Correlazione genotipo-fenotipo. Il genotipo (DNA) determina l'insieme dei caratteri che un individuo manifesta, cioè il fenotipo

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1 MALATTIE RARE ① Il Working Group on Rare Disease, istituito dalla Comunità Europea, definisce rara quella malattia che in Europa abbia una prevalenza inferiore a 5 casi per abitanti. ② Per queste malattie è stato coniato anche il termine di malattie orfane ad indicare che si tratta di patologie spesso ignorate o trascurate.

2 Correlazione genotipo-fenotipo Il genotipo (DNA) determina l'insieme dei caratteri che un individuo manifesta, cioè il fenotipo

3 Diagnosi di Laboratorio di una Malattia Metabolica Rara

4 Studi molecolari Accumulo di substrato Studi enzimatici Enzimi (Trasporto) A A B Altri prodotti C D Formazione/accumulo di prodotti secondari Deplezione del prodotto

5 NICCD e CITRULLINEMIA di tipo 2 Deficienza del trasportatore mitocondriale dell aspartato/glutammato Colestasi epatica neonatale Incubi e sudorazioni notturne Confusione Letargia Convulsioni Allucinazioni Coma

6 Citrullinemia di tipo 2 e NICCD Il Difetto metabolico citrullina NH 3

7 C GTGTATTTC GATC CT Citrullinemia di tipo 2 deficienza di AGC2 Sequenza normale C G T G TAT T T C AAT C C T Mutazione omozigote G1763A C GTGTATTTC NATC CT Mutazione eterozigote G1763A

8 Citrullinemia di tipo 2 deficienza di AGC2 Omozigoti per la mutazine c.1763g>a Omozigoti sani Eterozigoti per la mutazine c.1763g>a Facoltà Giornata di Pugliese Farmacia, su Università Farmaco e di Prodotti Bari, Giornata per la Salute, sul Farmaco, Bari, Febbraio 2011

9 Citrullinemia di tipo 2 deficienza di AGC2

10 GGC Gly437 (normale) NICCD deficienza di AGC2 Primo caso caucasico GAA Gly437è Glu437 (paziente omozigote) GAA GGC GAA GGC Genitori eterozigoti

11 Microcefalia letale di Amish

12 Microcefalia letale di Amish Il Difetto metabolico Chetoglutarato ATP Acetil-CoA Citrato Ossalacetato Isocitrato ATP TPC TPP Malato Ciclo di Krebs Chetoglutarato TPP Fumarato Succinato Succinil-CoA

13 Studi di linkage genetici

14 Microcefalia letale di Amish deficienza di TPC G 530 Gly 177 C Ala

15 Microcefalia letale di Amish deficienza di TPC

16 Malattie metaboliche rare dovute a deficienza di trasportatori mitocondriali Malattia Gene Carrier Substrati adpeo SLC25A4 AAC1 ADP/ATP Sindrome di Stanley SLC25A20 CAC carnitina / acilcarnitine Sindrome HHH SLC25A15 ORC1 ornitina / citrullina NICCD / CTLN2 SLC25A13 AGC2 aspartato / glutammato Sindrome demielinizzante SLC25A12 AGC1 aspartato / glutammato Microcefalia di Amish SLC25A19 TPC tiamina pirofosfato Epilessia mioclonica neonatale SLC25A22 GC1 glutammato Deficienza di PiC SLC25A3 PiC fosfato Fiermonte G, Palmieri F, Soon D, Chaudhuri A, et al. An adult with type 2 citrullinemia presenting in Europe. N Engl J Med 2008, Fiermonte G, Palmieri F, Rosenberg MJ, Agarwala R, Bouffard G, et al. Mutant deoxynucleotide carrier is associated with congenital microcephaly. Nat Genet 2002, Fiermonte G, Palmieri F, Molinari F, Raas-Rothschild A, Rio M, et al. Impaired mitochondrial glutamate transport in autosomal recessive neonatal myoclonic epilepsy. Am J Hum Genet 2005, Fiermonte G, Palmieri F, Tessa A, Dionisi-Vici C, et al. Identification of novel mutations in the SLC25A15 gene in hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria (HHH) syndrome: a clinical, molecular, and functional study. Hum Mutat 2009,

17 Diffusione della Sindrome HHH Il meridione.. Un isola felice!!!!!! 63% Nonsense Missense In/del Splicing Large Δ 50%

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