Incidenza del nodulo tiroideo:4%-10% della popolazione : 85% patologia non neoplastica; 10% adenomi; 5% carcinomi. Paratiroidi

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1 Incidenza del nodulo tiroideo:4%-10% della popolazione : 85% patologia non neoplastica; 10% adenomi; 5% carcinomi Paratiroidi

2 Paratiroide Epitelio follicolare colloide Capsula

3 Epitelio Follicolare colloide follicolo Calcitonina TTF 1

4 Dotto tireoglosso Origine tiroide : Cavità ventrale dello intestino branchiale (lingua),allungamento in senso caudale attraverso un canale: - Atrofia - Persistenza( totale o parziale) - Cisti - Infiammazione e fistolizzazione

5 Dislocazione anomala di tessuto tiroideo Carcinoma Eterotopia su base embriologica Tessuto tiroideo sequestrato Impianto secondario a intervento chirurgico Tessuto tiroideo nei linfonodi cervicali Noduli iperplastici nella malattia di Basedow 10%

6 Lobo piramidale Frequenza nell adulto 20-30%, M/F : 1 a 9-10 ;nella prima infanzia : 50% Associato alla prezenza del dotto tireoglosso:10% Correlazione tra patologie iperfunzionanti (Basedow) e presenza del lobo piramidale ( TSH ). Possibile causa di errori diagnostici e complicanze nel decorso dopo tireodectomia parziale: disfonia, nausea..

7 Gozzo(iperplasia) Gozzo endemico, sporadico,disormonogenetico Gozzo parench. diffuso Gozzo colloideo(cistico) Gozzo plurinodulare Moderato aumento delle dimensioni. Microfollicoli Più frequente durante la gravidanza e la pubertà. Aspetto cistico Forma più comune. Spesso insorge in femmine di età > di 30 anni. Notevole varietà di aspetti macroscopici,istologici, citologici e funzionali. Noduli capsulati e non. Dimensioni talora voluminose (intratoracico).fenomeni regressivi.

8 Diffuso Colloideo-cistico nodulare

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11 M. Di Basedow M/F = 1:4; Età : anni. Ipertiroidismo, Oftalmopatia (esoftalmo,diplopia) nel 30-50%dei casi) mixedema pretibiale, acropachia Anticorpi recettori per TSH

12 M. Di Basedow 2-15% carcinoma,spesso papillifero, talora multi-centrico e bilaterale Possibile evoluzione verso la Tiroidite di Hashimoto o quadri clinici/morfologici misti:hashitossicosi

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14 Gozzo tossico multinodulare[ gozzo basedowizzato, tossico, M. di Plummer]

15 Tiroidite di Hashimoto > 50 % dei casi presenza di noduli(linfoma, Nodulo fibrotico,nodulo ipo-,iper-funzionante,adenoma, carcinoma?) Linfomi (4% di tutti i tumori maligni della tiroide) > 80% dei casi di linfoma non- Hodgkin associato a tiroidite: grandi cellule B, Tipo Malt, cellule T; linfoma Hodgkin raro Ca. papillifero, variante classica Carcinomi (riarrangiamnto RET/PTC nella tiroidite) Ca. follicolare Ca. ossifilo Ca. squamoso

16 Ab antitireoglobulina Ab anti-tireoperossidasi

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18 Tiroidite di De Quervain M/F= 6:1;eziologia virale. VES ;evoluzione benigna 15-20% : ipotiroidismo. Microascessi granulomi

19 Malattia fibro-infiammatoria, coinvolgimento diffuso o focale asimmetrico; aderenze tenaci con tessuti adiacenti[ disfagia, dispnea, paralisi n. ricorrente ]. Fibrosi e focali infiltrati linfocitari ipotiroidismo Riedel

20 TIROIDITI Tiroiditi acute ( suppurative e non) Tiroiditi subacute e croniche : Specifiche ( TBC, sifilide, micotiche ) Tiroidite di De Quervain (granulomat.) Tiroidite lignea di Riedel Tiroidite di Hashimoto Tiroidite cronica linfocitaria Tiroidite silente(post partum) autoimmu - nitarie Altre( M. di Basedow)

21 Tumori della tiroide

22 Adenoma

23 Follicolare

24 Adenoma ossifilo

25 Adenoma tossico

26 ? G. Flaiani 1802 Greaves 1834 von Basedow 1848 Breve storia dell ipertiroidismo/tireotossicosi Inizio nel 2700 a.c. : farmacopea di Pen Tsao ( uso di alghe marine) De Quervain 1905 Plummer 1911 Hashimoto 1914

27 Ipertoidismo/tireotossicosi Principali lesioni anatomopatologiche M. di Basedow-Graves-Flaiani (Gozzo Tossico Diffuso) Gozzo nodulare tossico ( M. di Plummer) Adenoma Tossico Tiroidite linfocitaria di Hashimoto Tiroidite subacuta di De Quervain Tiroidite silente(post-partum) Nodulare Gozzo nodulare tossico Adenoma tossico Ipercaptazione Fase ipertiroidea Diffusa M. di Basedow- Graeves Tiroiditi

28 2% circa di tutti i tumori maligni M/F = 1: 2,5-3

29 Ca. papillifero

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38 Galectina 3

39 Carcinoma papillifero Localmente invasivo, spesso multifocale Frequenti metastasi linfoghiandolari (40% dei casi), spesso da carcinoma occulto Metastasi a distanza rare(polmone):9-14% dei casi Mutazioni del gene BRAF, fusione del gene RET o TRK con il gene PTC ( mutazioni ras?) Recidive molto tardive ( anche dopo anni) Mortalità : 6,5% circa Emitiroidectomia o lobectomia per pazienti a basso rischio ( assenza di metastasi a distanza; età < 45 anni);dimensioni < 5 cm; sede intratiroidea; per pazienti ad alto rischio tiroidectomia,radioterapia, tiroxina, ed eventualmente, linfoadenectomia.

40 Carcinoma papillifero: altre varietà Follicolare Oncocitaria A cellule alte o colonnari Sclerosante

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42 Cellule colonnari Cellule alte Sclerosante

43 Carcinoma follicolare : invasività capsula e vasi Inv. capsula: Microinvasivo Ampiamente invasivo Angioinvasività

44 Carcinoma follicolare

45 angioinvasività

46 Vera invasione capsulare :

47 Falsa invasione capsulare

48 Ossifilo

49 Carcinoma follicolare Localmente poco invasivo, spesso capsulato Rare le metastasi linfoghiandolari Metastasi a distanza non rare (11% alla presentazione) soprattutto alle ossa e polmone. Mutazioni del gene ras, fusione del gene PAX8/ PPAR-γ Recidive frequenti nelle forme ad alta invasività Mortalità : 3% ( invasione minima); 32% per le forme estensivamente invasive. Emitiroidectomia o lobectomia per pazienti a basso rischio ( invasività minima, assenza di metastasi a distanza; età < 45 anni;dimensioni < 3,5 cm);per pazienti ad alto rischio tiroidectomia, radioterapia, tiroxina, eventualmente, linfoadenectomia.

50 MARCATORI GENETICI E MOLECOLARI DI Ca. papillifero : Galectina 3, CK 19, CD 44 mutazioni RET/PTC,BRAF, TRK, MAPK, MET, TGF,RAS, Ipermetilazione; E-caderin, ciclina D1,. Ca. follicolare: PAX-8, RAS, CCND2, PCSK2, PLAP, Galectina 3, CD 44, HBME-1, p27,... Galectina 3 CK 19 CD 44

51 Carcinoma midollare Disfagia, raucedine linfoaden. diarrea Cushing Alti livelli di CEA e calcitonina Noduli grigio-giallastri di elevata consistenza, privi di capsula, nella parte superiore dei lobi [dove le cellule C sono più numerose].talora calcificazioni. Architettura e citologia variabile. Calcitonina+, CEA+, TTF1+. Metastasi : linfatiche ai linfonodi laterocervicali mediastinici;ematiche: polmone,fegato,ossa. Sopravvivenza a 5 anni dopo tiroidectomia: 70-80%. Tiroidectomia(inutile radioterapia )

52 Gene RET Carcinoma midollare 20% dei casi Tiroidectomia profilattica in età pediatrica calcitonina Mortalità 5 anni : 13-35% 10 anni : 22-35% 15 anni : 40%

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54 Rosso Congo calcitonina

55 Carcinoma poco differenziato(insulare) Est. extratiroidea : 59% ; Metastasi linf. : 16-48%; ematiche :12-44%;Recidive:63 % Tiroidectomia, radioterapia, chemioter.? Mortalità : 27%

56 Incidenza : 2-5%(maggiore nelle regioni alpine) Crescita rapida, dispnea, disfagia. Soprav. a 5 anni: 3-10% Notevole invasività locale. Metastasi Anaplastico

57 Adenoma : Forma microfollicolare[ freddo o caldo ] Forma trabecolare Forma ossifila TUMORI Carcinoma: Papillifero Follicolare Midollare Scarsamente differenziato (insulare) Anaplastico Altri tipi

58 Altri tumori Tumori di collisione [follicolare /midollare; papillare/midollare] Ca. follicolare/parafollicolare Linfomi ( MALT, a grandi cellule B, Plasmo-citoma) Tumori mesenchimali [ Fibroma, leiomioma, Teratoma,sarcoma ) Tumori di tipo salivare Altri tipi

59 Stadiazione AJCC 2010 (UICC) American Joint Committee on Cancer TNM

60 Stadiazione : ca follicolari e papillari Stadio I II Età inferiore a 45 anni Il tumore (qualsiasi dimensione) e/o con metastasi linfonodali, ma non infiltra altri organi Metastasi ad altri organi :polmone,ossa

61 Ca. follicolari, papillari e midollari Età maggiore di 45 anni I (T1) II (T2) III (T3) IVa T4a IVb T4b IVb T4c Dimensioni < 2cm Dimensioni tra 2 e 4 cm, ma confinato sempre alla tiroide Dimensioni > 4 cm e/o esteso a organi e linfonodi adiacenti Invasione tessuti adiacenti del collo(muscolo, nervi..) e/o linfonodi del collo o torace sup. Invasione tessuti del collo adiacenti a colonna vertebrale o torace superiore. Inv. altri organi(polmone..)

62 Stadiazione : carcinoma anaplastico IV a : tumore di qualsiasi dimensione, confinato alla tiroide e asportabile chirurgicamente IV b : tumore di qualsiasi dimensione, esteso oltre la capsula, non asportabile chirurgicamente

63 NODULO TIROIDEO Incidenza N. Cancri % Cancro Cold 85% 1/6,5 12% Warm 10% 1/10 1% Hot 5% 1/6,5 0,75%

64 Citologia aspirativa Su vetrino (Papanicolau, May- Grunwald-Giemsa.] Citologia per strato sottile ( Thin Prep] Citoinclusione

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66 SENSIBILITA E SPECIFICITA Sensibilità: VP X100 VP+FN = 80-93% Specificità: VN X100 = 97-99% VN+FP

67 FATTORI CRITICI Esperienza e abilità dell operatore Caratteristiche nodulo[ diametro :< 1cm e > 4cm ], fibrosi,calcificazione, vascolarizzazione..) Guida ecografica[ color doppler] Tecniche di prelievo adoperate : Aspirazione[ FNA : aghi n (< 0,5 mm) FNC [Fine needle capillary biopsy] Mista [ capillarità + aspirazione] LNA [ Large needle aspiration biopsy: ago n.21 ] CNB [ Core needle biopsy ]

68 Inadeguato, insufficiente, non diagnostico (meno di 6 gruppi cellulari,ognuno con almeno 10 tireociti, artefatti, errori tecnici ) Nodulo cistico Iperplasia nodulare Tiroiditi Altre lesioni benigne e/o non neoplastiche

69 INADEGUATI * emocromo Meno di 6 gruppi di almeno 10 tireociti ben preservati su due vetrini secondo i criteri proposti dalla Mayo Clinic

70 INADEGUATI : Possibili strategie Valutazione caratteri del nodulo : fibrosi,necrosi, calcificazioni, sangue Ripetizione FNA LNA(large needle aspiration) Microbiopsia Escissione Es. intraoperatorio? = Rischio di disseminazione?

71 Rischio di carcinoma nel gozzo nodulare e nelle cisti complesse [ 7-10%]. Ca. papillifero cistico

72 Iperplasia nodulare Probabilità di avere una lesione benigna con una sola FNA Probabilità di avere una lesione benigna se la diagnosi è confermata da una successiva FNA 90% 98% Tiroidite

73 Veri e falsi negativi:possibili strategie Ripetizione FNA Aumento sensibilità 13,8% Aumento specificità : 6,2%.

74 Atipie sospette, ma non conclusive Indeteminato (L. follicolare) Adenoma / ca. follicolare. Lesioni ossifile Iperplasia nodulare

75 SCHEMI CLASSIFICATIVI NELLA DIAGNOSTICA CITOPATOLOGICA Oltre 20 schemi classificativi comprendenti varie categorie diagnostiche : da 3 a oltre 6 Inadeguato : 3-17% 19% Benigno : > 60% 58% Maligno : 4-14% 5% Indeterminato : 8-36% 11% Sospetto : 4-10% 7% Servizio L.Armanni 2637 casi

76 Categorie diagnostiche in citopatologia Thy 1 : Non diagnostico ( meno di 6 gruppi contenenti > 10 tireociti, artefatti ) Thy 2 : Lesione non neoplastica ( Gozzo, cisti, tiroidite..) Thy 3 : Lesione follicolare, sospetto tumore follicolare (iperplasia nodulare, adenoma, carcinoma follicolare) Thy 4 : Sospetto, ma non diagnostico di malignità ( ca. papillare, midollare, anaplastico, linfoma ) Thy 5 : Lesione maligna

77 Lesione follicolare

78 Lesione follicolare

79 INDETERMINATI [ Lesioni follicolari e ossifile] : Possibili strategie Markers immunoistochimici Esame definitivo dopo escissione chirurgica ( chirurgia in due tempi) Non valida la diagnosi intraoperatoria

80 Atipie citologiche sospette,non conclusive

81 Atipie citologiche sospette, ma non conclusive : Possibili strategie Markers immunoistochimici? Diagnosi intraoperatoria Esame definitivo dopo escissione chirurgica ( chirurgia in due tempi)

82 Ca. papillifero Ca. follicolare Ca. midollare Ca. poco differenziato(insulare) Ca. anaplastico Linfomi Altri tipi

83 Tumori maligni

84 Calcitonina

85 Da Wang H.H. 2007

86 Microcarcinomi incidentali mm 56 casi 6-10 mm mm mm 11 > 2 cm 8 Totale 103

87 APPROCCIO ANTICO ALLA DIAGNOSTICA DEL NODULO TIROIDEO ESAMI STRUMENTALI E DI LABORATORIO CHIRURGIA ANATOMIA PATOLOGICA TIROIDECTOMIE < 60% BENIGNO MALIGNO

88 Citologia aspirativa: approccio clinico TIROIDECTOMIE < 60-80% Ripetizione FNA Biopsia Chirurgia Chirurgia e Terapia oncologica Follicolari Markers? Diagnosi dopo Chirurgia Sospette Biopsia Intraoper. Chirurgia

89 Gioco di squadra : clima di reciproca fiducia e spirito di collaborazione