L iperalfalipoproteinemia, in breve HALP, è una condizione ereditabile su base

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1 1. Introduzione 5

2 1.1 L IPERALFALIPOPROTEINEMIA L iperalfalipoproteinemia, in breve HALP, è una condizione ereditabile su base autosomica dominante (iperalfalipoproteinemia familiare, FHA) caratterizzata dall aumento delle HDL plasmatiche con valori superiori al 90 percentile rispetto alla popolazione di appartenenza (1). Elevati livelli di HDL sono accompagnati ad alti livelli di colesterolo totale, in presenza di concentrazioni di trigliceridi nella norma e valori di LDL che possono risultare all interno o al di fuori del range di normalità. La sindrome risulta generalmente associata ad una ridotta incidenza della patologia aterosclerotica, cui fa seguito una aumentata longevità. Tuttavia, studi epidemiologici condotti in Giappone nel decennio scorso, hanno dimostrato che nella curva di associazione fra HDL colesterolo e malattia coronaria, i soggetti con livelli molto alti di HDL colesterolo presentano una ripresa del rischio coronarico. Questo lascia supporre che tali livelli siano determinati da condizioni di alterato metabolismo delle HDL che possono produrre elevate quantità di lipoproteine disfunzionanti (1). Queste considerazioni hanno permesso di comprendere l esistenza di veri e propri quadri patologici monogenici associati ad alti livelli di HDL, in particolare: a) deficit di Cholesterol Ester Transfer Protein (CETP), b) deficit della Hepatic Lipase (HL) c) ruolo del recettore Scavenger di classe B tipo I (SR-BI). a) DEFICIT DI CETP Cholesterol Ester Transfer Protein : il deficit di CETP, rappresenta probabilmente la causa genetica più comune di iperalfalipoproteinemia (1). E stato riscontrato con relativa frequenza in popolazioni dell Estremo Oriente, ma successivamente sono state effettuate altre osservazioni su pazienti caucasici. La 6

3 CETP è una proteina coinvolta nel trasporto inverso del colesterolo. Quest ultimo dalla periferia, e quindi dalle membrane cellulari dell organismo, viene captato dalle HDL nascenti ed esterificato nel plasma dalla LCAT (lecitina-colesterolo aciltransferasi), per poi essere trasferito nuovamente dalla CETP sulle lipoproteine contenenti apolipoproteina B, ossia VLDL e LDL. Lo scopo è quello di veicolare il colesterolo periferico al fegato tramite il sistema dell LDL recettore e scaricare le HDL dall eccesso di colesterolo in modo da renderle nuovamente in grado di accoglierne. Nel deficit di CETP questo meccanismo non è funzionale, di conseguenza le HDL, non essendo in grado di smaltire gli esteri del colesterolo, si infarciscono di tale colesterolo aumentando le loro dimensioni e vengono catabolizzate più lentamente (fig 1). Questi meccanismi spiegano come i livelli plasmatici di HDL colesterolo aumentino. Tale incremento è però protettivo nei confronti dell aterosclerosi? Sperimentazioni condotte su modelli animali hanno rivelato che aumentati livelli di CETP riducono la concentrazione di HDL colesterolo circolante e determinano così una maggiore incidenza di aterosclerosi indotta sperimentalmente, mentre la soppressione del gene CETP sembra migliorare la situazione vascolare. Nell uomo il quadro sembra essere più eterogeneo: esistono infatti famiglie con deficit di CETP gravate da alta incidenza di ictus cerebri, e altre che presentano segni di malattia cardiovascolare. Elevati livelli di HDL sono dunque insufficienti a prevenire eventi cardiovascolari. b) DEFICIT DI HL Hepatic Lipase : la lipasi epatica è un enzima che idrolizza fosfolipidi e trigliceridi delle lipoproteine circolanti (1). Il suo ruolo è quello di permettere il denudamento delle lipoproteine, in particolare delle HDL, 7

4 Figura 1 : Deficienza della proteina CETP La figura mostra il mancato funzionamento della proteina CETP. Quando la proteina non funziona, le HDL non riescono a smaltire gli esteri del colesterolo con conseguente ridotto metabolismo e aumento della loro concentrazione plasmatica. Bile A-I Peripheral tissue FC CE FC CE LCAT A-I FC CE Liver LDL-R SR-BI B CETP CE TG Kidney FC Una disfunzione della proteina CETP causa un aumento di esteri di colesterolo nelle HDL accompagnato da un ridotto catabolismo ad un aumento dei livelli plasmatici di HDL 8

5 catabolizzando colesterolo libero ed esterificato, trigliceridi e fosfolipidi delle HDL senza rimuoverle dal circolo plasmatico, consentendo così alle lipoproteine stesse di rinnovare la loro funzione di accettori di colesterolo periferico. Tale enzima interviene anche nell eliminazione di lipoproteine residue, dette remnants (prodotti del catabolismo intravascolare delle Lipoproteine Ricche di Trigliceridi, cioè TRL) che si formano in fase post-prandiale. Una bassa attività della Lipasi Epatica determina livelli maggiori di HDL colesterolo, questo suggerisce che una riduzione della sua attività potrebbe avere conseguenze anti-aterogeniche. In realtà, soggetti con deficit presentano evidenti segni di aterosclerosi quando si trovano in un contesto aterogeno, contraddistinto ad esempio da elevati livelli di LDL colesterolo. Il deficit di Lipasi Epatica, è legato a grandi quantità di trigliceridi nelle HDL, che sembrano determinare un deficit funzionale delle stesse, che, come nel caso del deficit di CETP, potrebbe giustificare come alti livelli di HDL possano non essere protettivi nei confronti della malattia cardiovascolare. Nell ambito dell iperalfalipoproteinemie bisogna distinguere condizioni dette primitive, ovvero su base genetica (deficit di CETP e HL) da quelle secondarie, subordinate a condizioni e stili di vita particolari (elevato consumo di alcol, utilizzo di farmaci ipoglicemizzanti) (1). 9

6 c) Ruolo del recettore Scavenger di tipo B classe I (SR-BI Scavenger receptor BI): Il recettore scavenger di tipo B classe I e il suo omologo CLA I sono recettori presenti sulla superficie cellulare in grado di legare con elevata affinità le HDL. Il recettore SR-BI è responsabile dell uptake selettivo del colesterolo veicolato dalle HDL a livello epatico e dai tessuti steroidogenici: si tratta di uno degli stadi terminali del trasporto inverso del colesterolo durante il quale, il colesterolo in eccesso proveniente dai tessuti periferici, giunge in prossimità degli epatociti dove può essere riciclato per la sintesi di nuove lipoproteine plasmatiche, escreto nella bile come colesterolo libero o eliminato sotto forma di acidi biliari. Numerosi studi hanno dimostrato che l efflusso di colesterolo mediato dalle HDL è correlato con i livelli di espressione di SR-BI suggerendo che lo stesso potrebbe promuovere la rimozione di colesterolo dalle cellule periferiche compresi i macrofagi. Questo recettore gioca quindi un ruolo fondamentale nel processo del trasporto inverso del colesterolo. Nei modelli animali una sovraespressione moderata dell SR-BI nel fegato, pur associandosi ad un grave decremento dei livelli plasmatici di HDL, mostra una diminuzione delle lesioni aterosclerotiche imputabile al potenziamento del trasporto inverso del colesterolo ovvero al decremento di VLDL e LDL (2). La prima evidenza diretta dell importanza fisiologica dell SR-BI sul metabolismo delle HDL è stata ottenuta da studi di ingegneria genetica sui topi. L overespressione del recettore SR-BI a livello del fegato porta ad una riduzione dei livelli plasmatici di HDL ed un sostanziale aumento di colesterolo nella bile. Studi su topi transgenici con una overespressione epatospecifica dell SR-BI hanno dimostrato un maggiore uptake selettivo di esteri di colesterolo delle HDL da parte del fegato rispetto ai controlli non 10

7 transgenici. Al contrario, i topi con una espressione ridotta di SR-BI presentano una ridotta captazione di esteri del colesterolo delle HDL da parte del fegato. Risultati definitivi sul ruolo dell SR-BI nel metabolismo delle HDL sono emersi da studi su topi knockout. Una completa soppressione della funzione dell SR-BI porta ad un notevole incremento dei livelli plasmatici di colesterolo a causa dell'accumulo di grandi particelle anormali di HDL, riflettendo una ridotta cessione di esteri di colesterolo al fegato. Questi studi hanno dimostrato che l SR-BI è l unica molecola responsabile dell uptake selettivo degli esteri del colesterolo dalle HDL (2). 1.2 LE LIPOPROTEINE PLASMATICHE Le lipoproteine sono le unità di trasporto dei lipidi nel plasma; sono macromolecole sferiche che contengono lipidi e proteine in porzioni variabili (3). Tutte le lipoproteine presentano una struttura di base simile in quanto composte da un nucleo centrale di lipidi neutri rappresentati da esteri del colesterolo e trigliceridi, ed un rivestimento superficiale idrofilo costituito da lipidi polari (colesterolo libero e fosfolipidi) e apoproteine. Il rivestimento superficiale, assimilabile a quello tipico delle membrane plasmatiche delle cellule, funziona da interfaccia tra il plasma acquoso e il nucleo interno costituito da lipidi non polari. Questa superficie polare, quindi, rende possibile il trasporto nel plasma degli esteri del colesterolo e dei trigliceridi che sono poco idrosolubili (fig. 2). Le apoproteine di rivestimento superficiale svolgono diverse funzioni importanti: 11

8 Figura 2 : Struttura delle lipoproteine plasmatiche L immagine rappresenta la struttura base delle lipoproteine: il nucleo idrofobico è costituito da esteri del colesterolo e trigliceridi ed è circondato da un mantello idrofilo composto da colesterolo libero, fosfolipidi e apoproteine che ne permettono il trasporto nel plasma Apoproteina Trigliceridi Colesterolo non esterificato fosfolipidi Colesterolo esterificato 12

9 1. Sono necessarie per l assemblaggio e la secrezione delle specifiche lipoproteine. 2. Stabilizzano l intera particella lipoproteica. 3. Agiscono come cofattori nell attivazione di enzimi coinvolti nel metabolismo delle lipoproteine. 4. Interagiscono con specifici recettori della superficie cellulare responsabili del catabolismo delle lipoproteine. La tabella 1 mostra le principali caratteristiche e funzioni delle apolipoproteine. E possibile suddividere le lipoproteine in classi diverse a seconda della loro densità, diametro e composizione (figura 3): CHILOMICRONI: presentano grandi dimensioni, sono costituite essenzialmente da trigliceridi e compaiono nel plasma solo nella fase postprandiale. VLDL: Very Low Density Lipoprotein, sono lipoproteine a bassissima densità ricche di trigliceridi, che si isolano ad intervalli di densità inferiore a 1.006g/ml. Insieme alla IDL di densità intermedia, più ricche in colesterolo, hanno come componente proteica principale l apob, seguita da varie apoc e apoe. LDL: Low Density Lipoprotein, sono lipoproteine a bassa densità, di dimensioni inferiori rispetto ai precedenti e con maggior componente proteica (apob). Si isolano nell intervallo di densità compreso fra e 1.063g/ml. HDL: Hight Density Lipoprotein, sono lipoproteine ad alta densità, sono le più piccole e pesanti. Si isolano nell intervallo di densità compreso fra e 1.210g/ml. Sono presenti in due specifiche sottoclassi: HDL 2 e HDL 3. 13