Dalla steatosi epatica al diabete e viceversa: una pericolosa associazione

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1 Dalla steatosi epatica al diabete e viceversa: una pericolosa associazione Ilaria Barchetta Dipartimento Medicina Sperimentale Università Sapienza, Roma

2 La Dr.ssa Ilaria Barchetta dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche: - Eli Lilly - Menarini Diagnostici - Astra Zeneca - MSD - Sanofi - Roche Dichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell ambito dell evento, dal nominare, in qualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e di non fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interesse sanitario (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.)

3 Steatosi epatica non alcolica (NAFLD): Presenza di steatosi epatica in assenza di introito significativo di alcol o altre cause identificabili Hepatic steatosis can occur when there is more than 5% fat in hepatocytes, progression can ensue if these fatty hepatocytes are exposed to insults or stress, which can then cause cell death, apoptosis, inflammation, and fibrosis, leading to NASH. As NASH progresses, hepatic fibrosis develops, the liver becomes stiff and functionally impaired, which can lead to cirrhosis, HCC, decompensated cirrhosis, death, and/or liver transplantation. Finck BN. Diabetes, 2018

4 NAFLD Prevalenza globale Younossi, Z. et al. (2017)

5 La prevalenza di NAFLD cresce linearmente con l obesità, con una prevalenza globale stimata del 25% Younossi Z, J Hepatology 2018 Obesity increases the risk of NAFLD: the prevalence of NAFLD in the general population is about 25% but it increases to up to 70% in T2DM and over 90% for very obese individuals undergoing weight reduction procedures and surgeries (Younossi Z et al, Hepatology 2018)

6 NAFLD: prevalenza in relazione al grado di fibrosi > 2030 Italia Prevalenza NAFLD 25% popolazione generale 28% negli individui 15 anni La più alta prevalenza stimata di NAFLD nel 2030: Italia, 29.5% Estes C et al, J Hepatol Oct;69(4):

7 NASH: prevalenza in relazione al grado di fibrosi > 2030 Prevalenza attuale NASH: 3-5% Nel 2030 l Italia sarà il Paese con la più elevata percentuale di NASH di grado avanzato (22%) In tutti i Paesi, si stima un aumento della prevalenza di NASH severa maggiore rispetto alle forme iniziale e meno severe Estes C et al, J Hepatol Oct;69(4):

8 NAFLD: Una condizione strettamente legata all insulino-resistenza Insulin resistance (OR= 15, 95%CI: ), fasting triglycerides (OR = 3.1, 95%CI : ), 180-minute blood glucose level (OR = 4.3, 95%CI: ), and average insulin concentration in response to oral glucose (OR= 3.0, 95%CI: ) were independently associated with NAFLD. The exclusion of overweight and obese subjects did not change the results. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with insulin resistance and hyperinsulinemia even in lean subjects with normal glucose tolerance. Marchesini G et al, Am J Med Nov;107(5):450-5.

9 IR and prevalence of severe liver steatosis in 308 nondiabetic subjects with different clustering of risk factors Subjects with the metabolic syndrome with a more pronounced insulin resistance had a higher prevalence of severe steatosis (P < 0.01) compared with those with homeostasis model of insulin resistance below the median Angelico F [ ] Cavallo MG et al, JCEM 2004

10 Sviluppo e progressione di NAFLD sono strettamente correlati a insulino-resistenza, obesità e diabete mellito di tipo 2 The two hits hypothesis 1. Insulin resistance Lipid peroxidation Impaired mitochondrial and FAs peroxisomal oxidation Release of cytokines, chemokines and adipokines Lobular inflammation, hepatocyte necrosis, and apoptosis 2.

11 Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: The two hits hypothesis Sovraccarico cronico FFAs e iperglicemia --> alterato metabolismo epatico

12 Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: The multiple parallel hits hypothesis 1. Accumulo lipidi, ossidazione previene lipotossicità -> fino a saturazione 2. Segnali dall intestino (dieta, microbiota, endotossine, metaboliti ) -> effetto steatogenico/infiammatorio 3. Segnali dal tessuto adiposo: mediatori solubili, milieu citochine/adipochine Tilg H, Hepatology, 2010 Volume: 52, Issue: 5, Pages:

13 Interazione tra insulino-resistenza, diabete tipo 2 e NAFLD Modificato da Finck BN. Diabetes, 2018

14 55.4% of T2D patients had NAFLD Younger and more insulin-resistant than non-nafld subjects Adipose tissue-associated insulin resistance (ADIPO-IR) was the main determinant of NAFLD in T2D

15 Barchetta I et al, Nutrients 2018

16 Barchetta I et al, JCEM 2018

17 Modificato da Muscogiuri G et al. Endocrine 2018 No NAFLD NAFLD NASH

18 Liver-related mortality NAFLD e mortalità Mortality and advanced liver disease will more than double during Estes C et al, J Hepatol Oct;69(4):

19 NAFLD e mortalità Armstrong et al, Hepatology 2013, modificato da Bellentani S

20 Mantovani A et al, L Endocrinologo 2018

21 NAFLD e NASH: il cuore del problema

22 Armstrong W et al, Hepatology 2014

23 NAFLD nei pazienti con DT2 DT2 nei pazienti con NAFLD Considerazioni cliniche

24 NAFLD nei pazienti con DT2 1. Va sospettata ed indagata 2. Peggiora l insulino-resistenza 3. Peggiora il compenso glicemico

25 Prevalence of NAFLD: 50% 56% NASH Portillo-Sanchez P et al, JCEM 2015

26 Prevalence of NAFLD (A) and advanced fibrosis (B) in the general population and in patients with T2DM according to different diagnostic tools. Fernando Bril, and Kenneth Cusi Dia Care 2017;40: by American Diabetes Association

27 Nella NAFLD aumenta l insulino-resistenza epatica Endogenous glucose production and plasma insulin concentration during the low- and high-dose euglycemichyperinsulinemic clamp Lo Monaco R et al, Diabetes Care 2016

28 come l insulino-resistenza sistemica e quella del tessuto adiposo: Adipo-IR i (FPI fasting FFA concentration) B: Percentage suppression of plasma FFA concentration by low-dose insulin infusion HIR i (FPI concentration fasting endogenous [primarily hepatic] glucose production) Lo Monaco R et al, Diabetes Care 2016

29 Prevalenza delle complicanze micro e macrovascolari del DT2 in relazione alla NAFLD Targher G et al. NATURE REVIEWS ENDOCRINOLOGY 2017

30 people with T2DM (1.452 with NAFLD)

31 DT2 nei pazienti con NAFLD 1. Va sospettato: screening, prevenzione e terapia 2. Peggiora il quadro della NAFLD fibrosi 3. Aumenta la mortalità

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33 DT2 nei pazienti con NAFLD people without diabetes followed up for 5 years Sung KC et al, JCEM 98: , 2013

34 Effetto della NAFLD sull incidenza di DT2 stratificati per paese e durata del follow-up Alessandro Mantovani et al. Dia Care 2018;41:

35 Effetto della NAFLD sull incidenza di DT2 in 16 studi, stratificati per durata del follow-up Alessandro Mantovani et al. Dia Care 2018;41:

36 Effetto della severità della NAFLD sull incidenza di DT2 in 4 studi elegibili, stratificati per Paese Alessandro Mantovani et al. Dia Care 2018;41: by American Diabetes Association

37 The presence of T2D increases the risk of both liver related mortality and overall mortality in NAFLD patients (280 subjects, 12.5 years median follow-up) Stepanova M et al, Dig Dis Sci (2013)

38 Importanza specifica identificazione NAFLD per il diabetologo Targher G et al. NATURE REVIEWS Endocrinology 2017

39 Considerazioni finali e take-home messages La NAFLD è una condizione ad elevata morbidità e mortalità La prevalenza di NAFLD e NASH nei pazienti con DT2 raggiunge il 60-70%. LA NAFLD si associa a peggiori esiti metabolici e ad una maggiore incidenza di complicanze del diabete mellito, inclusa morte CV. La presenza del DT2 accelera la progressione della NAFLD ed è un predittore di fibrosi aumentata e mortalità. Identificare la NAFLD nel DT2 permette una migliore stratificazione del rischio Strategie di screening standardizzate per la NAFLD sono auspicabili nelle popolazioni a rischio elevato come gli individui con DT2.

40 Grazie dell attenzione Ilaria Barchetta Dipartimento Medicina Sperimentale Università Sapienza, Roma

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43 Algorithm for the diagnosis of NAFLD and NASH in patients with prediabetes or T2DM in clinical practice. Fernando Bril, and Kenneth Cusi Dia Care 2017;40: by American Diabetes Association

44 RMN Biopsia Lo Monaco R et al, Diabetes Care 2016

45 Lean NAFLD Some patients with NAFLD are neither overweight nor obese and are considered to have lean NAFLD, which encompasses a heterogeneous spectrum of disease and is thought to be linked to worse outcomes.