Ossidazione degli amminoacidi e produzione dell urea

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Daniele Natali
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1 Ossidazione degli amminoacidi e produzione dell urea

2 Gli amminoacidi sono, con gli zuccheri ed i lipidi, la terza classe di molecole che, attraverso la degradazione ossidativa, contribuiscono significativamente alla produzione di energia metabolica La frazione di energia ottenuta dagli amminoacidi varia notevolmente nei diversi organismi, passando dal 90% nei carnivori (subito dopo un pasto) a bassi valori percentuali negli erbivori e (forse) a zero nelle piante Negli animali, gli amminoacidi subiscono degradazione ossidativa in tre circostanze: 1. Durante il normale turnover delle proteine 2. Se la dieta è ricca di proteine, visto che gli amminoacidi in eccesso non possone essere immagazzinati 3. Durante il digiuno od in condizioni patologiche come il diabete mellito Per poter ossidare lo scheletro carbonioso di un amminoacido, bisogna prima rimuovere il gruppo amminico in modo sicuro, mediante reazioni identiche in tutti gli organismi che evitano di rilasciare ammoniaca libera (come NH 4+ ) L ammoniaca è assai tossica, sia per il suo effetto sull osmolarità dei neuroni (edema cerebrale), che per le alterazioni che può produrre sui neurotrasmettitori e sul ph

3 Rappresentazione schematica del catabolismo degli amminoacidi

4 Le proteine della dieta vengono degradate enzimaticamente ad amminoacidi liberi nel tratto gastrointestinale La mucosa gastrica secerne l ormone gastrina, che stimola la secrezione di HCl (cellule parietali) e di pepsinogeno (cellule adelomorfe) dalle ghiandole gastriche Il pepsinogeno viene convertito in pepsina per autocatalisi a ph molto basso (1,0 2,5) e la pepsina idrolizza il legame peptidico delle proteine a livello del gruppo amminico dei residui aromatici Phe, Trp e Tyr Il contenuto dello stomaco passa poi nell intestino tenue, dove (dopo correzione del ph acido con bicarbonato, mediata dall ormone secretina) continua la degradazione dei peptidi ad opera di enzimi pancreatici (rilasciati dietro stimolo dell ormone colecistochinina): tripsina, chimotripsina, carbossipeptidasi A e B ed amminopeptidasi (con specificità di taglio diverse) Il pancreas si protegge contro l autodigestione, sintetizzando le proteasi sotto forma inattiva (zimogeni) e dotandosi di un inibitore pancreatico della tripsina

5 Parte del tratto digestivo umano

6 I 20 aa sono convertiti in 7 intermedi metabolici

7 Degradazione metabolica dei comuni aa Gli aa glucogenici sono indicati in rosa Gli aa chetogenici sono indicati in blu

8 La famiglia degli aa C3: formazione del piruvato Transamminazione Deamminazione

9 La famiglia degli aa C4: formazione dell ossalacetato Aspartato + α-chetoglutarato ossalacetato + glutammato Asparagina aspartato + NH 4 + Nel Ciclo dell urea e nel processo di biosintesi delle purine: Aspartato Fumarato

10 La famiglia degli aa C5: formazione dell α-chetoglutarato * * * * Transamminazione

11 La degradazione della Val, Ile, Met reazioni del processo di β-ossidazione degli acidi grassi a numero dispari di atomi di C

12 La leucina è degradata ad acetilcoa ed acetoacetato Transamminazione Decarbossilazione

13 La degradazione degli aa a catena ramificata Malattia delle urine a sciroppo d acero succinil-coa acetil-coa acetoacetato

14 La via di degradazione della lisina

15 La degradazione della fenilanina e della tirosina Difetti genetici di queste vie provocano malattie ereditarie (alcaptonuria, fenilchetonuria)

16 La degradazione del triptofano Acetoacetato Niacina

17 Il triptofano è il precursore d importanti molecole organiche, che sfruttano i suoi anelli aromatici

18 Forme di escrezione dell azoto e classificazione degli organismi

19 Catabolismo dei gruppi amminici nel fegato dei vertebrati

20 Il distacco del gruppo α-amminico è catalizzato da enzimi detti amminotrasferasi o transamminasi Infatti, essi catalizzano una reazione di transamminazione, che trasferisce il gruppo α-amminico all atomo di carbonio α dell α-chetoglutarato, generando L- glutammato e l α-chetoacido corrispondente all L-amminoacido Il glutammato funge da collettore di gruppi amminici per le reazioni successive

21 Il piridossal fosfato (PLP) PLP èun derivato della piridossina [o vitamina B 6 ] è il gruppo prostetico di tutte le amminotrasferasi

22 Il PLP è un trasportatore di gruppi amminici nel sito attivo delle transamminasi (A), ma partecipa anche ad altre reazioni a livello degli atomi di carbonio α degli amminoacidi : B) racemizzazione tra L- e D- amminoacidi e C) decarbossilazione

23 Il glutammato rilascia il suo gruppo amminico sotto forma di ammoniaca nel fegato, dove viene trasferito alla matrice mitocondriale degli epatociti, per subire una deamminazione ossidativa L enzima è formato da sei subunità identiche ed è regolato allostericamente in modo complesso, soprattutto da ADP (modulatore positivo) e GTP (modulatore negativo) L azione combinata di una transamminasi e dell L-glutammato deidrogenasi viene chiamata transdeamminazione

24 Mentre il glutammato è un trasportatore di gruppi amminici nel fegato, la glutammina trasporta l ammoniaca nel torrente circolatorio La glutammina si forma nei tessuti extraepatici dal glutammato e viene riconvertita in glutammato nei mitocondri degli epatociti

25 Il ciclo glucosio-alanina (ciclo di Cori)

26 Il ciclo dell urea Negli organismi ureotelici, l ammoniaca accumulata nei mitocondri degli epatociti viene convertita in urea mediante una via metabolica ciclica scoperta da Hans Krebs (con Kurt Henseleit) prima del ciclo TCA Dal fegato l urea passa nel sangue e raggiunge i reni, dove viene escreta tramite le urine L urea viene prodotta in quattro tappe enzimatiche, che prevedono la formazione di ornitina, citrullina ed arginina (ciclo dell OCA)

27 Il ciclo dell urea

28 Il ciclo dell urea inizia all interno dei mitocondri degli epatociti, ma le tappe successive avvengono nel citosol L ammonio (NH 4+ ) presente nella matrice mitocondriale viene immediatamente condensato con CO 2 (come HCO 3- ), per formare carbamil fosfato (H 2 N- COOPO 3 2- ), con il consumo di 2ATP, ad opera della carbamil fosfato sintetasi I (la forma II, citosolica, agisce nella biosintesi delle basi pirimidiniche) [Si noti che sia la CO 2 che l ATP provengono dalla respirazione mitocondriale!] Il carbamil fosfato è un donatore di gruppi carbamilici attivati ed entra nella prima delle quattro tappe del ciclo dell urea propriamente detto Va osservato che esiste una seconda tappa di acquisizione dell azoto nella sintesi dell urea, catalizzata dall argininosuccinato sintetasi, che usa il gruppo amminico dell aspartato come fonte di azoto

29 Le due reazioni di acquisizione dell azoto nella sintesi dell urea

30 Le quattro tappe del ciclo dell urea sono le seguenti Tappa 1 Il carbamil fosfato dona il suo gruppo carbamilico all ornitina, per formare citrullina, ad opera dell ornitina transcarbamilasi La citrullina esce dal mitocondrio ed il ciclo continua nel citosol Tappa 2 La citrullina riceve un secondo gruppo amminico per condensazione del suo gruppo ureidico (carbonilico) con l aspartato e forma argininosuccinato La reazione, catalizzata dall argininosuccinato sintetasi, richiede ATP e rilascia AMP (intermedio citrullil-amp) Tappa 3 L argininosuccinato viene scisso (reversibilmente) dall argininosuccinasi, che produce arginina e fumarato (che rientra nel ciclo TCA) Tappa 4 L arginina viene scissa dall arginasi in urea ed ornitina, che entra nel mitocondrio per iniziare un nuovo ciclo di reazioni Gli enzimi mitocondriali e quelli citosolici sembrano essere raggruppati in due complessi, per permettere l incanalamento dei substrati

31 Il biciclo di Krebs

32 Regolazione del ciclo dell urea

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