1984 Specializzazione in Scienza dell Alimentazione presso Università di Modena con la votazione di 70/70

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1 Facoltà di FARMACIA Corso di Laurea Magistrale a Ciclo Unico in Farmacia PATRIZIA TARUGI Curriculum scientifico Formazione 1975 Laurea in Scienze Biologiche presso l Università di Modena, conseguita il 26 Novembre con la votazione di 110/ Specializzazione in Biochimica e Chimica Clinica presso Università di Parma con la votazione di 70/ Vincitrice di una borsa di studio biennale dell Università di Modena per ricerche svolte presso l Istituto di Patologia Generale 1984 Specializzazione in Scienza dell Alimentazione presso Università di Modena con la votazione di 70/70 Ruoli accademici Nominata Laureata addetta alle esercitazioni presso l Istituto di Patologia Generale della Università di Modena Titolare di un contratto presso l Istituto di Patologia Generale dell Università di Modena. Nominata a seguito concorso Assistente Tecnico presso l Istituto di Patologia Generale dell Università di Modena Nominata a seguito concorso Funzionario Tecnico (VIII qualifica funzionale) presso il Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Patologia Generale, Università di Modena 1998 ad oggi Professore Associato di Patologia Generale (SSD MED/04) presso la Facoltà di Farmacia dell'università di Modena e Reggio Emilia. Confermata nel ruolo a partire Rappresentante della Facoltà di Farmacia nella Commissione di Ateneo RE-WEB per la costruzione del nuovo sito web dell Ateneo di Modena e Reggio Emilia e delle Facoltà - Rappresentante della Facoltà di Farmacia nel comitato scientifico per l etica professionale della Università di Modena e Reggio Emilia e Fondazione San Carlo. Affiliazione a società scientifiche Società Italiana di Patologia (SIP) Membro Ordinario

2 Società Italiana per lo Studio dell'aterosclerosi (SISA) Membro Ordinario European Lipoprotein Club (ELC) European Atherosclerosis Society (EAS) Membro Ordinario International Atherosclerosis Society (IAS) Membro Ordinario American Heart Association (AHA) Eletto Fellow E' stata dal 1997 al 2002 membro del Comitato Esecutivo dell'european Lipoprotein Club. Attività di revisore (peer reviewer) Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology Comparative Biochemistry and Physiology Biochemical and Biophysical Acta- Molecular and cell biology of lipids Clinical Genetics The Journal of Nutrition Journal of Lipid Research European Journal of Clinical Investigation Clinical Chemistry Molecular Genetics and Metabolism Journal of Inherited Metabolic Disease The Journal of Pediatrics Attività di ricerca (ultimi tre anni) GENETICA MOLECOLARE E PATOLOGIA MOLECOLARE DI DISORDINI EREDITARI DELLE LIPOPROTEINE PLASMATICHE 1. Studio delle basi genetiche delle ipobeta/abetalipoproteinemie monogeniche. Data l'esistenza di patologie genetiche legate alla non disponibilità di lipidi (colesterolo, trigliceridi e vitamine liposolubili), il gruppo di ricerca, sulla base della sua precedente esperienza nel metabolismo lipidico e lipoproteico, si è dedicato in questi ultimi 12 anni allo studio di queste queste patologie. Tema specifico di studio del gruppo, avviato nel 1996, è il capitolo delle ipobeta/a-betalipoproteinemie. Lo studio di questi disordini monogenici è stato effettuato a livello biochimico, cellulare e genetico-molecolare. Scopo di questi studi è stata la caratterizzazione fenotipica, biochimica e la identificazione di mutazioni in alcuni geni candidati ( gene apo B e gene MTP) coinvolti nella patogenesi della ipobetalipoproteinemia familiare (FHBL), un disordine a trasmissione co-dominante, e della abetalipoproteinemia (ABL), una ipobetalipoproteinemia rara a trasmissione recessiva. Nel corso del triennio 2005/ /08 questa linea di ricerca ha consentito di identificare numerose nuove mutazioni dei geni candidati in pazienti con diagnosi clinica di FHBL ed ABL selezionati in Italia e in diversi paesi Europei e non Europei. Nel corso della analisi sistematica del gene apob sono stati identificati pazienti FHBL con mutazioni introniche localizzate in prossimità di siti di splicing. Per definire l effetto funzionale di queste mutazioni sono stati adottati due approcci (ex-vivo ed in-vitro), a seconda della

3 disponibilità di tessuto epatico del paziente (ex-vivo). L approccio in vitro prevedeva la costruzione di minigeni mutanti e la loro espressione in un sistema cellulare eterologo. Con questo approccio combinato è stato possibile analizzare gli mrna anomali derivati dall allele apob mutato e definirne il loro prodotto di traduzione ed il possibile impatto nella patogenesi dell FHBL. L analisi del gene apob ha portato all identificazione di rare sostituzioni amminoacidiche non conservative in circa il 10% dei pazienti FHBL. In questo gruppo sono stati trovati alcuni pazienti portatori di una sostituzione amminoacidica già descritta in letteratura come causa di FHBL (R463W), mentre altri sono risultati portatori di mutazioni nuove, il cui effetto biologico è ancora da definire. I costrutti plasmidici contenenti questi nuovi mutanti del gene apob sono già stati allestiti e lo studio del loro effetto funzionale in cellule transfettate è in corso di analisi. Da questi studi è emerso che circa il 25% dei pazienti FHBL non ha mutazioni nel gene apob (FHBL apob negativi), a suggerire il coinvolgimento di altri geni. Per questa ragione l analisi genetica è stata estesa ad altri potenziali geni candidati, tra i quali il gene PCSK9, le cui mutazioni con perdita di funzione sono state associate ad un fenotipo simile a quello dell FHBL. L analisi del gene PCSK9, condotta nel gruppo di FHBL apob negativi ha portato all identificazione di due famiglie con mutazioni di PCSK9 non descritte in precedenza, aprendo nuove prospettive nello studio delle basi genetiche dell ipobetalipoproteinemia. Nel corso dello studio si è presentata la possibilità di ricercare le basi molecolari delle rare forme gravi di ipobeta/abetalipoproteinemie. L analisi dei geni candidati ha portato all identificazione di individui FHBL omozigoti per mutazioni del gene apob e di individui con classica abetalipoproteinemia (ABL) portatori di nuove mutazioni del gene MTP. Una visione d insieme dei risultati ottenuti nello studio dell FHBL è riportata dalla rassegna commissionata dall European Network of Inherited Dyslipidemias (sezione dell European Atherosclerosis Society). 2. Studi sulle ipercolesterolemie familiari monogeniche. Nell ambito degli studi di genetica e patologia molecolare delle dislipidemie monogeniche si inserisce un contributo riguardante l effetto fenotipico di mutazioni con guadagno di funzione del gene PCSK9 in individui portatori di ipercolesterolemia familiare dovuta a mutazioni del gene del recettore LDL 3. Studio dell effetto funzionale di mutazioni dei geni Apo A-I, ABCA1 ed ApoA5 nelle ipoalfalipoproteinemie ed iperalfalipoproteinemie primitive. Grazie alla disponibilità delle tecnologie di analisi molecolare, il laboratorio ha contribuito allo studio dei difetti genetici del sistema HDL, attraverso la identificazione e lo studio funzionale di mutanti di alcune proteine coinvolte nel metabolismo delle HDL, come specificato oltre. In collaborazione con altri ricercatori del Dipartimento di Scienze Biomediche, è stato identificato e caratterizzato il primo paziente con deficit familiare

4 completo di apoa-v, dovuto ad una mutazione nonsenso presente nel gene corrispondente identificato nel La caratterizzazione di questo paziente, che presentava ipertrigliceridemia e ridotti livelli di HDL, ha aperto la strada alla analisi sistematica di pazienti con la sindrome high triglyceride-low HDL. Questa analisi ha portato recentemente alla identificazione di altri individui con deficit di apoa-v, che è quindi divenuto un nuovo disordine genetico nel capitolo delle dislipidemie primitive monogeniche. In questo contesto si iscrivono anche le ricerche sui geni candidati nelle iperalfalipoproteinemie primitive. Nello specifico sono stati studiati individui italiani ed una famiglia svedese con elevati livelli di HDL. Questo studio ha portato all identificazioni di nuove mutazioni del gene CETP (codificante la proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo) sia in forma etero che omozigote, ad indicare che nelle popolazioni caucasiche le mutazioni di gene CETP non sono così rare come ritenuto in passato. Finanziamenti (ultimi tre anni) a) Molecular pathology of mutations of apolipoprotein B and microsomal triglyceride transfer protein genes in familial hypobetalipoproteinemia Telethon b) Patologie neurodegenerative da difetti genetici del metabolismo del colesterolo: la malattia di Niemann-Pick tipo C. Contributo Fondazione Cassa di Risparmio di Modena 2006 c) Genetica epatologia molecolare di mutanti di PCSK9 nella ipocolesterolemia. MIUR PRIN 2006 (biennale ) Pubblicazioni scientifiche (ultimi tre anni) 1. Pisciotta L, Oliva CP, Cefalù AB, Noto D, Bellocchio A, Fresa R, Cantafora A, Patel D, Averna M, Tarugi P, Calandra S, Bertolini S. Additive effect of mutations in LDLR and PCSK9 genes on the phenotype of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 186: , 2006 (IF. 4,287) 2. Calandra S, Priore Oliva C, Tarugi P, Bertolini S. APOA5 and triglyceride metabolism, lesson form human APOA5 deficiency. Current Opinion in Lipidology, 17: 122-7, 2006 (IF. 6,194) 3. Priore Oliva C, Tarugi P, Calandra S, Pisciotta L, Bellocchio A, Guardamagna O, Bertolini S, Schaap FG. A novel sequence variant in apoa5 gene found in patients with severe hypertriglyceridemia. Atherosclerosis, 188: , 2006 (IF. 4,287)

5 4. Di Leo E, Magnolo L, Lancellotti S, Crocè L, Visintin L, Tiribelli C, Bertolini S, Calandra S, Tarugi P. Abnormal apolipoprotein B pre-mrna splicing in patients with familial hypobetalipoproteinemia. Journal of Medical Genetics, 44: , 2007 (IF. 5,535) 5. Fasano T, Cefalù AB, Di Leo E, Noto D, Pollaccia D, Bocchi L, Valenti V, Bonardi R, Guardamagna O, Averna M, Tarugi P. A novel loss of function mutation of PCSK9 gene in white subjects with low plasma low density lipoprotein cholesterol. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, 27: , 2007 (IF. 7,221) 6. Tarugi P, Averna M, Di Leo E, Cefalù AB, Noto D, Magnolo L, Cattin L, Bertolini S, Calandra S. Molecular diagnosis of hypobetalipoproteinemia: An Enid review. Atherosclerosis, 195: e19-e27, 2007 (IF. 4,287) 7. Tarugi P, Averna M. Genetics of familial hypobetalipoproteinemia. Future Lipidology, 2: , 2007 (IF. 1,016) 8. Calandra S, Tarugi P. Genetics and molecular biology: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and LDL receptor an intriguing story. Current Opinion in Lipidology, 19: , 2008 (IF. 6,194) 9. Di Leo E, Magnolo L, Bertolotti M, Bourbon M, Carmo Pereira S, Pirisi M, Calandra S, Tarugi P. Variable phenotypic expression of homozygous familial hypobetalipoproteinemia due to novel apob gene mutations. Clinical Genetics. 74: , 2008 (IF. 3,181)