Il papillomavirus umano (HPV, dall inglese

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1 12 Il vaccino anti-hpv Riassunto Il carcinoma della cervice uterina è il primo cancro ad essere riconosciuto dall Organizzazione Mondiale della Sanità come totalmente riconducibile ad una infezione: quella da tipi oncogeni di HPV. Si stima che più del 50% delle donne sessualmente attive si infetti durante la vita con HPV ad alto rischio oncogeno. Solo in una minoranza dei casi, tuttavia, tali infezioni progrediscono verso le lesioni precancerose e richiedono decenni per trasformarsi in carcinoma invasivo. Questo lungo periodo di latenza permette la diagnosi precoce attraverso lo screening, basato sul PAP-test triennale delle donne tra 25 e 64 anni. Il carcinoma della cervice resta comunque un importante problema sanitario, con circa 3500 nuovi casi e 1000 decessi per anno in Italia. L Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha recentemente autorizzato il primo vaccino che previene le lesioni causate da HPV 16 e 18 (responsabili del 70% circa dei carcinomi della cervice), e 6 e 11 (responsabili del 90% circa dei condilomi genitali). Il ciclo vaccinale consiste in tre dosi somministrate per via intramuscolare a 0, 2 e 6 mesi. Nelle donne tra 16 e 26 anni non infettate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino, l efficacia nel prevenire le lesioni precancerose è stata del 95%. Nelle bambine e ragazze tra 9 e 15 anni la vaccinazione ha indotto una elevata risposta immunitaria, superiore a quella osservata nelle donne tra 16 e 26 anni. La disponibilità di tale prodotto apre quindi la strada ad una possibile prevenzione primaria del carcinoma della cervice, da affiancare alle politiche di screening. Abstract Cervical cancer is the first cancer that World Health Organization recognizes as completely related to an infection, i.e., to HPV oncogenic genotypes infection. It is estimated that more than 50% of sexually active women acquires high risk HPV genotypes during their life. Nevertheless, HPV infection usually resolves spontaneously, but it may persist, and precancerous lesions may follow. The progression of HPV infection to cervical cancer occurs over an extended period. Therefore, early detection through cytology based screening programs targeting year old women is an effective preventive strategy. Cervical cancer anyhow remains a relevant cause of morbidity and mortality, causing each year in Italy approximately 3,500 new cases and 1,000 deaths. The European Mecicines Agency (EMEA) recently licensed the first vaccine for prevention of lesions due to HPV 16, 18 (causing approximately 70% of HPV-related cancers), 6 and 11 (causing approximately 90% of genital warts). Vaccination schedule consists of 3 doses, at time 0, 2 and 6 months. In year old naive women, vaccine efficacy in preventing precancerous lesions has been estimated at 95%. In 9-15 year old girls, immunogenicity was even higher than that observed in year old women. Prophylactic HPV vaccines can therefore have a major public health impact. Scenario Il carcinoma della cervice è causato dall infezione genitale da virus del papilloma umano Il papillomavirus umano (HPV, dall inglese Human Papilloma Virus) è un virus a DNA che si replica esclusivamente nella cute e nelle mucose. A tutt oggi sono stati identificati più di 120 genotipi di HPV che infettano l uomo e, tra questi, 40 sono associati a patologie del tratto ano-genitale, sia benigne che maligne. I diversi tipi di HPV vengono infatti distinti in basso e alto rischio di trasformazione neoplastica. I genotipi a basso rischio sono associati a lesioni benigne come i condilomi ano-genitali, mentre quelli ad alto rischio sono associati al carcinoma della cervice uterina, oltre che ad altri tumori del tratto ano-genitale, come ad esempio il carcinoma del pene, della vulva, della vagina e dell ano. L infezione da HPV è la più comune tra le malattie sessualmente trasmesse; si stima, infatti, che oltre

2 bollettino d informazione sui farmaci 13 il 75% delle donne sessualmente attive si infetti nel corso della vita con un virus HPV, ed il 50% delle donne si infetti con un tipo a rischio oncogeno. Tuttavia la maggior parte (70-90%) delle infezioni è transitoria, perché il virus viene eliminato dal sistema immunitario prima di sviluppare un effetto patogeno. In caso di infezioni persistenti, la progressione verso le lesioni precancerose e il tumore richiede comunque molti anni. In particolare, l intervallo tra le lesioni precancerose iniziali della cervice uterina e l insorgenza del carcinoma può essere di decenni. Lo screening per il carcinoma della cervice (PAP-test) consente quindi di identificare le lesioni precancerose e di intervenire prima che evolvano in carcinoma, ed è perciò una efficace strategia di prevenzione secondaria. La recente disponibilità sul mercato europeo di un vaccino per la prevenzione degli esiti delle infezioni da HPV 16 e 18, responsabili a livello mondiale del 70% dei tumori della cervice, e dei tipi 6 ed 11, responsabili del 90% circa dei condilomi genitali, offre una possibilità di prevenzione primaria di tali patologie. In questo articolo viene quindi fatto il punto della situazione sia per quanto riguarda il carcinoma della cervice, sia per quanto concerne il vaccino. Il carcinoma della cervice uterina: le dimensioni del problema Il carcinoma della cervice uterina continua a rappresentare un importante problema sanitario: a livello mondiale è il secondo tumore maligno della donna, con circa nuovi casi stimati nel 2002, l 80% dei quali nei paesi in via di sviluppo 1. Esistono tuttavia rilevanti differenze geografiche di incidenza, legate soprattutto alla diversa diffusione dei programmi di screening organizzati per la sua prevenzione. Infatti, nelle nazioni che hanno avviato programmi di screening organizzati basati sull offerta del PAP-test, si è assistito nelle ultime decadi ad un importante decremento dell incidenza di questa neoplasia 2. Il carcinoma cervicale è il primo cancro ad essere riconosciuto dall Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come totalmente riconducibile ad una infezione 3. Il carcinoma della cervice è infatti causato dall infezione genitale da HPV. I genotipi virali ad alto rischio più frequentemente implicati nel carcinoma cervicale sono il 16, cui vengono attribuiti circa il 60% di tutti i casi di tale patologia neoplastica, seguito dal 18, responsabile di circa il 10% dei casi. Pertanto, complessivamente, circa il 70% di tutti i carcinomi cervicali è associato alla presenza di HPV 16 o L infezione da HPV è estremamente frequente nella popolazione: si stima infatti che oltre il 75% delle donne sessualmente attive si infetti nel corso della vita con un virus HPV, con un picco di prevalenza nelle giovani donne fino a 25 anni di età 5. La storia naturale dell infezione è fortemente condizionata dall equilibrio che si instaura fra ospite ed agente infettante. Esistono infatti tre possibilità di evoluzione dell infezione da HPV: regressione, persistenza e progressione. La maggior parte delle infezioni da HPV (70-90%) è transitoria, perché il virus viene eliminato dal sistema immunitario prima di sviluppare un effetto patogeno 5. La persistenza dell infezione virale è invece la condizione necessaria per l evoluzione verso il carcinoma. L acquisizione di un genotipo virale ad alto rischio aumenta la probabilità di infezione persistente. In questo caso, si possono sviluppare lesioni precancerose che possono poi progredire fino al cancro della cervice. La probabilità di progressione delle lesioni è correlata anche ad altri fattori, quali l elevato numero di partner sessuali, il fumo di sigaretta, l uso a lungo termine di contraccettivi orali e la co-infezione con altre infezioni sessualmente trasmesse 5. Generalmente il tempo che intercorre tra l infezione e l insorgenza delle lesioni precancerose è di circa cinque anni, mentre la latenza per l insorgenza del carcinoma cervicale può essere di decenni 5. Questa peculiare storia naturale della malattia rende la prevenzione secondaria, mediante i programmi di screening, particolarmente efficace nell identificare le lesioni precancerose e nel trattarle prima che evolvano in cancro. La situazione italiana La prevalenza dell infezione da HPV in Italia, rilevata tra le donne di età anni in occasione di controlli ginecologici di routine o di controlli nell ambito dei programmi di screening organizzato, è compresa tra 7 e 16% Nelle donne con diagnosi di citologia anormale la

3 14 prevalenza sale invece al 35% 11, per arrivare al 96% in caso di diagnosi di displasia severa o oltre (CIN2+) 12. I dati sull incidenza e mortalità del carcinoma della cervice sono invece desumibili dai 21 Registri Tumori distribuiti sull intero territorio nazionale, che per gli anni sono riferiti al 25% della popolazione italiana, pari a circa 15 milioni di abitanti 13. La percentuale di popolazione cui i dati dei Registri si riferiscono varia per area geografica, essendo rispettivamente del 37% al Nord, 25% al Centro e 11% al Sud Italia. Negli anni sono stati diagnosticati ogni anno circa 3500 nuovi casi di carcinoma della cervice (pari ad una stima di incidenza annuale di 10 casi ogni donne di qualunque età), e circa 1000 donne sono morte per questa patologia 13. Il rischio di malattia e decesso aumenta all aumentare dell età. In particolare, l incidenza è di circa 15/ nelle donne tra 45 e 74 anni, mentre supera questa soglia nelle donne tra 75 e 84 anni. Nel corso della vita, il rischio di avere una diagnosi di tumore della cervice è del 6,2 per 1000 (1 caso ogni 163 donne), mentre il rischio di morire per tale patologia è di 0,8 per Attualmente, la prevenzione del carcinoma della cervice è basata sull esecuzione del PAP-test, raccomandato in Italia ogni tre anni per le donne tra 25 e 64 anni. Secondo i dati dell Osservatorio Nazionale Screening, l adesione ai programmi organizzati di screening della cervice è andata aumentando nel tempo. Nel 2004, tali programmi hanno infatti avuto come popolazione target il 64% delle donne italiane di anni, rispetto al 16% nel L adesione all invito resta però insufficiente (38%), se confrontata con i livelli raccomandati dalle linee-guida europee e dalla Commissione Oncologica Nazionale (85% del target). Esistono inoltre importanti variazioni geografiche di adesione all invito, con un trend in decremento da Nord a Sud (46% al Nord, 36% al Centro, 24% al Sud) 14. Molte donne, tuttavia, effettuano il PAP-test pur non aderendo a programmi di screening organizzato: risulta infatti che il 78% delle donne in età da screening ha eseguito almeno un PAP-test a scopo preventivo e che circa il 70% lo ha effettuato negli ultimi 3 anni. Un mese dopo la somministrazione della terza dose, più del 98% delle donne tra 16 e 26 anni presentava anticorpi specifici Disponibilità di vaccini preventivi In Europa è stato recentemente autorizzato per l uso il primo vaccino per la prevenzione delle lesioni precancerose (CIN 2/3) e del carcinoma della cervice, delle lesioni displastiche della vulva (VIN 2/3), e dei condilomi genitali (Gardasil ). In particolare, il vaccino previene le lesioni causate da HPV 6 e 11, responsabili del 90% circa dei condilomi genitali, e dei tipi 16 e 18, cui vengono attribuiti circa il 70% dei carcinomi della cervice. Il vaccino non ha effetto terapeutico. Il ciclo vaccinale consiste nella somministrazione per via intramuscolare di tre dosi, di cui la seconda e terza a 2 e 6 mesi, rispettivamente, dalla prima. Efficacia della vaccinazione Le indicazioni terapeutiche sono basate sulla dimostrazione di efficacia in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni e sulla dimostrazione di immunogenicità in bambini e adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni. L efficacia protettiva non è stata valutata nei maschi. Non vi sono dati per bambini di età inferiore ai 9 anni, né per donne di età superiore ai 26 anni. Sulla base dell età dei soggetti coinvolti negli studi il programma di valutazione del vaccino quadrivalente è stato diviso in 2 parti: studi di efficacia clinica in donne di anni, studi di immunogenicità in donne di anni e in maschi e femmine di 9-15 anni. Nelle donne che non risultavano infettate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino prima dell arruolamento e fino ad un mese dopo la somministrazione della terza dose, l efficacia clinica delle tre dosi è risultata essere del 95%. La stima di efficacia clinica nel totale delle donne partecipanti, incluse le donne con infezione da HPV (27% del totale) e quelle che non avevano completato il ciclo vaccinale, è stata invece del 46%. Un mese dopo la somministrazione della terza dose, più del 98% delle donne tra 16 e 26 anni presentava anticorpi specifici per HPV 6, 11, 16 e 18. Valutazioni condotte in

4 bollettino d informazione sui farmaci 15 bambine e ragazze tra 9 e 15 anni hanno dimostrato che in questa fascia di età il vaccino induce una risposta immunitaria maggiore di quella osservata nelle donne tra 16 e 26 anni. A distanza di un mese dalla terza dose, infatti, il % delle vaccinate presentava anticorpi circolanti verso i tipi di HPV contenuti nel vaccino. Inoltre, la risposta immune era significativamente più elevata nei bambini tra 9 e 12 anni di età. La persistenza degli anticorpi è stata dimostrata per i 4 anni successivi alla vaccinazione. Non sono disponibili dati a lungo termine, ossia oltre i 4 anni. Sicurezza della vaccinazione L osservazione di circa persone vaccinate con Gardasil ed il confronto con 9000 persone che hanno ricevuto un placebo ha mostrato che il vaccino ha un buon profilo di sicurezza. Le reazioni associate alla vaccinazione sono state febbre e reazioni locali nella sede di iniezione. Queste reazioni hanno avuto una frequenza > 10%. Come per tutti i farmaci sono state raramente segnalate anche reazioni di possibile natura allergica (broncospasmo, orticaria). La frequenza di orticaria, tuttavia, è stata inferiore nel gruppo dei vaccinati rispetto al gruppo che aveva ricevuto il placebo (0,06%, rispetto allo 0,18%). Possibili strategie vaccinali Gli Stati Uniti sono stati la prima nazione ad autorizzare il Gardasil, nel giugno La Commissione per le vaccinazioni (ACIP, Advisory Committee on Immunization Practices) ha emanato delle raccomandazioni che promuovono la vaccinazione routinaria delle ragazze di anni. Viene raccomandato anche il recupero per le ragazze e donne fino a 26 anni, sottolineando però che idealmente la vaccinazione va effettuata prima di una possibile esposizione per via sessuale 16. In Europa, l Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA, European Medicines Agency) ha autorizzato il prodotto nell ottobre 2006 e, ad oggi, nessuna nazione ha ancora emanato delle raccomandazioni d uso. Come per tutti i programmi organizzati di prevenzione, è importante che anche la vaccinazione contro l HPV sia governata nell ambito del Servizio Sanitario Nazionale. L offerta attraverso i servizi vaccinali consente infatti di limitare le disuguaglianze, organizzare e gestire il monitoraggio dei vaccinati e stimare il futuro impatto della vaccinazione. A questo proposito, nell agosto 2006 l OMS ha pubblicato una guida per l introduzione dei vaccini anti-hpv 17, in cui si riporta che, in base alle evidenze disponibili, le pre-adolescenti tra 9-13 anni di età rappresentano il target primario della vaccinazione. La somministrazione prima dell inizio dei rapporti sessuali è infatti particolarmente vantaggiosa perché induce una protezione elevata prima di un eventuale contagio con HPV. La vaccinazione delle ragazze tra 14 e 26 anni viene considerata come target secondario, e viene sottolineata la necessità di maggiori dati di costoefficacia, sia per questa popolazione che per i giovani maschi. Inoltre, viene riportato come la vaccinazione in questa fascia di età avrà probabilmente un impatto di salute più limitato, ed è importante che non faccia deviare le risorse destinate alla vaccinazione delle pre-adolescenti. Riguardo alle ragazze e donne tra 14 e 26 anni restano inoltre aperte alcune questioni, quali: la diminuita efficacia nella popolazione sessualmente attiva, in cui sono presenti donne già infettate con tipi di HPV presenti nel vaccino; la limitata esperienza circa l effetto del vaccino in gravidanza; la difficoltà di invitare alla vaccinazione le adolescenti e le giovani donne non coinvolte in programmi di prevenzione attiva, e di garantirne l adesione ad un ciclo di 3 dosi; le possibili ricadute della vaccinazione sui programmi di screening, che non potranno essere modificati nel breve termine neanche per le donne vaccinate, visto che il 30% dei carcinomi della cervice è attribuibile a tipi di HPV che non sono prevenibili con la vaccinazione. Le possibili strategie vaccinali sono state recentemente discusse anche dal Consiglio Superiore di Sanità (CSS) che ha espresso all unanimità il parere che la vaccinazione delle ragazze nel 12 anno di vita rappresenti, per il contesto italiano, la migliore strategia vaccinale. Per quanto riguarda le ragazze e donne più grandi, il CSS ritiene sia importante valutare successivamente l offerta anche ad altre fasce di età, quali ad esempio le 25enni.

5 16 Nel mese di febbraio 2007 l AIFA ha approvato la commercializzazione ed il rimborso del vaccino HPV per la prevenzione del tumore del collo dell utero. Il vaccino è stato classificato in classe H-RR, cioè può essere dato gratuitamente nelle strutture pubbliche alla coorte di popolazione che maggiormente ne può beneficiare (ragazze 12enni), ed è, inoltre, disponibile a pagamento in farmacia. Necessità di ricerca post-marketing I dati che hanno portato all autorizzazione del vaccino dimostrano la sua efficacia e sicurezza nella popolazione che ha partecipato agli studi clinici. Una volta introdotto sul mercato, sarà comunque necessario condurre ulteriori valutazioni mirate a migliorare le conoscenze su alcuni temi rilevanti, quali: la durata dell efficacia, l immunogenicità e il profilo di sicurezza a lungo termine del vaccino; le possibilità di somministrazione contemporanea con altre vaccinazioni. Ad oggi, infatti, gli unici dati disponibili riguardano la co-somministrazione con il vaccino antiepatite B; l immunogenicità ed efficacia della vaccinazione per le persone con deficit della risposta immune, inclusa l infezione da HIV; la potenziale pressione selettiva della vaccinazione sui tipi circolanti di HPV; l impatto della vaccinazione sulle politiche di screening. Bibliografia 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide IARC CancerBase No 5, version 2.0. Lyon: IARC Press; Levi F, Lucchini F, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C. Cervical cancer mortality in young women in Europe: patterns and trends. Eur J Cancer 2000; 36: IARC Working Group. Human Papillomaviruses. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 64. Lyon: International Agency for Research on Cancer; Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004; 111: Frazer IH, Cox JT, Mayeaux EJ, et al. Advances in prevention of cervical cancer and other Human Papillomavirusrelated diseases. Ped Infect Dis J 2006; 25: S Ronco G, Ghisetti V, Segnan N, et al. Prevalence of human papillomavirus infection in women in Turin, Italy. Eur J Cancer 2005; 41: De Francesco MA, Gargiulo F, Schreiber C, Ciravolo G, Salinaro F, Manca N. Detection and genotyping of Human papillomavirus in cervical samples from Italian patients. J Med Virol 2005; 75: Centurioni MG, Puppo A, Merlo DF, et al. Prevalence of human papillomavirus cervical infection in an Italian asymptomatic population. BMC Infectious Diseases 2005; 5: Salfa MC, Bocci C, Lillo F, et al. Epidemiologia dell infezione cervico-vaginale da Human Papillomavirus (HPV) in donne afferenti ad un programma organizzato per la prevenzione del cervicocarcinoma. Abstract accettato alla IX Conferenza Nazionale di Sanità Pubblica. Parma ottobre Verteramo R, Pierangeli A, Calzolari E, et al. Direct sequencing of HPV DNA detected in gynaecologic outpatients in Rome, Italy. Microbes Infect 2006; 8: Rassu M, Bertoloni G, Mengoli C, Peron A, Benedetti P, Palù G. HPV genotype prevalence in cervical specimens with abnormal cytology: a report from north-east Italy. Scand J Infect Dis 2005; 37: Carozzi FM, Confortini M, Cecchini S, et al. Triage with Human Papillomavirus testing of women with cytologic abnormalities prompting referral for colposcopy assessment. Cancer 2005; 105: AIRT working group. I tumori in Italia-Rapporto Incidenza, mortalità e stime. Epidemiologia e prevenzione 2006; (1) S: Ronco G, Giubilato P, Naldoni C, et al. Livello di attivazione ed indicatori di processo dei programmi organizzati di screening dei tumori del collo dell utero in Italia. In: Osservatorio Nazionale Screening. Quarto rapporto. Novembre Harper DM, Franco EL, Wheller CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of bivalent L1 virus-like particles against human papilloma virus type 16 and 18: follow-up from a randomised trial. Lancet 2006; 367: ACIP. Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine. MMWR 2007; 56: mmwrhtml/rr56e312a1.htm (ultimo accesso verificato il 23/03/07). 17. WHO, UNFPA. Preparing for the introduction of HPV vaccines: policy and programme guidance for Countries. World Health Organization 2006.