Nell intervallo tra i battiti cardiaci, nelle cellule non-pacemakers ventricolari è possibile determinare sperimentalmente un potenziale diastolico

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4 Nel cuore normale, l impulso origina spontaneamente con una frequenza di circa battiti al minuto a livello del nodo seno-atriale (NSA) dell atrio destro, localizzato tra gli sbocchi delle vene cave superiore ed inferiore, e viene condotto attraverso le pareti atriali destra e sinistra al nodo atrioventricolare (NAV), dove la sua velocità viene ridotta prima di trasferirsi a livello del sistema di conduzione di His-Purkinje dal quale viene propagato alle pareti ventricolari destra (VD) e sinistra (VS), innescandone la contrazione ed il pompaggio del sangue nelle arterie polmonari ed aorta, rispettivamente. Le fibre del Purkinje contattano prevalentemente i miociti subendocardici, per cui l attivazione delle pareti ventricolari cardiache procede in senso radiale dall endocardio all epicardio. in condizioni fisiologiche, le cellule del NSA e del NAV sono le uniche dotate di attività spontanea, e sono costitutivamente deputate all automaticità dell attività ritmica cardiaca; viceversa, le cellule di lavoro ventricolari, pur venendo eccitate dal potenziale d azione generato a monte di esse, non hanno automaticità intrinseca, assolvendo principalmente una funzione contrattile. Ne consegue che le caratteristiche elettrofisiologiche intrinseche di tali tipi cellulari saranno necessariamente diverse 4

5 Nell intervallo tra i battiti cardiaci, nelle cellule non-pacemakers ventricolari è possibile determinare sperimentalmente un potenziale diastolico compreso tra i -80 e -90 mv, ovvero prossimo (ma leggermente più positivo) al potenziale di equilibrio per gli ioni K+ in condizioni fisiologiche ( -97 mv). Tale valore è determinato dal fatto che la membrana del miocita durante la diastole è altamente permeabile agli ioni K+; a tale elevata permeabilità contribuisce soprattutto una corrente denominata IK1, sottesa dai canali del K+ della classe a due segmenti transmembrana KIR2.x. Tali canali vengono definiti rettificatori entranti in quanto hanno tendenza preferenziale a consentire il flusso di K+ in direzione entrante (per convenzione dall esterno all interno della cellula). Tale preferenza fa sì che l ingresso di k+ spinto dal gradiente elettrico si controbilanci all uscita di k+ per gradiente chimico, stabilizzando quindi il potenziale a valori meno negativi del potenziale di equilibrio del k+. Quando la cellula viene depolarizzata la forza del gradiente elettrico viene meno e prevarrebbe la forza del gradiente chimico, per cui si ripolarizzerebbe subito, ma ancora una volta la preferenza di permeabilita di tali canali li rende quasi silenti durante la depolarizzazione, consentendo al cardiomiocita di mantenere la depolarizzazione per tempi prolungati. Il potenziale di riposo è fortemente influenzato anche da trasportatori ionici elettrogenici, soprattutto la pompa Na+/k+ ATPasi. Si genera cosi un forte gradiente sia elettrico che di concentrazione che spinge il Na+ ad entrare nella cellula, (ma i canali del Na+ sono chiusi e quindi lo ione non può passare); mentre il gradiente chimico del potassio è compensato dal gradiente elettrico, che ne spinge il passaggio attraverso i canali inward rectifier o stabilizzatori entranti, che appunto, insieme alla poma Na+/k+ stabilizzano il potenziale di riposo a valori leggermente meno negativi del potenziale del 5

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7 Se una cellula cardiaca viene depolarizzata al di sopra del valore soglia (es. -70 mv), (per effetto del collegamento elettrotonico mediato dalle gap junctions esistenti tra la cellula in esame ed i miocardiociti circostanti) scatta il potenziale d azione. In tale momento le proteine che costituiscono il canale del sodio cambiano conformazione configurando il canale dalla posizione chiusa alla posizione aperta in grado do permettere il passaggio del sodio verso l interno della cellula. Venendo meno la conduttanza al K+ mediata de Ik1 si ha una rapidissima depolarizzazione e il potenziale di membrana tende verso il valore del potenziale di equilibrio del sodio (+65 mv). Questo rapido movimento di ioni che determina la corrente I Na dura all incira un millisecondo, dopodiche il canale cambia rapidamente conformazione dallo stato aperto allo stato inattiv o che non permette piu la conduzione. Una volta inattivato il canale puo riaprirsi solo dopo aver ripreso la conformazione dello stato di riposo, cioe chiuso, che avviene quando la membrana si ripolarizza a valori relativamente negativi e per un tempo sufficiente. Tale passaggio e un fattore determinante per la eccitabilità o la refrattarietà delle cellule, come vedremo più avanti, dove per periodo refrattario si intende quell intervallo di tempo durante il quale, seppur depolarizzata oltre un valore soglia, la cellula non è in grado di generare un potenziale d azione. L apertura dei canali del sodio e la rapidissima depolarizzazione comporta l apertura di altri canali, in successione, le cui correnti ioniche sono responsabili dei successivi cambiamento del potenziale transmembrana che avvengono seguendo delle cinetiche e dei profili differenti nel tempo, a seconda del tipo di cellula cardiaca. 6

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9 Il canale voltaggio dipendente deve possedere una strurttura transmembranaria in grado di senire il campo elettrico e sue eventuali variazioni. Tale struttura prende il nome di sensore del voltaggio 8

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12 La componente principale del canale è rappresentata da una struttura proteica il cuo peso molecolare si aggira sui kda. Nel caso del canale al Na+ e del canale al Ca+ questa struttura consiste di una songola grossa catena polipeptidica (subunità alfa) organizzata in forma simile ad un tetramero, mentre nel caso dei canali del K+mquattro distinti polipeptidi più piccoli si associano per ottenere un tetramero con lo stesso ruolo funzionale. È a livello dei 4 domini che esiste la più grossa omologia tra i diversi tipi di canale (Na+, Ca++, k+), mentre le zone di congiunzione sono più divergenti. Ciascun dominio contiene 6 segmenti formati prevalentemente da aa idrofobici (S1-S6), disposti in modo tale che S5 ed S6 si trovino al centro mentre gli altri segmenti sono disposti più radialmente. S4 è stato da tempo proposto come sensore del voltaggio. Esso presenta residui aa carichi + (arginina o lisina) che si riptono ad intervalli regolari, alternati a residui idrofobici. La depolarizzazione della membrana, causando un aumento di cariche positive sulla faccia interna della membrana, determinerebbe un cambiamento conformazionale di questa porzione e soprattutto della adiacente tratto intracellulare di congiunzione tra S4 ed S5, determinando l apertura del poro. Il tratto intracellulare di congiunzione tra i dominii III e IV del canale (nel caso del canale del Ca+ è il tra i domini I e II, mentre nel caso del canale del K+ è la regione N-terminale citoplasmatica delle 4 subunità) rappresenta invece il cancello di inattivazione del canale, che andrebbe ad ostruire il poro durante il processo di inattivazione. Queste conoscenze derivano da esperimenti di mutagenesi, in cui sono state valutate le consequenze di diverse mutazioni sia sulla permeabilità ionica che sulla capacità di diverse sostanze farmacologiche di bloccare il poro. 11

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17 Mentre INa è fortemente espressa nei miociti del sistema di conduzione e nel miocardio di lavoro (sia atriale che ventricolare), essa è poco o nulla espressa nei miociti pacemakers nodali; in queste cellule, la depolarizzazione della fase 0 è principalmente dovuta ad un aumento della conduttanza agli ioni Ca2+ 16

18 Il potenziale di azione può essere scomposto in 5 fasi, particolarmente evidenti nella cellula non-pacemaker; Fase 0: depolarizzazione rapida Fase 1: ripolarizzazione iniziale Fase 2: plateau Fase 3: ripolarizzazione Fase 4: fase diastolica Nella cellula pacemaker, la fase 1 è scarsamente evidente, e la 2 è di durata minore; importanti differenze sono anche presenti nelle fasi 0, 3 e 4. 17

19 Fase 0. Tale fase inizia allorquando la cellula viene depolarizzata oltreun valore soglia (circa -70 mv), per effetto del collegamento elettrotonico mediato dalle sinapsi elettriche (gap junctions) esistenti tra la cellula in esame ed i miociti circostanti. ulteriormente amplificata dall apertura di canali voltaggio-dipendenti selettivi per gli ioni Na+, dando origine al potenziale di azione. L aumento rapido della conduttanza agli ioni Na+, unitamente alla riduzione della conduttanza al K+ mediata da IK1, determinano una rapida depolarizzazione della cellula, il cui potenziale tende ad approssimare il potenziale di equilibrio per gli ioni Na+ (+65 mm). Fase 1. Tale fase viene identificata come la fase di ripolarizzazione rapida che si osserva, particolarmente nelle cellule di lavoro, al termine della fase 0. Essa è causata da due fenomeni principali: da un lato dall esaurirsi delle forze depolarizzanti a seguito dell inattivazione di INa, unitamente all attivazione di correnti ripolarizzanti, mediate dal K+ e dal Cl-. In particolare, un ruolo rilevante sembrano rivestire: 1. la corrente del K+ denominata I TO ( transient outward ), che conduce ioni potassio in direzione uscente per un periodo limitato, dal momento che va incontro ad un marcato processo d inattivazione. Tale corrente, distinta in una componente cineticamente più rapida ed una più lenta, è mediata da canali voltaggio-dipendenti del K+ della classe Kv4.3/4.2 e Kv1.4, rispettivamente. È stata anche descritta una componente di ITO la cui attivazione dipende dall aumento delle concentrazioni citoplasmatiche di Ca la componente ultra-rapida delle correnti ripolarizzanti del K+ denominata IKUR. Tale componente, a rapidissima attivazione ma relativamente resistente all inattivazione, è espressa prevalentemente negli atri, ma non nei ventricoli. IKUR, sottesa dalle subunità Kv1.5, rappresenta un bersaglio per farmaci che controllano la fibrillazione atriale, dal momento che il suo blocco ritarda la ripolarizzazione atriale, ma non interferisce con la ripolarizzazione ventricolare Fase 2. Tale fase, unica nel potenziale di azione cardiaco rispetto a quello nervoso o muscolare scheletrico, è caratterizzata dal fatto che il potenziale resta depolarizzato per un periodo molto prolungato (dai 200 ai 500 ms), consentendo un marcato ingresso nel citoplasma di ioni Ca2+ necessari per l accoppiamento eccitazione-contrazione. Tale ingresso avviene attraverso i canali voltaggio-dipendenti del Ca2+ (ICaL), la cui subunità principale α1c è codificata dal gene Cav1.2; l entrata di cariche positive contribuisce al mantenersi dello stato depolarizzato della membrana, unitamente alla relativa scarsità di canali del K+ attivati: IK1 è completamente inattiva, ITO si è esaurita e le forze depolarizzanti, che interverranno successivamente, sono ancora poco pronunciate. La fase 2 termina a seguito di due fattori principali: da un lato la tendenza intrinseca ad

20 ICaL ad inattivarsi, e dall altro l attivazione di grandi forze ripolarizzanti, rappresentata principalmente da specifiche classi di canali del K+. Fase 3. Durante tale fase, si verifica il graduale ritorno del potenziale da valori depolarizzati verso i valori che caratterizzano la fase diastolica. Contribuisce a tale ripolarizzazione l attivazione delle correnti voltaggio-dipendenti di K+ rapide e lente (denominate rispettivamente IKr e IKs), nonché la riattivazione di IK1. Le correnti IKr ed IKs, sottese rispettivamente dalle subunità principali α Kv11.1 e Kv7.1, unitamente alle subunità accessorie KCNE1 e KCNE2 rispettivamente, hanno ricevuto una notevole attenzione farmacologica, in quanto implicate in azioni antiartmiche e pro-aritmiche di numerosi farmaci, oltre che in malattie geneticamente-determinate quali la Sindrome del QT lungo (LQTS) e la Sindrome del QT corto (SQTS). Tali componenti, maggiormente espresse nel tessuto ventricolare, aumentano proporzionalmente alla frequenza cardiaca, contribuendo all accorciamento del potenziale di azione che si osserva a frequenze più elevate. Inoltre, IKr e IKs mostrano importanti differenze regionali, per cui la ripolarizzazione ventricolare procede in senso opposto rispetto alla depolarizzazione, iniziando nell epicardio e concludendosi nell endocardio e nelle fibre di Purkinje, un fenomeno importante nella patogenesi delle aritmie ventricolari. Fase 4. Una volta conclusa la fase di ripolarizzazione, il potenziale diastolico viene mantenuto nelle cellule di lavoro per la riattivazione completa di IK1. IKr e IKs esauriscono la loro funzione in quanto chiuse (deattivate) completamente dal ritorno del potenziale a valori negativi. 18

21 Rispetto alla cellula non pacemaker, le cellule del nodo SA mostrano un profilo di potenziale d azione diverso: Il potenziale di riposo è meno negativo (circa -60 mv) a causa della maggiore permeabilità al sodio. Non è presente la fase di plateau. La fase di ripolarizzazione porta ad una iperpolarizzazione transitoria. Il potenziale di riposo è instabile, tendendo a depolarizzarsi spontaneamente fino al ragguingimento del potenziale soglia.

22 Fase 0: Mentre INa è fortemente espressa nei miociti del sistema di conduzione e nel miocardio di lavoro (sia atriale che ventricolare), essa è poco o nulla espressa nei miociti pacemakers nodali; in queste cellule, la depolarizzazione della fase 0 è principalmente dovuta ad un aumento della conduttanza agli ioni Ca2+. In particolare della componente a bassa soglia o transiente (ICaT), con un contributo minore della componente ad alta soglia (ICaL). Dal momento che l aumento di conduttanza al Ca2+ è più lento di quello al Na+, la fase 0 del potenziale di azione nelle cellule nodali è più lenta di quelle di lavoro; tali cellule hanno dunque una velocità di depolarizzazione notevolmente più lenta, con conseguente minore velocità di conduzione e maggiore refrattarietà Fase 4: Invece, nelle cellule pacemakers, l attività elettrica spontanea è principalmente affidata ad una corrente, denominata If che viene attivata dall iperpolarizzazione ed è permeabile sia al Na+ che al K+. Tale corrente, attivandosi a valori negativi di potenziale diastolico, è responsabile della depolarizzazione spontanea che caratterizza queste cellule, ed è bersaglio di farmaci anti-ischemici e bradicardizzandi (vedi Box 63.2). La presenza di una corrente depolarizzante attivata dall iperpolarizzazione (ovvero che si attiva successivamente alla terminazione del precedente potenziale d azione), unitamente all assenza di una corrente a funzione stabilizzante come IK1, rende possibile l attività elettrica spontanea delle cellule del NSA e, in condizioni particolari, del NAV. Le proprietà intrinseche di voltaggio-dipendenza della corrente pacemaker sono influenzate in misura determinante dalla regolazione autonomica del cuore, ovvero dai neurotramettitori del parasimpatico (acetilcolina) e simpatico (noradrenalina). Infatti, la noradrenalina, agendo su recettori β determina l attivazione della Gs, con conseguente stimolazione dell adenilato ciclasi ed aumento delle concentrazioni citosoliche di camp. L aumento del camp determina un aumento dell attività di If; effetti opposti sono prodotti dalla stimolazione colinergica, responsabile dell attivazione del recettore M2, con conseguente

23 riduzione dell -camp mediata dalla G-proteina inibitoria dell adenilato ciclasi Gi. L aumento dell attività di If determina una maggiore velocità di depolarizzazione spontanea della cellula pacemaker, con conseguente raggiungimento precoce della soglia per l attivazione del potenziale d azione; viceversa, la ridotta attivazione di If provocherà un rallentamento della velocità di depolarizzazione, e pertanto un ritardo nel raggiungimento della soglia stessa. Il controllo della disponibilità di If nelle cellule pacemaker rappresenta dunque il principale meccanismo con cui l attivazione simpatica aumenta e quella parasimpatica riduce la frequenza cardiaca. Oltre alle modulazioni colinergiche e noradrenergiche, anche il nitrossido (NO), attivando le fosfodiesterasi cgmp-dipendenti di tipo 2 e 3, ridurrebbe la disponibilità di camp ed eserciterebbe un azione inibitoria su If, con conseguente rallentamento dell attività sinusale. Va inoltre menzionato che, oltre alle modifiche di If, la stimolazione parasimpatica determina l attivazione di una corrente denominata IKAch e mediata da canali del K+ di tipo rettificatori entranti ma appartenenti alla classe KIR3.1 e 3.4. Anche l attivazione di tale corrente, molto espressa a livello nodale e nel miocardio atriale, sembra anch essa essere causata dall interazione dell Ach con il recettore M2; tuttavia, in tale caso, l elemento trasduttore sembrano essere le subunità βγ della G- proteina Go, che si legherebbero direttamente alle subunità canale determinandone l attivazione. L attivazione della conduttanza al K+ mediata da IKACh determina un iperpolarizzazione della membrana nodale, con conseguente soppressione della depolarizzazione diastolica mediata da If e rallentamento del segnapassi. Lo stesso meccanismo molecolare sembra sottendere alle azioni bradicardizzanti dell adenosina, mediate dall attivazione di recettori A1. 20

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26 l anomalia della formazione o nella conduzione dell impulso determina l insorgenza di un pacemaker ectopico o una propagazione anomala dell impulso. Scopo della terapia antiaritmica sarà quindi l eliminazione di tali anomalie, bloccando l attività del pacemaker o sopprimendo la conduzione anomala. Nel tessuto normale, i farmaci antiaritmici hanno effetti molto scarsi sull automatismo e sulla velocità di conduzione; solo a concentrazioni sovra-terapeutiche o tossiche tali farmaci possono deprimere tali parametri, fino a risultare aritmogeni. Tale selettività d azione dipende principalmente dal loro meccanismo molecolare d azione, che determina un interazione preferenziale con i loro bersagli recettoriali in tessuti fortemente depolarizzanti o in condizioni particolari (elevata frequenza). 23

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28 Dati sperimentali suggeriscono che un farmaco bloccante i canali ionici si lega ad un sito specifico similrecettoriale sulla proteina del canale per modificarne la funzione e che quando lo stato del canale oscilla tra diverse conformazioni funzionali (chiuso, aperto, inattivo), l affinità del farmaco per il sito recettoriale cambia. Si ritiene che questo tipo di farmaci bloccanti i canali ionici abbiano accesso al sito recettoriale o attraverso il poro (via idrofilica) o attraverso il bilayer fosfolipidico (via idrofobica), a seconda delle caratteristiche fisicochimiche del farmaco (peso molecolare, solubilità). Il blocco uso-dipendente è stato stiddiato soprattutto nel caso dei bloccanti del canale del sodio. Tali farmaci hanno maggiore affinità per il canale quando esso si trova nella confformazione aperta e/o inattivata, mentre affinità bassa quando si trova nella conformazione chiusa. In tal modo i farmaci si legano al sito recettoriale durante il potenziale d azione e si dissociano durantela fase diastolica. Il sito recettoriale può trovarsi all interni del poro e quindi il farmaco che vi è legato ostruisce il passaggio del sodio o puo trovarsi su un sito allosterico, che una volta occupato può dererminare una cambiamento conformazionale all intero canale rendendolo incapace di formare un poro. Quando la frequenza di stimolazione aumenta diminuisce la durata dell intervallo diastolico e quindi del tempo a disposizione per la dissociazione del farmaco dal canale del sodio ed il suo recupero della conformazione chiusa (riattivabile), ecco percheè i bloccanti del canale del sodio funzionano a alte frequenze di stimolazione (es durante un aritmia) ma hanno pochi effetti a frequenze di stimolazione normali. Anche nel caso di tessuto depolarizzati (es ischemici) il recupero della conformazione chiusa (riattivabile) dei canali del Na+ è rallentato (sono voltaggio dipendenti!) pertanto il farmaco bloccante del canale avrà una maggiore affinità per i canali. L interazione di alcuni farmaci con i canali ionici, e, conseguentemente il loro effetto farmacologico, dipende in misura determinante dalla frequenza di stimolazione del preparato biologico in cui il canale è 25

29 espresso. Si verifica un blocco uso-dipendente allorquando si osserva un aumentata potenza di blocco ad elevate frequenze di stimolazione, un fenomeno di particolare importanza dal momento che determinerebbe una soppressione dell attività elettrica in condizioni aritmogene, lasciando inalterata la normale conduzione cardiaca. Tale fenomeno viene spesso osservato nell interazione dei farmaci bloccanti dei canali del Na+ con il proprio recettore. Va sottolineato tuttavia come alcuni farmaci, soprattutto i farmaci bloccanti dei canali del K+ che prolungano la durata del potenziale di azione, mostrano anche un fenomeno opposto di uso-dipendenza inversa, ovvero i loro effetti risultano più pronunciati a basse frequenze di stimolazione. Ipotesi del recettore modulabile: l uso-dipendenza del blocco dipendesse dal fatto che i differenti stati (aperto, chiuso, inattivato) in cui il canale ionico viene a trovarsi durante le diverse fasi del ciclo cardiaco presentino una diversa affinità per il farmaco stesso (ipotesi del recettore modulabile). In particolare, il blocco uso-dipendente verrebbe interpretato come conseguente all interazione preferenziale del farmaco con lo stato aperto o inattivato del canale; dal momento che elevate frequenze di stimolazione aumentano la frazione relativa di canali del Na+ che si trovano in tali stati più sensibili al blocco, si verificherebbe una stabilizzazione preferenziale di tali stati non-conducenti ad alte frequenze di stimolazione. 25

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35 Modificano il potenziale d azione ventricolare riducendo anche la durata del potenziale d azione. Tale azione potrebbe essere dovuta alla capacità di di bloccare i pochi canali che inattivano tardivamente durante la fase 2 del potenziale d azione cardiaco. Elevata velocità di dissociazione. Blocco uso-dipendente selettiva per il miocardio danneggiato con frequenza di scarica maggiore rispetto al tessuto normale. Non determina QT, quindi relativamente sicuri. 31

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39 Meccanismo d azione ed effetti farmacologici. La flecainide è un bloccante dei canali del Na+; i canali bloccati dalla flecainide hanno un tempo di recupero dall inattivazione molto prolungato (diversi secondi); inoltre, a concentrazioni concentrazioni prossime a quelle terapeutiche, essa blocca alcuni canali del K+ coinvolti nella ripolarizzazione ventricolare ed i canali del Ca2+. Pertanto a regimi normali essa causa una riduzione marcata di VMAX, soprattutto a livello atriale ma più marcatamente ad elevate frequenze di stimolazione. La flecainide può anche deprimere l automatismo del NSA e la conduzione nel NAV o di eventuali vie accessorie. A livello ECGrafico, la flecainide allunga marcatamente l intervallo PR, slarga il QRS e prolunga il QT (soprattutto ad elevate frequenze), sebbene le EADs (in vitro) e le torsioni di punta (in vivo) siano infrequenti. 35

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42 I β-bloccanti sono l unica classe di farmaci antiaritmici ad aver dimostrato in maniera convincente un effetto positivo sulla mortalità post-infartuale, largamente o interamente dovuto alla riduzione del 30% della morte cardiaca improvvisa (presumibilmente su base aritmogena) in tali pazienti. Dal momento che i farmaci β-bloccanti trovano impiego principalmente come farmaci contro l ipertensione e lo scompenso cardiaco, in questa sezione verranno brevemente riassunte le caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche della classe, facendo particolare riferimento alle molecole più utilizzate in aritmologia, e demandando lo studente ai relativi capitoli per una trattazione più dettagliata. Già sono stati menzionati gli effetti cardiaci della stimolazione dei recettori β, nonché le conseguenze funzionali ed elettrocardiografiche del β-blocco. Diverse caratteristiche distinguono tra loro i farmaci β-bloccanti, rendendo questa una classe relativamente eterogenea; in particolare, molte molecole differiscono relativamente a: Selettività per i recettori β1. Il propranololo, il timololo, ed il labetalolo sono sprovvisti di selettività relativamente al blocco dei recettori β1 e β2; viceversa, i farmaci β-bloccanti β1-selettivi, quali il metoprololo, l atenololo, ed il bisoprololo non esercitano azioni bloccanti significative sui recettori β2, e non bloccano dunque la vasodilatazione mediata da questi ultimi e non alterano le resistenze vascolari periferiche. Il celiprololo sembra essere dotato di attività antagonista sul recettore β1 ed agonista sul recettore β2. c) Attività simpaticomimetica intrinseca. Mentre la maggior parte dei β-bloccanti si comporta da antagonista puro, essendo sprovvista di attività intrinseca, sia il pindololo che l acebutololo sono in grado di attivare parzialmente i recettori β-adrenergici in assenza di catecolamine. Tale attività 38

43 simpaticomimetica intrinseca (ISA) sembrerebbe una proprietà farmacologica desiderabile nell impedire una profonda bradicardia o un effetto inotropo negativo eccessivo in condizioni di riposo. d) Liposolubilità. Oltre a proprietà strettamente farmacodinamiche, esistono nell ambito della stessa sottoclasse di farmaci β-bloccanti importanti differenze chimico-fisiche che ne condizionano le proprietà farmacocinetiche. Tra queste, il grado di lipofilia sembra essere particolarmente rilevante; infatti, il metoprololo (β1-selettivo), ed il propranololo ed il timololo (non β-selettivi) sono dotati di una maggiore lipofilia rispetto agli altri β-bloccanti. I farmaci maggiormente lipofili mostrano inoltre una maggiore attività di stabilizzazione della membrana (chinidino-simile); tale effetto potrebbe spiegare alcune attività antiaritmiche di farmaci β-bloccanti rivelatesi indipendenti dal blocco dei recettori β1. 38

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47 Il farmaco è un derivato benzofuranico dotato di una notevole analogia strutturale con gli ormoni tiroidei, contenendo due atomi di iodio per molecola. Il 37.5% del peso molecolare dell amiodarone è costituito da iodio; il 10% di questi viene de-iodinato, generando iodio inorganico. Pertanto, una normale dose di mantenimento di amiodarone ( mg) genera circa 6 12 mg di iodio inorganico; tale valore è largamente in eccesso rispetto al fabbisogno giornaliero di iodio definito dall Organizzazione Mondiale della Sanità ( mg/die). Alcuni degli effetti farmacologici dell amiodarone potrebbero infatti derivare dalla sua interazione con i reecttori intracellulari per gli ormoni tiroidei. Il Dronedarone è un derivato dell amiodarone nel quale sono stati rimossi gli atomi di iodio; inoltre, l aggiunta di un gruppo metansulfonico al composto deiodinato determina una ridotta liposolubilità della molecola. Meccanismo d azione ed effetti farmacologici. L amiodarone esercita numerosi effetti sui canali ionici nei diversi distretti cardiaci; quello certamente più prominente è il blocco di IKr con conseguente allungamento della durata del potenziale di azione. Studi in vitro hanno infatti dimostrato che i canali IKr/Kv11.1 mostrano elevata sensibilità al blocco cumulativo, usodipendente e voltaggio-dipendente da parte dell amiodarone; concentrazioni anche 10 volte maggiori non interferiscono con i canali IKs/Kv7.1. L allungamento del potenziale di azione è relativamente insensibile alla frequenza, ovvero il farmaco non mostra una significativa usodipendenza (nè uso-dipendenza inversa). L amiodarone è anche in grado di determinare un blocco significativo dei canali del Na+ (un fenomeno responsabile del prolungamento della conduzione intracardiaca) e del Ca2+. Quest ultimo effetto, unitamente ad una attività β-bloccante noncompetitiva, potrebbe spiegare il rallentamento della frequenza cardiaca e della conduzione attraverso il NAV. All ECG, l amiodarone causa un prolungamento del PR, del QRS e del QT;

48 tuttavia, il suo complesso profilo di attività, ed in particolare il blocco simultaneo di IKr e ICa, potrebbe rendere ragione del basso potenziale torsadogenico della molecola. All ECG, l amiodarone causaun prolungamento del PR, del QRS e del QT; tuttavia, il suo complesso profilo di attività, ed in particolare il blocco simultaneo di IKr e ICa, potrebbe rendere ragione del basso potenziale torsadogenico della molecola. 42

49 L amiodarone ha una biodisponibilità relativamente bassa (30-50%), e un assorbimento lento, favorito dal cibo. La quota assorbita si distribuisce ampiamente e si concentra nei tessuti con rapporti tra la concentrazione tisssutale e quella plasmatica largamente superiori all unità (>10); conseguentemente, il volume di distribuzione è superiore ai 1000 litri. L amiodarone viene metabolizzato a desetil-amiodarone (DEA), un metabolita attivo. L emivita dell amiodarone è estremamente prolungata (generalmente giorni), per cui lo stato stazionario viene raggiunto solo dopo alcune settimane di trattamento e rendendo complessi gli aggiustamenti posologici in caso di necessità. A causa della sua minore lipofilia, il dronedarone mostra un minore volume di distribuzione, una più breve emivita (circa 24 ore) e meno accumulo nei tessuti. L ibutilide è un farmaco di classe III di nuova introduzione. alla sua azione prolungante il potenziale di azione contribuiscano sia il blocco di IKr che l attivazione della componente di una corrente di Na+ lenta e resistente all inattivazione. Il farmaco va incontro ad un elevato effetto di primo passaggio, per cui viene somministrato esclusivamente per via endovenosa. Il volume di distribuzione è ampio, avendo un basso (40%) legame farmacoproteico. Viene estesamente metabolizzata a livello epatico, attraverso vie tuttora poco definite (probabilmente CYP3A4 e 2D6); i metaboliti sono prevalentemente inattivi. L emivita di eliminazione media è circa 6 ore. L ibutilide è indicata in Italia per la conversione acuta della fibrillazione atriale o del flutter atriale a ritmo sinusale. Gli eventi avversi sono rari; negli studi clinici, ipotensione, blocco della conduzione e bradicardia avevano la stessa frequenza del gruppo placebo. Può determinare un

50 marcato allungamento del QT, per cui va usata con cautela in associazione ad altri farmaci che provocano lo stesso effetto. Atrial flutter is an abnormal heart rhythm that occurs in the atria of the heart. [1] When it first occurs, it is usually associated with a fast heart rate or tachycardia ( beats per minute), [2] and falls into the category of supraventricular tachycardias. While this rhythm occurs most often in individuals with cardiovascular disease (eg: hypertension, coronary artery disease, and cardiomyopathy), it may occur spontaneously in people with otherwise normal hearts. It is typically not a stable rhythm, and frequently degenerates into atrial fibrillation. However, it does rarely persist for months to years. 43

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54 Bloccano i canali del calcio sensibili al voltaggio e causano una riduzione delle correnti lente in ingresso, responsabili della contrazione cardiaca. Il maggiore effetto elettrofisiologico si ha nei tessuti a risposta lenta, il NSA ed il NAV. La nifedipina (una diidropiridina), prevalenemente utilizzata nell ipertensione e nell angina blocca preferenzialmente il canali del Ca nella muscolatura vascolarenliscia, causando ipotensione. Ciò produce degli effetti indiretti a livello cardiaco (accelerazione della frequenza cardiaca) che sono attribuibili ad attivazione parasimpatica riflessa. Solo il verapamile ed il diltiazem bloccano I canali del Ca nelle cellule cardiache Farmaci uso (o stato) dipendenti (verapamil e diltiazem)

55 Meccanismo d azione ed effetti farmacologici. Il verapamile blocca i canali del Ca2+ di tipo L sia aperti che inattivati; il blocco è potenziale ed uso-dipendente. Come descritto precedentemente, i canali del Ca2+ di tipo L controllano la frequenza e l eccitabilità a livello del NSA e nel NAV; il verapamile riduce la frequenza cardiaca e rallenta la velocità di conduzione nel NAV (aumento del PRE e dell intervallo ECGrafico PR). L attività deprimente si esercita anche sull automatismo del NSA, con conseguente bradicardia; essendo scarsamente attivo a livello vascolare periferico, il verapamile determina lievi effetti ipotensivanti ed azioni riflesse mediate dal simpatico.dal simpatico.

56 Di seguito tratteremo alcuni farmaci frequentemente utilizzati come antiaritmici che non rientrano nella convenzionale classificazione di Vaughan Williams. 49

57 La digossina è un glicoside digitalico e trova trova principalmente impiego come farmaco inotropo-positivo nell insufficienza cardiaca. Nonostante il marcato effetto inotropo positivo, ha attività cronotrope, dromotrope, e batmotrope negative derivanti dalle sue marcate azioni parasimpaticomimetiche (esercitate presumibilmente a livello centrale). In particolare, ha effetti predominanti sul NAV, del quale deprime la velocità di conduzione e aumenta il PRE per inibizione delle correnti di Ca2+; inoltre, causa un rallentamento della frequenza nodale. Mentre dosi terapeutiche non producono azioni significative a livello del sistema di conduzione e del miocardio ventricolare, a livello atriale è possibile osservare una lieve riduzione del PRE. Dal punto ECGrafico, la digossina causa alterazioni caratterizzate da un prolungamento dell intervallo PR e da un sottoslivellamento dell ST, talora con inversione dell onda T, effetti simili a quelli riscontrabili in corso di un evento ischemico.

58 La digossina, quando somministrata per os, ha una biodisponibilità del 75%, influenzata da un possibile metabolismo da parte della flora batterica intestinale. Circola scarsamente legata alle proteine plasmatiche (<50%), ed ha un emivita di ore. Non viene significativamente metabolizzata, e la sua clearance è influenzata dalla funzione renale.

59 MECCANISMO D AZIONE L attivazione degli stessi canali del K+ attivati dall Ach (IKAch) a livello del NSA, dell atrio e del NAV sono responsabili del rallentamento dell automatismo, della riduzione della durata del potenziale di azione, e dell inibizione della conduzione atrioventricolare, rispettivamente. L assenza di IKACh a livello del miocardio di conduzione e di lavoro ventricolari giustificherebbe la mancanza di effetti significativi dell adenosina a livello ventricolare. Inoltre, l adenosina causa una modesta ma importante inibizione di ICaL, per cui blocca le DADs indotte da catecolamine endogene o da sostanze simpaticomimetiche. Tutti gli effetti cardiaci diretti dell adenosina sembrano mediati da recettori di tipo A1, laddove l attivazione dei recettori A2 sembra coinvolta nella vasodilatazione periferica causata dal nucleoside. FARMACOCINETICA L adenosina viene somministrata con iniezione rapida per via endovenosa, attraverso una via venosa centrale il più possibile prossima al cuore; ha un emivita molto breve (pochi secondi), in quanto rapidamente degradata dall adenosina deaminasi presente negli eritrociti e nell endotelio.

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