La percezione del dolore e della temperatura

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1 La percezione del dolore e della temperatura LA PERCEZIONE DEL DOLORE E DELLA TEMPERATURA 1 L UTILITÀ DEL DOLORE 1 I DIFFERENTI TIPI DI NOCICETTORI 2 PER QUALE RAGIONE IL DOLORE È AMPLIFICATO IN CASO DI FERITA 2 DAL PEPERONCINO AI TERMORECETTORI 3 L ILLUSIONE DELLA GRIGLIA TERMICA 3 LA SENSAZIONE DI FRESCHEZZA DEL MENTOLO 4 COME DISTINGUERE IL FREDDO INOFFENSIVO DA QUELLO NOCIVO? 5 LA SITUAZIONE DIVENTA PIÙ COMPLESSA L UTILITÀ DEL DOLORE Gli organismi viventi devono poter reagire rapidamente agli stimoli provenienti dal mondo esterno e ai cambiamenti interni. La funzione principale del dolore acuto è quella di informare l organismo sulle aggressioni interne o esterne che subisce. L uomo possiede dei recettori particolari (i nocicettori) costituiti da terminazioni nervose che hanno il ruolo di informare preventivamente l organismo su eventuali attacchi. Essi sono distribuiti in tutto il corpo (pelle, muscoli, articolazioni, viscere) ad eccezione del cervello, che è invece protetto da membrane estremamente sensibili, le meningi. La nocicezione può essere considerata un senso, come la visione o l olfatto, ma contrariamente agli altri sensi essa fa intervenire un largo spettro di meccanismi di transduzione. Sono infatti innumerevoli e diversi fra loro i segnali del mondo esterno che devono essere captati dalle vie del dolore. I nocicettori hanno la particolare caratteristica di essere sensibili sia a stimoli fisici, come ad esempio un intensa pressione o a delle temperature nocive per l organismo, sia a stimoli chimici, come certe sostanze pericolose. I diversi meccanismi di transduzione permettono di trasformare questi diversi segnali in impulsi bioelettrici che giungono fino al cervello. L attività dei nocicettori e di conseguenza la sensazione dolorosa, deve essere percepita coscientemente solo in caso di lesione, l organismo deve poter differenziare gli stimoli che rappresentano un pericolo da quelli inoffensivi, come una carezza o il calore di un raggio di sole. I DIFFERENTI TIPI DI NOCICETTORI Lo spettro degli stimoli dolorosi che percepiamo è vasto, di conseguenza esistono differenti tipi di nocicettori. Essi si distinguono sulla base della loro localizzazione (viscere o pelle, muscoli o articolazioni) e sul tipo di stimolo doloroso che li attiva. Nella pelle, le fibre sensoriali responsabili della nocicezione si suddividono in funzione di due parametri cruciali che determinano la velocità di conduzione del segnale elettrico: il diametro della fibra CONTACT The European Dana Alliance for the Brain Centre de Neurosciences Psychiatriques Dép. Universitaire de Psychiatrie CHUV Site de Cery CH-1008 Prilly /Lausanne Tel.: Fax: contact.edab@hospvd.ch The European Dana Alliance for the Brain 165 Queen s Gate London SW7 5HE, UK Tel.: Fax: enquiries@edab.net The European Dana Alliance for the Brain is an alliance of 140 eminent scientists that promotes the importance of brain research. 1

2 La percezione del dolore nervosa e lo spessore della mielina che l avvolge. I nocicettori sono le terminazioni libere delle fibre sensoriali di piccolo diametro, da debolmente mielinizzate, fino a non mielinizzate, che si suddividono in fibre Aδ e C. Le fibre C che segnalano al cervello un dolore persistente, sordo, hanno un diametro più piccolo e una velocità di conduzione più bassa (meno di 2 m/sec), le fibre Aδ sono un po più rapide (fino a 30 m/sec) e conducono la sensazione di dolore intenso generata da uno stimolo acuto. Paragonate alle informazioni che provengono da altri neuroni del tatto, la cui velocità di trasmissione può raggiungere 100 m/sec, le informazioni legate al dolore si spostano più lentamente. Come per tutte le fibre sensoriali, l informazione che arriva dai nocicettori non è inviata direttamente al cervello, ma lo raggiunge per tappe successive: le fibre passano infatti dapprima attraverso un primo relè a livello del midollo spinale, poi un secondo a livello del talamo, una specie di centro di ridistribuzione e di analisi delle fibre sensoriali, per arrivare in differenti zone della corteccia cerebrale dove il dolore è interpretato coscientemente dall organismo. PER QUALE RAGIONE IL DOLORE È AMPLIFICATO IN CASO DI FERITA Quando il tessuto di un organismo si ferisce, le proprietà dei nocicettori sono modificate. La zona d infiammazione diventa ipersensibile e gli stimoli normalmente inoffensivi sono percepiti come un aggressione dolorosa; tale fenomeno è conosciuto come iperestesia. Questo spiega perché quando si applica anche solo una compressa tiepida sulla piaga di un paziente, essa può scatenare un dolore acuto. L abbassamento della soglia d attivazione dei nocicettori è modulato dalle sostanze chimiche liberate dalle cellule lese. Si osserva inoltre una risposta più vivace dei neuroni del midollo spinale, che contribuisce ad aumentare l ipersensibilità locale dell organismo. La ricerca medica s interessa da vicino ai meccanismi molecolari responsabili dell attività dei nocicettori, per poterli manipolare a fini terapeutici. Il fatto che i nocicettori siano polimodali, cioè attivabili da stimoli di natura differente, complica il lavoro dei ricercatori e costituisce un problema cruciale per le cure palliative. Gli anestetici locali inibiscono globalmente tutti i tipi di recettori sensoriali, e se è vero che un anestetico allevia il dolore, esso blocca completamente l informazione sensoriale periferica esponendo l organismo ad ogni sorta di pericolo. Attualmente i ricercatori studiano la possibilità di dissociare i meccanismi molecolari che attivano i nocicettori in caso di ustione da quelli attivati da una pressione intensa o da sostanze chimiche nocive, così da intervenire in modo selettivo. DAL PEPERONCINO AI TERMORECETTORI Nell ambito della ricerca sui termo-nocicettori, un primo passo decisivo è stato realizzato nel 1997 da David Julius e i suoi collaboratori. Intrigati dalla sensazione di bruciore che si percepisce quando si mangia del cibo piccante, i ricercatori si sono domandati se la capsaicina, la molecola responsabile dell aggressione chimica percepita dai nocicettori, aveva la capacità di attivare lo stesso tipo di recettore che risponde agli stimoli caldi. I ricercatori hanno identificato il tipo di recettore che lega la capsaicina, il recettore vanilloide (VR1), di cui hanno verificato l attivazione anche dalle alte temperature***. Questo recettore, fa parte della più vasta famiglia dei canali ionici chiamati TRP (transient receptor potential), ed è quindi stato ribattezzato TRPV. 2

3 e della temperatura L ILLUSIONE DELLA GRIGLIA TERMICA Nel 1986, un fisiologo danese, T. Thunberg, ha evidenziato una curiosa illusione tattile legata alla termorecezione: quando il palmo della mano entra in contatto con una griglia formata da barre tiepide e fredde poste in alternanza, si percepisce una sensazione di bruciore, che non si avverte se le barre sono presentate ad un unica e identica temperatura, sia fredda che tiepida. Questo fenomeno è stato spiegato solo di recente da alcuni ricercatori che hanno osservato come l organismo distingue difficilmente tra uno stimolo di bruciore e uno stimolo inferiore a 15 C, entrambi sono percepiti come una bruciatura. Nei due casi sono le medesime fibre nocicettive ad essere attivate, che si attivano anche quando la griglia bimodale entra in contatto con la mano, da cui il dolore anche se le temperature sono innocue per l organismo. In effetti, sono messi in azione tre tipi di cellule: i termorecettori attivati dalle barre tiepide, quelli messi in azione dalle barre fredde e i nocicettori che provocano il dolore. Tutte queste informazioni sono integrate a livello del midollo spinale e poi inviate al cervello. Quando la temperatura della griglia presenta una sola temperatura e non pericolosa per l organismo, è attivato un solo tipo di termorecettore, apparentemente questo inibisce o maschera l attività dei nocicettori a livello del midollo spinale. Al contrario se si toccano contemporaneamente degli oggetti tiepidi e altri freddi, l attivazione dei due tipi di termorecettori, è interpretata come una situazione pericolosa dai neuroni del midollo spinale. L attività dei nocicettori cessa di essere inibita, diventa percepibile ed assume la forma di un illusione di ustione. I ricercatori hanno notato che il meccanismo di transduzione attivato dalla capsaicina è identico a quello messo in gioco dalle alte temperature: i canali TRPV1 associati alla membrana in presenza di capsaicina o di alte temperature si aprono e lasciano penetrare una corrente che depolarizza il neurone, questo genera un segnale elettrico che si propaga fino al cervello. I recettori TRPV1 funzionano ***Per dimostrare quest ipotesi i ricercatori hanno modificato il gene che codifica per la VR1 così da ottenere dei topi che non esprimono il recettore corrispondente. Essi hanno costatato che i topi erano sensibili a delle temperature di oltre 50 C, ma insensibili a temperature inferiori che nel topo normale provocano una risposta. Questo lascia supporre l esistenza di un altro tipo di nocicettore sensibile alle temperature più elevate. come una sorta di termometro molecolare, attivando il nocicettore quando lo stimolo termico oltrepassa i 43 C. I nocicettori provvisti di recettori TRPV1 rappresentano più della metà di tutti i nocicettori e sono sensibili alla capsaicina e a degli stimoli moderatamente caldi. Quando la temperatura oltrepassa i 52 C, si attiva una popolazione supplementare di nocicettori: questa seconda classe di recettori contrariamente ai TRPV1, reagisce unicamente alle temperature elevate e non alla capsaicina. Inizialmente chiamati vanilloid receptor-like (VRL-1), hanno una struttura molto simile a quella dei TRPV1 e appartengono alla medesima famiglia di canali, la differenza principale è che non sono attivati dalla capsaicina. Questi recettori sono stati in seguito denominati canali TRPV2. LA SENSAZIONE DI FRESCHEZZA DEL MENTOLO I risultati ottenuti con il peperoncino hanno incoraggiato i ricercatori ad adattare il loro metodo per identificare i recettori specifici al freddo. La sensazione di freschezza di una caramella al mentolo è familiare a tutti; nel 2002 Julius e il suo gruppo hanno dimostrato che i recettori attivati dal mentolo erano gli stessi messi in gioco da una temperatura inferiore a 15 C. I ricercatori li hanno dapprima denominati recettori al freddo e al mentolo (CMR1), poiché questi recettori appartengono alla famiglia dei canali TRP, sono 3

4 stati in seguito battezzati recettori TRPM8. Una temperatura di 15 C è la soglia approssimativa per attivare le vie del dolore che corrispondono alle basse temperature. Questo limite è più soggettivo rispetto agli stimoli caldi, infatti tutti qualificano come bollente una doccia di oltre 47 C, mentre molte persone non fanno fatica a sopportare l acqua a 15 C. Fisiologicamente parlando, questa differenza si spiega dal fatto che tutte le cellule provviste del recettore VR1 sono attivate quando la temperatura oltrepassa i 43 C, mentre la soglia d attivazione delle cellule provviste di recettori TRPM8 è più variabile e si situa tra gli 8 C e i 30 C. Vista la gran variabilità diventa difficile distinguere tra queste fibre i termorecettori che reagiscono a degli stimoli inoffensivi per l organismo, dai nocicettori che devono proteggerli da un freddo dannoso. Inoltre solo una piccola proporzione delle fibre Aδ e C è provvista di recettori TRPM8, mentre un gran numero di queste fibre è attivato quando la temperatura scende sotto lo zero. Questa osservazione suggerisce l esistenza di un meccanismo di transduzione specifico per le temperature molto fredde. Recentemente è stato scoperto nei neuroni nocicettori un nuovo canale recettore chiamato ANKTM1 che reagisce apparentemente a delle temperature pericolosamente basse per l organismo. La sensazione di bruciore che si percepisce toccando dei ghiaccioli potrebbe essere consecutiva al fatto che il freddo estremo attiva questo tipo di canali nei neuroni nocicettori. COME DISTINGUERE IL FREDDO INOFFENSIVO DA QUELLO NOCIVO? Circa la metà dei neuroni termorecettori provvisti di TRPM8 sono dotati del TRPV1; questa strana scoperta dimostra che un numero non trascurabile di termorecettori è attivato sia dal caldo che dal freddo. È noto che l attivazione dei nocicettori si traduce, indipendente dalla natura dello stimolo (capsaicina, caldo, freddo), con una sensazione dolorosa. Allo stesso modo, ogni eccitazione dei recettori al freddo inoffensivo evoca una sensazione di freschezza, indipendentemente dallo stimolo utilizzato. La questione posta attualmente 4

5 EuroBrain Vol. 2, N 3 décembre 2000 EuroBrain Vol. 5, N. 1 Giugno 2004 Carlos Belmonte dai ricercatori è la seguente: se le fibre nocicettive e le fibre termosensibili sono attivate sia da stimoli caldi sia freddi, per quale ragione si percepisce il dolore in un caso ma non nell altro? La risposta è probabilmente collegata ai differenti gradi d attivazione dei diversi neuroni: quando si tocca un oggetto molto caldo, la frequenza dei segnali inviati dalle fibre nocicettive è più elevata rispetto a quando sono attivate da un freddo nocivo. A questo si aggiunge che molte fibre sensibili al freddo inoffensivo sono quiescenti; tale modello d attività è interpretato dal cervello come una sensazione dolorosa. Quando le variazioni di temperatura sono leggere, solo le fibre sensibili al freddo inoffensivo sono attivate, la sensazione esperita è allora quella della freschezza. In effetti, se la febbre provoca una sensazione di freddo è senza dubbio perché eccita i recettori TRPV1 delle fibre sensibili al freddo. Un altra pista emergente rinforzata dal modello della griglia termica (vedi riquadro), ha come base l integrazione a livello del midollo spinale dei segnali che provengono dai differenti tipi di fibre sensoriali. Secondo quest ipotesi le fibre sensibili al freddo inoffensivo inibiscono l azione dei nocicettori quando si toccano degli oggetti freschi. Un osservazione clinica convalida quest ipotesi: in caso di lesione delle fibre Aδ, solo i recettori polimodali di tipo C (muniti di due tipi di recettori) sono capaci di trasmettere l informazione e il paziente percepisce una viva sensazione di bruciatura quando la sua pelle è messa in contatto con una compressa fresca. LA SITUAZIONE DIVENTA PIÙ COMPLESSA Anche se la scoperta dei recettori TRPM8 ha permesso di identificare una categoria di neuroni sensoriali sensibili al freddo, il fatto che la soglia di attivazione dei recettori non corrisponda ad una temperatura precisa, lascia supporre che il meccanismo di transduzione del freddo sia un fenomeno più complesso della semplice attivazione di un particolare recettore. Belmonte, Viana e il loro gruppo di Alicante hanno mostrato nel 2002 che la risposta dei recettori al freddo mette in gioco una costellazione di canali ionici la cui espressione, la densità e l attivazione sono specifiche ai termorecettori al freddo. Gli scienziati hanno messo in coltura dei neuroni sensoriali primari di topo e studiando il profilo spazio-temporale dei movimenti di calcio intracellulare hanno potuto identificare i neuroni sensibili ad un abbassamento della temperatura. È noto, infatti, che quando i neuroni emettono degli impulsi nervosi, i canali permeabili al calcio si aprono e la concentrazione intracellulare di questo ione aumenta. Viana e Belmonte hanno verificato che i neuroni sensibili al freddo fossero sensibili al mentolo, costatando che quasi la metà delle cellule studiate rispondeva anche alla capsaicina. Essi hanno notato inoltre che era possibile classificare i neuroni sensibili al freddo in due categorie secondo l intensità del freddo, ciascuna delle quali aveva un largo spettro di temperature di attivazione. Una volta identificate le fibre interessanti, i ricercatori hanno studiato con dei metodi elettrofisiologici il segnale prodotto dai neuroni all abbassamento della temperatura. Sono stati tracciati due modelli. I neuroni sensibili a delle temperature moderatamente basse si depolarizzano rapidamente ed emettono una scarica di potenziali d azione, alcuni tra loro, il cui potenziale di membrana è oscillante, generano delle scariche di potenziali d azione a ripetizione. La frequenza è strettamente correlata con l intensità e la rapidità dell abbassamento di temperatura. La tappa successiva consisteva nel 5

6 confrontare queste risposte con quelle dei neuroni insensibili al freddo e di identificare i canali ionici specifici unicamente ai neuroni sensibili al freddo. Quando una cellula è a riposo, è permeabile al potassio: i canali potassici della sua membrana sono aperti e gli ioni sono liberi di spostarsi, seguendo i gradienti fisicochimici, dall interno verso l esterno della cellula e viceversa. Viana e Belmonte, hanno dimostrato che i neuroni sensibili al freddo reagiscono alle basse temperature chiudendo una parte dei loro canali potassici, questo depolarizza la cellula e la porta rapidamente a generare un segnale elettrico. Probabilmente tale depolarizzazione si aggiunge a quella generata dall apertura dei TRPM8 sotto l effetto del freddo. A priori, tutte le fibre sensoriali hanno dei canali potassici e dovrebbero dunque rispondere al freddo. Belmonte e Viana hanno scoperto che i neuroni insensibili al freddo avevano oltre ai normali canali potassici, un altro tipo di canali denominati IK D, che dipendono dal potenziale di membrana e sono poco numerosi sui neuroni sensibili al freddo. Questi canali IK D avrebbero la tendenza a controbilanciare l effetto depolarizzante del freddo e opporsi in questo modo alle conseguenze delle basse temperature. Per confermare quest ipotesi Belmonte e Viana hanno avuto l ingegnosa idea di bloccare i canali IK D per impedire che la corrente di potassio mantenesse il potenziale di membrana a livello di riposo con le basse temperature. Come ci si attendeva, i neuroni in precedenza insensibili al freddo sono diventati sensibili. Questo dimostra che il meccanismo di transduzione al freddo emerge dall espressione o, piuttosto, dalla non espressione dei canali ionici della membrana dei neuroni influenzata dal freddo. Viana e Belmonte hanno anche ipotizzato che la temperatura legata alla soglia d attivazione della cellula potrebbe essere modulata secondo la densità di questi due tipi di canali della membrana. Resta ancora molto da fare per chiarire i dettagli di questo complesso meccanismo, la tappa seguente consisterà nel determinare il ruolo dei canali TRPM8, dei ANKTM1 e i canali potassici non specifici nella sensibilità dei neuroni sensoriali che rilevano le basse temperature inoffensive e nocive. Mélanie Aeschlimann, PhD Losanna, CH Editorial Board: Pierre J. Magistretti, Chairman, Colin Blakemore, Leslie Iversen, Wolf Singer, Piergiorgio Strata, Jacques Glowinski, Norbert Herschkowitz Production Manager: Béatrice Roth Contributing Editor: Elaine Snell A Dana Alliance for the Brain Inc Newsletter prepared by EDAB, the European subsidiary of DABI Chairman William Safire Vice Chairmen Colin Blakemore, PhD, ScD, FRS Pierre J. Magistretti, MD, PhD President Edward F. Rover Executive Committee Carlos Belmonte, MD, PhD Anders Björklund, MD, PhD Joël Bockaert, PhD Albert Gjedde, MD, FRSC Sten Grillner, MD, PhD Malgorzata Kossut, MSc, PhD Richard Morris, DPhil, FRSE, FRS Dominique Poulain, MD, DSc Wolf Singer, MD, PhD Piergiorgio Strata, MD, PhD Eva Syková, MD, PhD, DSc Dana Alliance for Brain Initiatives (DABI) US European Dana Alliance for the Brain Limited Registered Office: 165 Queen Victoria Street, London EC4V 4DD Registered in England: