LA LOTTA ALLA MALARIA

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1 LA LOTTA ALLA MALARIA TRA POLITICA E MEDICINA MAURO CAPOCCI mauro.capocci@uniroma1.it

2 COS È LA MALARIA? Malattia dovuta all infezione di 4 specie di Plasmodium (protozoi) P.falciparum: terzana maligna; P.vivax e P.ovale: terzane benigne; P.malariae: infezioni lunghe, quartana. (P. knowlesii)?

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4 P. falciparum, il più letale P. vivax

5 Aree a rischio (source: CDC) Tropicali, subtropicali, sotto i 2000m slm.

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8 k Malaria da P. Falciparum (numero medio di casi clinici/5km 2)

9 Stime (WHO 2015): million cases ( ) deaths -1.2 miliardi at high risk 95% in Africa Subsahariana La morte colpisce quasi esclusivamente i bambini (<5 anni, 78%) e donne incinte. Circa il 20% della mortalità infantile è legata alla malaria. In alcuni paesi, la malaria incide per l 1% del PIL (Sachs & Malaney, 2007) % di bambini (2-10) infetti da P. falciparum

10 LA TENDENZA

11 MORTALITÀ DA MALARIA NEL XX SECOLO Morti totali Medio Oriente, Asia Sud, Pacifico Occidentale Cina, Asia Est Africa Subsahariana Carter R, Mendis KN. Evolutionary and historical aspects of the burden of malaria. Clin Microbiol Rev Oct;15(4):

12 L EVOLUZIONE DEI PARASSITI Out of Africa: Dalle grandi scimmie agli ominidi. P. Falciparum origine nei gorilla. Carter R, Mendis KN. Evolutionary and historical aspects of the burden of malaria. Clin Microbiol Rev Oct;15(4):

13 L EVOLUZIONE DEI PARASSITI Tutti i parassiti sono piuttosto antichi, tranne P. falciparum. La genetica mostra che l attuale P. falciparum è recente: tra i 5 e i anni. Agricoltura

14 DALL ETÀ DELL ORO ALLA MALATTIA Diverse culture hanno un mito fondativo basato su una caduta : Adamo ed Eva, il vaso di Pandora... Malattie Sviluppo sociale Medicina Molte malattie infettive sono la conseguenza della crescita demografica. Grandi gruppi migratori di umani hanno consentito la diffusione di virus, batteri e parassiti. Malaria

15 EVOLUZIONE DEI VETTORI Grado di antropofilia: la probabilità che il prossimo pasto sia su un umano. Con l agricoltura, le zanzare si sono adattate al nuovo ambiente. In Asia e in Europa, l agricoltura e la domesticazione sono avvenute insieme. Non in Africa: le comunità agricole vivevano in radure nella foresta, con fonti o raccolte d acqua. Ambiente perfetto per sviluppare forte antropofilia. A. gambiae: % indice di antropofilia

16 LA MALARIA IN ITALIA In Italia la malaria è presente quasi sicuramente a partire dalla Magna Grecia, che creò l ambiente per il ciclo della malaria. Soprattutto P.vivax e malariae. III secolo a.c.: guerre e scambi commerciali con il Nord Africa creano le condizioni per la diffusione di P. falciparum.

17 Crollo impero romano recrudescenza. Gravi epidemie nel Medioevo e nel Rinascimento: Roma difesa dalle febbri. Nel 1590, muoiono di malaria a Roma in un mese circa, due papi (Sisto V e Urbano VII) e persone. Nel nord, soprattutto in Veneto, si misero in pratica attività di prevenzione degli impaludamenti (a Venezia per esempio), di stimolo per l agricoltura. Tra Sei e Settecento: irregimentazione delle acque (Po, Val Di Chiana) e progressiva diminuzione. Tra il 1872 e il 1881: recrudescenza della pandemia malarica, dovuta a particolari condizioni meteo, nonché nuove situazioni di urbanizzazione. Ferrovie. Nel 1887: prima inchiesta sanitaria: più di morti, e casi probabilmente intorno ai Stretta correlazione tra vicende sociali e carico sanitario della malaria.

18 TEORIE MEDICHE Le prime teorie erano quelle miasmatiche Ippocrate/Galeno Acque palustri, il vapore di escreti, la putrefazione di corpi organici. Terapie ippocratiche: dieta a base di liquidi per ridurre la quantità di sangue e bile nel corpo. SALASSO Nel XV secolo introdotto il termine MALARIA (mal aria) Credenze popolari: il consumo delle more, il lavoro dei campi, ancora le acque palustri, e le zanzare. Terapia popolare: preparati di vino misto a miele, o a noci, o a papavero; sotto il naso aglio o aceto. Pratiche simil-magiche: cimici o fegato di topo, o gli amuleti di rettili vivi. Ancora nel 1910 nelle Paludi Pontine si praticava l infornata, vale a dire la ripetuta introduzione di un bambino malato in un forno, ove era stato sfornato il pane.

19 Giovanni Maria Lancisi ( ) De noxiis paludum effluviis, eorumque remediis (1717) Effluvi miasmatici inorganici o animati. La malaria era un miasma animato, un liquido velenoso introdotto nei vasi sanguigni dal morso della zanzara. La soluzione avanzata era quindi una bonifica idraulica, attraverso il prosciugamento di stagni e paludi. Giovanni Rasori ( ), medico giacobino, professore a Pavia: ruolo della zanzara nella trasmissione della malattia.

20 L IDENTIFICAZIONE DELLE CAUSE IL PARASSITA Alphonse Laveran (1880) osserva per la prima volta il parassita, vicino ai globuli rossi. Ettore Marchiafava e Angelo Celli, nel 1884 dimostrano che il parassita vive dentro gli eritrociti. Tra 1885 e 1886 Camillo Golgi scopre il ciclo dei parassiti nel sangue umano: Febbre cicli. Caratterizza terzana e quartana benigne (vivax e malariae). Marchiafava e Celli nel 1889 caratterizzano anche la terzana maligna dovuta a falciparum. Nell ultimo decennio del secolo si osservano anche le caratteristiche biologiche del parassita: le modificazioni che intervengono nel nucleo dei parassiti, la struttura dei flagelli. Era chiaro inoltre che si producessero delle forme maschili e femminili, compiendo un ciclo di sviluppo sessuato, che però avveniva fuori dall ospite umano.

21 L IDENTIFICAZIONE DELLE CAUSE IL VETTORE Manson nel 1878 aveva dimostrato che la Filaria poteva essere trasmessa dalle zanzare. Nell ultimo decennio dell Ottocento era ancora l ipotesi acqua ad essere predominante. Dopo Lancisi, il ruolo delle zanzare nella malaria viene ripreso solo nel 1882, da Albert Freeman Africanus King. Ronald Ross nel 1897 riesce a infettare zanzare, facendole pungere su un soggetto malarico. L anno successivo riuscì a far infettare degli uccelli con la puntura di zanzare infette. Per Homo sapiens, fu GB Grassi con Amico Bignami e Giuseppe Bastianelli a verificare sperimentalmente che la zanzara A.maculipennis era il vettore specifico italiano. Tra il 1897 e il 1899 Grassi aveva sperimentato con le Culex. Confronto tra areale delle specie di zanzare e diffusione della malaria => Anopheles : Grassi, Bastianelli e Bignami descrivono tutto il ciclo, ottenendo infezioni sperimentali sia di umano che di anofele e descrivendo il ciclo di vivax e falciparum. Ci furono alcune resistenze da parte dei medici, che vedevano lo studio clinico ridimensionato.

22 LA LOTTA ALLA MALARIA Bonifica umana: chinino (riduce le punture infettanti per la zanzara) Somministrazione dei preparati chininici ai sani. (Koch/isolati) Bonifica idraulica: per ridurre le zone di riproduzione Protezione meccanica dalle zanzare: zanzariere e vestiti Celli e Grassi spinsero molto sulla protezione meccanica, ma vi fu scarsa collaborazione dei proprietari, oltre che deficit di comunicazione e propaganda. Contro il vettore: contro le larve o gli adulti Verde di Parigi (arsenico), lotta biologica (gambusie, pipistrelli). L eliminazione delle zanzare (Claudio Fermi, con Celli e Grassi), dava buoni risultati solo se accoppiata a bonifica umana.

23 LA LOTTA ALLA MALARIA 1899: stazione sperimentale nella tenuta della Cervelletta (Celli) lotta alla zanzara, bonifica idraulica, agricoltura intensiva, igiene. ISTRUZIONE: considerata fondamentale, e ci si impegnò moltissimo anche sulla produzione e la diffusione del chinino per la profilassi. Vi era comunque la tendenza a rifiutare l idea della malaria come malattia sociale da combattere su diversi fronti. Si poneva l attenzione sugli effetti collaterali del chinino quotidiano.

24 Solo dopo la Prima guerra mondiale fu chiaro che le politiche messe in atto erano fallite. DIRITTI DELLE DONNE - LAVORATORI FASCISMO: bonifica integrale, medica, sociale, economica. I risultati in realtà furono minori di quelli previsti e dichiarati. Tra le due guerre, ripresa dello studio biomedico: nuove istituzioni e classe medica aggiornata. Due scuole: Bastianelli (accademia) attenta agli aspetti medici; Missiroli (Stazione Sperimentale, Istituto di Sanità Pubblica), attenta soprattutto agli aspetti tecnico-organizzativi e contro il vettore.

25 LEGISLAZIONE I malariologi direttamente coinvolti nel dibattito politico. 1878: la prima legge (Agro Romano) 1882: legge Baccarini - prosciugamento dei grandi stagni e acquitrini a scopo igienico ( per evitare la fermentazione del germe malarico ) o per migliorare l agricoltura. Dove il primo era l obiettivo primario, pagava lo stato (più province e comuni). Dove il secondo, pagavano i privati (riuniti in consorzi). La legge Baccarini fu efficace soprattutto al nord. 1883: legge per la bonifica dell Agro Romano che obbligava i proprietari alla trasformazione agraria dei terreni, pena l esproprio per pubblica utilità.

26 Fine Secolo: emergere della questione sociale, stato drammatico delle masse contadine, distribuzione del chinino. 1900: approvata la legge per il chinino di stato (Franchetti, Celli, Fortunato). Acquisto e trattamento statale del chinino, vendita a prezzi bassi nelle farmacie e nelle tabaccherie. Le entrate dalla vendita dovevano costituire un fondo per la lotta antimalarica. Emendamento Baccelli per le bonifiche. 1901: censimento delle aree malariche, dove doveva essere obbligatoria la bonifica e la cura. L Amministrazione statale doveva proteggere dall insetto le case dei dipendenti. La morte per perniciosa era riconosciuta come infortunio sul lavoro, ma solo se era mancata la somministrazione di chinino. Tra 1902 e 1904 si estese la gratuità del chinino anche per le famiglie dei coloni e per recidive e profilassi (1933 esteso anche ai non residenti).

27 La scoperta dei meccanismi d infezione aveva chiarito quali dovevano essere gli obiettivi primari per la bonifica: l eliminazione dell habitat ideale per le zanzare, controllo delle acque (idraulica e nuovi metodi agricoli) Nel 1923: decreto per la bonifica delle grandi paludi, la manutenzione dei canali e le piccole bonifiche, con interventi anti-anofele sulle acque scoperte. Ciò serviva soprattutto per il sud (dissesto idrico). Tra il 1924 e il 1933 fu completato l ordinamento: legge Serpieri (1924, trasformazioni fondiarie), bonifica integrale (1928), testo unico del 1933 (Comitati Provinciali Antimalarici). Le bonifiche vengono quindi assegnate a diversi enti (Croce Rossa, Opera Nazionale Combattenti)

28 EDUCAZIONE E PROPAGANDA Difficoltà nella diffusione del chinino e delle protezioni: credenze e pratiche popolari secolari (e simili a quelle africane attuali), l ostruzionismo dei proprietari. Problema culturale: battaglie contro l analfabetismo. Nel 1904 l unione femminile nazionale organizzò la prima scuola festiva (domenicale) per i contadini: grande successo (altre scuole festive, serali, diurni, asili). Stazione Educativo-Antimalarica di Capua (1906, Ernesto Cacace). Molto efficace: cioccolatini al chinino, protezione meccanica delle scuole e delle case dei maestri, inserimento delle nozioni antimalariche nelle lezioni scolastiche di geografia e scienze, corsi per insegnanti. L insegnamento antimalarico nelle scuole in Italia fu obbligatorio dal 1912, e si accentuò durante il fascismo. L uso dei bambini era efficace per raggiungere quelle popolazioni seminomadi che nell Agro Pontino lavoravano l estate e sfuggivano al controllo sanitario. Il Ranocchiaro, tipica professione delle paludi

29 STUDI MEDICI E BIOLOGICI Malarioterapia: utilizzata per la cura dei sifilitici allo stadio terziario con sindromi neurologiche. Remissione dei sintomi per una percentuale dei malati, e poi utilizzata anche in altre sindromi neurologiche. Non si son capite le basi per la sua efficacia. A Wagner Jauregg premio nobel 1927, molto contestato. Lo studio della malarioterapia consentì grande mole di dati, sul ciclo della malaria, sugli aspetti clinici, sull azione dei farmaci. Anofelismo senza malaria: complesso maculipennis, scoperto nel Studi su zoofilia o antropofilia. Negli anni Sessanta la stessa cosa venne scoperta in An. gambiae da Davidson (e metodo Coluzzi) Larve di An. gambiae

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31 DDT E ERADICAZIONE Seconda Guerra Mondiale: epidemie, guerra biologica. Nel 1944 i casi tornarono a , per l epidemia a Frosinone e valle del Liri (Cassino). Il DDT arrivò con gli americani. Sviluppato come alternativa al piretro, usato per la prima volta contro tifo esantematico (pidocchi) nel settembre 1943 a Napoli. Lunga persistenza, alta tossicità per l insetto e poca nocività per l uomo. 1944: prima sperimentazione nella stazione sperimentale della Rockefeller Foundation a Castel Volturno : Ostia, delta del Tevere, paludi pontine. Controllo dell epidemia a Cassino (Alberto Coluzzi).

32 Due progetti principali: 2mg/m 2 e Sardinia Project. UNRRA programma quinquennale (1946). Alto Commissariato Igiene e Sanità: approccio globale: contro le larve, misure medico-sanitarie, ecc, e non solo la lotta contro la zanzara alata. SARDINIA PROJECT Rockefeller Foundation ERLAAS (Ente Regionale Lotta Anti-Anofelica in Sardegna) Obiettivo principale: deanofelizzazione. Il Sardinia Project elimina la malaria, ma non riesce ad eliminare l anofele.

33 1948: ultimi morti per malaria autoctona (4). 1952: ultimi casi di terzana maligna (P. falciparum) : L ultima epidemia a Palma di Montichiaro (100 casi di benigna). 1962: ultimi casi di terzana benigna in Calabria e Sicilia e 1997: ultimi casi importati di infezione da P. vivax. 1965: richiesta all OMS di dichiarare l Italia libera dalla malaria, risposta che arriva nel ANOFELISMO IN ITALIA

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35 Romi R, et al Probable autochthonou s introduced malaria cases in Italy in and the risk of local vectorborne transmission. Euro Surveill. 2012;17(48)

36 Romi R, et al Probable autochthonous introduced malaria cases in Italy in and the risk of local vector-borne transmission. Euro Surveill. 2012;17(48)

37 DDT - Il fallimento dell OMS 1955: sulla base dell esperienza italiana, l uso del DDT viene esteso a tutte le aree subtropicali, puntando esclusivamente sulla lotta al vettore per mezzo dell insetticida. Si tralasciano le altre strategie e non si considerano le condizioni ecologiche (nonché evolutive). Il fallimento è decretato nel Unum facere et alterum non omittere

38 FARMACI ANTI-MALARIA Corteccia di Chincona: quina or china. Importata dal Perù. Miorilassante efficace. Introdotta in Europe nel XVII sec. (Roma, 1631). Corteccia dei Gesuiti. Per qualche secolo, è stata una dei pochi farmaci efficaci. Importanza strategica: la china è fondamentale per la colonizzazione europea dell Africa occidentale. 1817: viene isolato il chinino, l alcaloide attivo (Pelletier e Caventou). Il chinino purifica sostituisce la corteccia polverizzata. A partire da metà XIX sec., uso profilattico del chinino.

39 Solo a fine 800 gli olandesi riescono a coltivare la Cinchona ledgeriana (ad alta resa) fuori dal Sudamerica, nelle colonie asiatiche. Monopolio nel commercio. II guerra mondiale: le colonie sono conquistate dai paesi dell Asse, la produzione ddi chinino è controllata da Germania e Giappone. 1944: Sintesi totale (Woodward e Doering), ma il chinino naturale è più economico. Il monopolio e gli effetti collaterali hanno spinto per la ricerca di alternative. Standard per la ricerca farmaceutica: modelli animali, metodi, trial, ecc.. Clorochina: sviluppata in Germania, riprodotta in USA durante la guerra. War Science: Esercito, Università, Aziende collaborano. Introdotta nel 1946, troppo tardi per la guerra.

40 Propaganda anti-malaria e anti-giapponese.

41 Propaganda anti-malaria e anti-giapponese.

42 L uso della clorochina ha prodotto l evoluzione di ceppi resistenti di Plasmodium. Anche il DDT ha creato resistenze nelle zanzare. ARTEMISINA Estratto da Artemisia annua, usata nella medicina tradizionale cinese, riscoperta negli anni Sessanta (progetto 523: Vietcong vs USA, Nobel 2015) Nuove speranza, ma anche estrma attenzione. Prodotti di bassa qualità e somministrazione poco controllata potrebbero minarne l efficacia. Le resistenze sono già apparse.

43 LA LOTTA ALLA MALARIA TRA POLITICA E MEDICINA MAURO CAPOCCI mauro.capocci@uniroma1.it