alta nelle ragazze con AN rispetto ai «controlli» (31% vs 19,4%, p=0,02); l incidenza di fratture si impenna dopo la diagnosi di AN. La prevalenza di fratture era incrementata anche senza significative riduzioni dell abmd.

25 Vertebral Fracture Assessment in Adolescents and Young Women With Anorexia Nervosa: A Case Series Divasta AD et al, J Clin Densitom ragazze con AN Nei 18 mesi dello studio, 10 fratture vertebrali si sono verificate in 9 ragazze (12,5%) Le fratture non sono predette dalle tradizionali valutazioni densitometriche della colonna

26 Vertebra L3 Femore Non Estrogeni Pill Recupero trattate (pillola) peso Non Estrogeni Pill Recupero trattate (pillola) peso

27 Terapie con estrogeni orali («pillole» comprese) e tessuto osseo L insieme degli studi indica un possibile beneficio nelle amenorree ipotalamiche e una sostanziale assenza di beneficio nelle amenorree con netta magrezza (para-anoressie; anoressie). (Liu e Lebrun 2006; Bergstrom et al 2013)

28 Principali effetti epatocellulari della somministrazione di estrogeni per via orale 1. Aumento di colesterolo HDL, VLDL e trigliceridi 2. Aumento dell Angiotensinogeno 3. Variazioni dei fattori coagulativi e fibrinolitici ( AT III, Pr C, Pr S, APCR; fatt VII; PAI-I) 4. Aumento della PRC (proteina reattiva C) 5. Modificazioni della Bile ( saturazione colesterolo, acidi biliari) 6. Aumento della Sex hormone binding globulin (SHBG) 7. Riduzione dell Insulin-like growth factor-i (IGF-I); aumento dell IGF binding protein-1 (IGFBP-I )

29 % changes in IGF-I and SHBG serum levels at the 6th month of treatment with oral conjugated estrogens (oce) mg/day (n=46) or transdermal estradiol (tde2) mg/day (n=39) in postmenopausal women % 150 % oce 50 0 tde2-50 IGF - I SHBG -50 IGF- I SHBG Campagnoli et al, Gynecol Endocrinol 1993

30 % changes in IGF-I plasma levels induced by oral ERT EtE2 20 µg EtE2 10 µg CEE CEE CEE n.sp. E2V 2 mg micre2 2 mg =Dawson-Hughes et Al. 1986; 2=Weissberger et Al. 1991; 3=Kelly et Al. 1993; 4=Hartmann et Al. 1995; 5=Duursma et Al. 1986; 6=Frohlander-von Schoultz. 1988; 7=Duursma et Al. 1992; 8= Campagnoli et Al. 1993; 9=Bellantoni et Al. 1996; 10=Carmina et Al. 1996; 11=Friend et Al. 1996; 12= Hartman et Al. 1996; 13=Campagnoli et Al. 1996; 14= Goodman-Gruen and Barrett- Connor, = Campagnoli et Al [l]; 16= Heald et Al. 2000; 17= Karjalainen et Al. 2001

31 IGF-I serum level in basal condition and at the 6 th m. of treatment with oral estrogen (CE or micre 2 or E 2 V 2 mg/d) in 111 p. IGF-I ng/ml menopausal women Basal IGF-I Totale value Basale Value IGF-I Totale at the 6 6 th m Campagnoli et al, Lancet (letter) 1998

32 Modificazioni percentuali (medie) della densità ossea indotte dalla terapia ormonale (HRT) per os in casi di anoressia nervosa (Klibanski et al, 1995) con HRT senza HRT Peso < 70 % ideale Peso > 70 %, senza recupero Peso > 70 %, con recupero ad almeno 85 %

33 Physiologic Estrogen Replacement Increases Bone Density in Adolescent girls with Anorexia Nervosa Misra M et al, J Bone Miner Res 2011 Cerotti con Estradiolo 0,100 mg/d + Progestinico (MPA) NB: invece i cerotti contraccettivi, che liberano un estrogeno molto potente, hanno gli stessi effetti delle «pillole»

34 IGF-I serum level in basal condition and at the 6 th m. of treatment with transdermal estradiol 0.05 mg/d. in p. menopausal women IGF-I ng/ml Basal IGF-I Totale value Basale Value IGF-I Totale at the 6 6 th m Campagnoli et al, Gynecol Endocrinol 1998

35 Nelle amenorree ipotalamiche, soprattutto nei casi di para-anoressia o di anoressia, è assolutamente da evitare che l impiego dell HRT (o della pillola ) contribuisca a dare alla paziente (e ai parenti) una falsa impressione di normalità, distogliendo dall affrontare il problema reale, quello del difetto nutrizionale e dei problemi psicologici. Campagnoli, «Amenorrea, Anoressia, Osteoporosi», Torino giugno 2003

36 Women with anorexia nervosa should not be treated with estrogen or birth control pills in a bone-sparing effect Bergström I et al, Acta Obstet Gynecol Scand 2013

37 Pathophysiology of bone loss in the female athlete Lambrinoudaki I, Ann N Y Acad Sci 2010 La terapia ormonale non ha effetti nelle ragazze fortemente sottopeso a meno che non ricuperino un normale comportamento alimentare

38 Recupero di apporto nutrizionale e metabolismo osseo nelle adolescenti con Anoressia Ä Il recupero di un adeguato apporto nutrizionale e del peso corporeo comporta, sul breve periodo, un aumento dei valori di IGF-I ed una normalizzazione dei markers di riassorbimento e di neoformazione ossea (Soyka et al, 2002; Heer, 2002)

39 Change in lumbar bone mineral apparent density (BMAD) in anorexia nervosa (AN)-not-recovered, AN-recovered and healthy adolescents over 1 year (Misra et al, 2008) AN-not-recovered AN-recovered Controls

40 Recupero di apporto nutrizionale e metabolismo osseo nelle adolescenti con Anoressia Ä A 1-5 anni dal recupero completo (peso e ripresa dei flussi mestruali), ragazze di anni presentano una densità ossea sostanzialmente nella norma (Carruth e Skinner, 2000)

41 Fractures in patients with anorexia nervosa, bulimia nervosa, and other eating disorders: a nationwide register study Vestergaard P, Int J Eat Disord 2002 Tasso di frattura dopo diagnosi di anoressia a seconda dell età alla diagnosi: 15 anni 1,46 (ns) anni 1,78 (s) 26 anni 3,30 (s)

42 Statura finale nelle adolescenti con Anoressia Nervosa (AN) Sul breve periodo (durata della malattia < 2-2,5 anni), l ipogonadismo e il conseguente ritardo nell età ossea proteggono dalle deleterie conseguenze della carenza nutrizionale sulla statura. Invece, situazioni con netta compromissione dei valori di IGF-1 e soprattutto malattie di più lunga durata (> 2,5 anni) possono compromettere il raggiungimento della statura «target». Prabhakaran et al, 2008

43 Importanza del sollecito recupero del peso e/ o di adeguato apporto nutrizionale Se il sottopeso si protrae a lungo si perdono gli anni in cui sono presenti buoni livelli del fattore di crescita (IGF-1), con penalizzazione per l osso negli anni successivi

46 Importanza del sollecito recupero del peso e/ o di adeguato apporto nutrizionale Invece un recupero sollecito, con normalizzazione ancora negli anni in cui possono riottenersi buoni livelli di fattori di crescita, consente la possibilità di un buon recupero anche della strutturazione ossea

48 Riguardo il recupero del peso A volte, non è necessario un pieno recupero, essendo sufficiente cambiare l alimentazione. Spesso, soddisfare le esigenze del proprio organismo (espresse dalla scomparsa delle mestruazioni) è causa di disagio, meglio tollerato con appoggio psicologico. La valutazione psicologica riconosce situazioni di iniziale o imminente anoressia che, se diagnosticate in quella fase e adeguatamente gestite, portano a guarigione nella maggior parte dei casi.