Genetica di popolazione

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1 Genetica di popolazione

2 Aspetti diversi dell ereditarieta La genetica classica studia i processi genetici che riguardano i singoli individui e come i geni vengono trasmessi da un individuo all altro. L unita di studio e l individuo. La genetica molecolare studia la natura molecolare dell eredita : come viene codificata nel DNA e come i processi biochimici la traducano in un fenotipo. L interesse e concentrato sulla cellula La genetica di popolazione studia l ereditarieta di caratteri determinati da uno o pochi geni in gruppi di individui La genetica quantitativa studia l ereditarieta di caratteri determinati dall azione simultanea di piu geni, all interno di gruppi di individui

3 La genetica di popolazione La genetica di popolazione studia l ereditarieta di caratteri determinati da uno o pochi geni in gruppi di individui: in una popolazione mendeliana Popolazione mendeliana: gruppo di individui interfertili che condividono un insieme di alleli: il pool genico. Tutti gli individui di una specie condividono gli stessi locus. I loci possono presentare piu alleli: gruppi di individui possono presentare assortimenti allelici differenti: genotipi differenti

4 Domande 1) Quanta variabilita esiste in una popolazione naturale e da cosa e originata? 2) Quali processi evolutivi modellano la stuttura genetica delle popolazioni? 3) Da cosa sono provocate le differenze nella struttura genetica delle diverse popolazioni? 4) In che modo le caratteristiche biologiche influenzano il pool genico di una popolazione?

5 Frequenze genotipiche Quanta variabilita esiste in una popolazione naturale e da cosa e originata? La struttura genetica di una popolazione viene espressa in termini sia di frequenza allelica che genotipica Per calcolare la frequenza genotipica basta contare gli individui con un certo genotipo (di cui e distinguibile il fenotipo) e dividere per il totale degli individui. La somma dei diversi genotipi deve essere = 1

6 Frequenze genotipiche In una popolazione naturale sono presenti 3 fenotipi facilmente distinguibili dovuti a 2 alleli del locus A: A 1 A 1 452, A 1 A 2 43, A 2 A 2 2 tot= 497 Frequenze genotipiche: f(a 1 A 1 )= 452/497 =0.909 f(a 1 A 2 )= 43/497 =0.087 f(a 2 A 2 )= 2/497 =0.004 La somma e 1 e le singole percentuali descrivono quantitativamente il pool genico per quel locus all interno del gruppo di individui che sto considerando Le frequenze in un altro gruppo di individui della stessa specie potrebbero essere diverse o essere presente un terzo allele e quindi essere presenti 6 genotipi la cui somma sara sempre 1

7 Frequenze alleliche E piu vantaggioso descrivere il pool genico in termini di frequenza degli alleli: negli organismi a riproduzione sessuale sono gli alleli ad essere trasmessi alla generazione successiva. Inoltre gli alleli sono meno dei genotipi: se ci sono 2 alleli ad un locus ci sono 3 genotipi, se 3 alleli 6 genotipi (A1A1, A1A2, A1A3, A2A3, A2A2, A3A3) e cosi via. Le frequenze genotipiche derivano dalla quantita di gameti che portano un certo allele: la probabilita che si origini un certo genotipo dipende dalla frequenza degli alleli che lo compongono (frequenze ai lati del quadrato di Punnet).

8 Frequenze alleliche come si calcolano Per calcolare la frequenza degli alleli di un certo locus possiamo utilizzare: 1) i numeri assoluti dei diversi genotipi: quanti individui con i diversi genotipi sono stati osservati 2) le frequenze genotipiche calcolate dividendo il numero dei genotipi per il totale delle osservazioni

9 Frequenze alleliche esempio A partire dai numeri assoluti dei diversi genotipi (quanti individui con i diversi genotipi sono stati osservati) Popolazione di 1000 individui: A 1 A 1 353, A 1 A 2 494, A 2 A Frequenza allelica = numero di copie di un allele totale degli alleli Se considero il pool genico di questo locus come un sacchetto contenente tutti gli alleli: quanti sono gli alleli A 1 e quanti A 2?

10 Frequenze alleliche esempio Gli alleli A 1 sono: 353x2 (gli omozigoti introducono nel sacchetto 2 alleli) (gli eterozigoti introducono solo 1 allele A 1 ) Gli alleli A 2 sono: 153x2 (gli omozigoti introducono nel sacchetto 2 alleli) (gli eterozigoti introducono solo 1 allele A 2 ) ANCHE IL TOTALE DEVE ESSERE MOLTIPLICATO X 2: GLI ORGANISMI DIPLOIDI INTRODUCONO NEL POOL 2 ALLELI INDIPENDENTEMENTE DA QUALE ALLELE

11 Frequenze alleliche p=f(a 1 ) = (353x2) = 1200 = q = f(a 2 ) = (153x2) = 800 = p+q = 1 da cui si puo dedurre che una volta calcolato uno dei due: 1-p = q e viceversa

12 Frequenze alleliche Per calcolare la frequenza degli alleli di un certo locus possiamo utilizzare: i numeri assoluti dei diversi genotipi: quanti individui con i diversi genotipi sono stati osservati le frequenze genotipiche: calcolate dividendo il numero dei genotipi per il totale delle osservazioni

13 Frequenze alleliche esempio A partire dalle frequenze genotipiche calcolate dividendo il numero dei genotipi per il totale delle osservazioni f(a 1 A 1 ) = 353 = f(a 1 A 2 ) = 494 = f(a 2 A 2 ) = 153 = p= f(a 1 ) = /2(0.494) = = 0.60 q= f(a 2 ) = /2(0.494) = = 0.40 Questo modo di calcolare le frequenze e piu rapido, ma meno preciso perche il numero di arrotondamenti e maggiore si preferisce il precedente

14 Antigeni M e N (determinanti del gruppo sanguigno) fenotipi frequenze popolazione # osservati alleliche o geniche individui M MN N p(m) q(n) Pueblo ,76 0,24 Brooklyn ,54 0,46 aborigeni ,25 0,75 australiani beduini ,76 0,24

15 LEGGE DI HARDY-WEINBERG Quando una popolazione e all equilibrio per un certo locus con 2 alleli presenti nella popolazione con frequenza p e q le frequenze genotipiche saranno uquali a p 2 +2pq +q 2 Da dove viene questa formula? Dalla I legge di Mendel: A a p q A A A A a p p 2 pq a A a a a q pq q 2

16 Cosa vuol dire equilibrio? In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono casualmente, in cui non vi siano mutazioni, ne migrazioni, ne selezione le frequenze alleliche in locus con 2 alleli non cambiano nel tempo, e le frequenze genotipiche si stabilizzano (p 2 + 2pq + q 2 =1) Stiamo parlando di un singolo locus la legge di Hardy- Wienberg si applica ad un locus alla volta. Va sempre tenuto presente che H-W e un modello matematico che ci fornisce un ipotesi zero cioe un punto di partenza per saggiare gli effetti che possono modificare le frequenze alleliche: ci permette di individuare le forze che fanno evolvere una popolazione naturale

17 Deriva genetica Cosa vuol dire infinitamente grande? Le popolazioni non sono infinite, ma di solito sono sufficientemente grandi da vanificare gli effetti casuali delle variazioni alleliche cioe di annullare la deriva genetica. Le variazioni casuali sono originate da fenomeni che non hanno niente a che vedere con il pool genico della popolazione o con il singolo locus che si sta considerando. Esempio tipico sono le catastrofi naturali che non uccidono gli individui sulla base del loro patrimonio genetico. Oppure il numero ridotto di progenie che non permette a tutte le possibili combinazioni di verificarsi

18 frequenza dell allele A generazione Deriva genetica Popolazione = 1000 Popolazione = 4 1 In una grande popolazione la frequenza degli alleli rimane relativamente costante In una piccola popolazione un allele puo estinguersi in poche generazioni generazione Effetto della dimensione della popolazione a seguito di deriva genetica. Ciascuna linea colorata rappresenta la simulazione di una popolazione nella quale due alleli A e a erano presenti inizialmente in proporzioni uguali ed in cui gli individui si sono riprodotti a caso frequenza dell allele A

19 Deriva genetica Il numero ridotto di progenie e una delle cause principali della deriva genetica: e come lanciare una moneta un numero limitato di volte. Si verifica un errore di campionamento Un modo per calcolare il peso della deriva e quello di considerare la grandezza effettiva della popolazione Il senso comune porterebbe a considerare che la grandezza effettiva sia semplicemente numero degli individui in grado di riprodursi. SBAGLIATO!

20 Deriva genetica Nelle popolazioni a riproduzione sessuata e importante considerare il rapporto femmine/maschi: entrambi contribuiscono al 50% del pool genetico della generazione successiva. Se il rapporto non e 1, in realta e come se la popolazione fosse molto piu piccola e quindi piu esposta alle fluttuazioni casuali. Due effetti sono stati individuati come causa della deriva 1) Effetto del collo di bottiglia 2) Effetto del fondatore

21 EFFETTO A COLLO DI BOTTIGLIA Quando una popolazione attraversa una situazione a collo di bottiglia si riduce notevolmente di numero, al punto che restano solo pochi individui per fornire geni per le future popolazioni della specie. es. Elefante marino boreale popolazione originaria popolazione risultante evento che provoca il collo di bottiglia TEMPO

22 EFFETTO FONDATORE L effetto fondatore si verifica quando colonie isolate vengono originate da un ristretto numero di pionieri. Es. Stormo di uccelli colpito da una tempesta solo quelli che rimangono daranno la nuova popolazione e gli alleli nella popolazione popolazione di partenza popolazione risultante

23 Conseguenze della deriva Come conseguenza della deriva un allele puo andare perso. Si dice che il rimanente (nel caso di 2 alleli) si e fissato. Non ci sara piu variazione di frequenza per lui (finche per effetto di una nuova mutazione non si originera un altro allele) Esempio del tifone, dell effetto del fondatore, popolazioni isolate

24 Antigeni M e N fenotipi frequenze popolazione # osservati geniche individui M MN N p(m) q(n) Pueblo ,76 0,24 Brooklyn ,54 0,46 aborigeni ,25 0,75 australiani beduini ,76 0,24

25 Incroci casuali Cosa vuol dire incroci casuali? - Che i fenotipi originati dagli alleli del locus che sto considerando non condizionano la possibilita di riprodursi del portatore: cioe tutti i genotipi hanno la stessa possibilita di fornire alleli al pool della generazione successiva. Es. Gruppi sanguigni. Per gli alleli del piumaggio degli uccelli per cui esiste la selezione sessuale (la femmina seleziona tra maschi) sicuramente gli incroci non sono casuali (Es. pavone) BISOGNA SCEGLIERE CON ATTENZIONE IL LOCUS DA STUDIARE

26 Incroci casuali In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono casualmente, in cui non vi siano mutazioni, ne migrazioni, ne selezione L inincrocio, l incrocio preferenziale tra parenti stretti, e un classico esempio di incrocio non casuale. In piccole popolazioni (anche se formalmente non c e una scelta tra parenti!) puo avere lo stesso effetto della deriva alterando la frequenza degli alleli

27 Mutazioni-Migrazione-Selezione In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono casualmente, in cui non vi siano mutazioni, ne migrazioni, ne selezione Le mutazioni sono all origine dell insorgenza degli alleli. In una popolazione dove c e un solo allele ovviamente non ha senso parlare di equilibrio. Se in una popolazione ci sono piu di un allele e per effetto dell ambiente continuano ad originarsi nuovi alleli questi non raggiungeranno mai l equilibrio e le loro frequenze cambieranno nel tempo.

28 Le mutazioni come fonte di variabilita genica - Una popolazione rimane in equilibrio genico solo se non si verificano mutazioni - Se le mutazioni si verificano nelle cellule che producono gameti la mutazione puo entrare tramite la discendenza nel pool genico della popolazione - In un lasso di tempo sufficientemente lungo la variazione genica mediante la mutazione diviene una realta

29 Mutazioni-Migrazione-Selezione In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono casualmente, in cui non vi siano mutazioni, ne migrazioni, ne selezione Le mutazioni sono all origine dell insorgenza degli alleli. In una popolazione dove c e un solo allele ovviamente non ha senso parlare di equilibrio. Se in una popolazione ci sono piu di un allele e per effetto dell ambiente continuano ad originarsi nuovi alleli questi non raggiungeranno mai l equilibrio e le loro frequenze cambieranno nel tempo. La migrazione ottiene lo stesso effetto: se individui provenienti da una popolazione migrano nell habitat di un altra porteranno nella seconda i loro alleli che potrebbero essere diversi. La frequenza cambia, e se i flussi genici continuano nel tempo non si raggiungera mai l equilibrio.

30 Le migrazioni provocano flusso genico tra popolazioni - Le migrazioni di individui tra branchi generano diffusione degli alleli all interno della specie (considera che potebbero essere alleli vantaggiosi). Es. babbuino - contribuiscono a preservare l identita della specie in tutti gli organismi su un vasto territorio. Se vi sono individui migratori che costantemente trasportano i geni dentro e fuori le popolazioni, nelle loro frequene alleliche non possono svilupparsi grandi differenze L ISOLAMENTO E L ASSENZA DI SCAMBIO GENICO E IL FATTORE CHIAVE ALL ORIGINE DI NUOVE SPECIE

31 Mutazioni-Migrazione-Selezione In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono casualmente, in cui non vi siano mutazioni, ne migrazioni, ne selezione Le mutazioni sono all origine dell insorgenza degli alleli. In una popolazione dove c e un solo allele ovviamente non ha senso parlare di equilibrio. Se in una popolazione ci sono piu di un allele e per effetto dell ambiente continuano ad originarsi nuovi alleli questi non raggiungeranno mai l equilibrio e le loro frequenze cambieranno nel tempo. La migrazione ottiene lo stesso effetto: se individui provenienti da una popolazione migrano nell habitat di un altra porteraano nella seconda i loro alleli che potrebbero essere diversi. La frequenza cambia e se i flussi genici continuano nel tempo non si raggiungera mai l equilibrio La selezione naturale agisce selezionando nel pool genico di una popolazione i genotipi piu adatti ad un certo ambiente: un certo genotipo ha piu possibilita dell altro di contribuire alla generazione successiva: HA FITNESS MAGGIORE (Es. talassemia, falcemia etc)

32 Mutazioni-Migrazione-Selezione La selezione naturale agisce selezionando nel pool genico di una popolazione i genotipi piu adatti ad un certo ambiente: un certo genotipo ha piu possibilita dell altro di contribuire alla generazione successiva: HA FITNESS MAGGIORE ES. ANEMIA FALCIFORME NEI NERI DELL AFRICA: Omozigoti per gli alleli dell anemia (aa) muoiono per alterazioni nella catena dell emoglobina (prima dell avvento della medicina moderna tali individui erano falcidiati dalla selezione naturale) Eterozigoti per gli alleli dell anemia (Aa) hanno una forma lieve e non letale di anemia COME MAI LA SELEZIONE NON HA ELIMINATO L ALLELE DELL ANEMIA?

33 Mutazioni-Migrazione-Selezione ESISTE IL VANTAGGIO DELL ETEROZIGOTE Gli eterozigoti (Aa) per gli alleli dell anemia sono piu resistenti dei sani (AA) alla malaria (fattore di selezione naturale) una malattia molto diffusa in Africa Nel tempo le epidemie di malaria uccidevano gli omozigoti dominanti ma lasciavano in vita (perche piu resistenti) gli eterozigoti per l anemia e cio permetteva agli eterozigoti di immettere sempre nella popolazione l allele a dell anemia AA AA Aa Aa AA Aa Aa aa Muore per anemia AA Infezione di malaria AA Aa Aa Aa AA

34 Selezione Naturale -La selezione che agisce sul locus anemia e definita stabilizzante, la selezione priviligera la sopravvivenza e la riproduzione di individui medi -La selezione direzionale sposta i fenotipi verso una direzione ben precisa (condizioni ambientali mutano bruscamente e si instaura di conseguenza un rapido processo evolutivo). Es. Collo lungo della giraffa, le prime giraffe dal collo pu slanciato si procuravano piu cibo! -La selezione dirompente, rende gli individui di una certa popolazione adattati ad habitat diversi. Es. Una popolazione occupa un area geografica che fornisce differenti tipi di risorse utilizzabili da parte di quella specie. Es. Isola Galapagos e piante da semi grossi e duri e piccoli e teneri e relazione con la popolazione avicola. Si specializzeranno uccelli dal becco robusto per i semi grossi e uccelli dal becco minuto per i semi piccoli e teneri. Gli uccelli dal becco di dimensioni medie saranno svantaggiati.

35 HARDY- WEINBERG In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono casualmente, in cui non vi siano mutazioni, ne migrazioni, ne selezione le frequenze alleliche in locus con 2 alleli non cambiano nel tempo, e le frequenze genotipiche si stabilizzano secondo le proporzioni: p 2 + 2pq + q 2. Va sempre tenuto presente che H-W e un modello matematico che ci fornisce un ipotesi zero cioe un punto di partenza per saggiare gli effetti che possono modificare le frequenze alleliche: ci permette di individuare le forze che fanno evolvere una popolazione naturale Quando, esaminando una popolazione, trovo che le frequenze genotipiche si discostano significativamente dall atteso vuol dire che una delle condizioni e venuta meno

36 Uso di Hardy-Weinberg Come si puo utilizzare H-W quando uno o piu alleli sono recessivi? Bisogna ricordare che la frequenza di un allele raro e recessivo e piu alta della frequenza del carattere e questo e ancora piu vero per gli alleli patologici. Sono gli eterozigoti che trasmettono l allele alle generazioni successive

37 Uso di H-W - Albinismo da mancanza di attivita tirosinochinasica 1/ ( ) aa = q 2 a = q = A = p= = Aa = 2pq = (~1%) - Albinismo da mancanza di attivita tirosinochinasica nella tribu Hopi: 26/6000 aa = q 2 (0.0043) a = q = A=p =1-q = = Aa = 2pq = 0,122 (~12%) e evidente che c e una differenza significativa : ci deve essere stato nel corso del tempo qualcosa che ha permesso la diffusione dell allele.i maschi albini rimanevano nelle tribu nei tempi di guerra!!!!

38 ESEMPIO Nella popolazione caucasica la fibrosi cistica ha una frequenza di circa un caso ogni 2000 nascite. Quesito: qual è la frequenza dei portatori sani? frequenza omozigoti 0, 0005 quindi in condizioni di equilibrio di Hardy-Weinberg da cui q 2000 q2 = e, poiché p = (1 q), la frequenza dell allele normale sarà p = = La frequenza dei portatori di fibrosi cistica (2pq) è quindi x x = 0.043

39 allele Cellule uovo Quadrato di Punnet per un locus autosomico con tre alleli Spermatozoi allele frequenza A 1 p 1 A 2 p 2 A 3 p 3 A 2 A 1 A 3 frequenza p 3 p 2 p 1 A 1 A 1 A 1 A 2 A 1 A 3 p 1 2 p 1 p 2 p 1 p 3 A 1 A 2 p 1 p 2 A 2 A 2 p 2 2 A 2 A 3 p 2 p 3 A 1 A 3 p 1 p 3 A 2 A 3 p 2 p 3 A 3 A 3 p 3 2 Frequenze genotipiche della prole: A 1 A 1 = p 1 2 A 1 A 2 = 2p 1 p 2 A 1 A 3 = 2p 1 p 3 A 2 A 2 = p 2 2 A 2 A 3 = 2p 2 p 3 A 3 A 3 = p 3 2

40 Principio di Hardy-Weinberg per un locus autosomico con tre alleli Dati: p 1 = frequenza dell allele A 1, p 2 = frequenza dell allele A 2, p 3 = frequenza dell allele A 3 e p 1 + p 2 + p 3 = 1 allora le frequenze genotipiche A 1 A 1, A 1 A 2, A 1 A 3, A 2 A 2, A 2 A 3 e A 3 A 3 saranno rispettivamente p 1 2, 2p 1 p 2, 2p 1 p 3, p 2 2, 2p 2 p 3 e p 3 2 e la loro somma p p 1 p 2 + 2p 1 p 3 + p p 2 p 3 + p 3 2 = (p 1 + p 2 + p 3 )2 = 1

41 In generale. Secondo il principio di Hardy-Weinberg la distribuzione delle frequenze genotipiche, per un locus autosomico con n alleli A 1, A 2, A 3, A n, con frequenze p 1, p 2, p 3, p n, sarà: 2 p p p... p n