CONGRESSO INTERSOCIETARIO. LA SINDROME METABOLICA Una sfida per l area l. endocrino-metabolica Cuneo, 8-98

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1 CONGRESSO INTERSOCIETARIO LA SINDROME METABOLICA Una sfida per l area l endocrino-metabolica Cuneo, ottobre 2004 Eterogenità clinica della sindrome metabolica Dislipidemia e sindrome metabolica Giovanni Anfossi Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Malattie Metaboliche e Diabetologia Azienda Ospedaliera San Luigi Orbassano (Torino)

2 Identificazione clinica della sindrome metabolica (almeno 3 delle seguenti alterazioni) Parametri Obesità addominale Uomini Donne Livelli Circonferenza vita >102 cm >88 cm (>35 in) Trigliceridi Trigliceridi HDL HDL HDL colesterolo Uomini Uomini Donne Donne Donne Pressione arteriosa >150 mg/dl >150 mg/dl <40 <40 <40 mg/dl mg/dl <50 <50 <50 mg/dl mg/dl >130/>85 mmhg Glicemia a digiuno >110 mg/dl NCEP guidelines 2001

3 Ipertensione Obesità Rapporti tra aterosclerosi e insulinoresistenza Insulino- resistenza Iperinsulinemia Diabete Ipertrigliceridemia LDL piccole,, dense Basso HDL Ipercoagulabilità Aterosclerosi

4 Ipertensione Obesità Rapporti tra aterosclerosi e insulinoresistenza Insulino- resistenza Iperinsulinemia Diabete Ipertrigliceridemia LDL piccole,, dense Basso HDL Ipercoagulabilità Aterosclerosi Dislipidemia aterogena

5 Bassi livelli di C-HDL LA TRIADE ATEROGENETICA LDL piccole e dense Incremento delle lipoproteine ricche in trigliceridi

6 LA DISLIPIDEMIA DELLA SINDROME METABOLICA IL RUOLO CENTRALE DEGLI ACIDI GRASSI LIBERI

7 L effetto anti-lipolitico dell insulina si manifesta a concentrazioni minori di quelle necessarie per ottenere l azione ipoglicemizzante L infusione di insulina alla velocità di 10 µu/min/kg nell arteria brachiale riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di FFA e aumenta la captazione tissutale di potassio, in assenza di qualsiasi effetto sulla captazione di glucosio. Zierler KL, Rabinowitz D. J Clin Invest 43:950, 1964

8 OBESITA CENTRALE FFA Deposizione di TG Incremento PKC Disfunzione β-cellulare e apoptosi Ipertrigliceridemia VLDL Basso C-HDL Insulino-resistenza Iperinsulinemia

9 Fase post-prandiale A digiuno Insulino-resistenza epatica FFA Clearance delle VLDL TG Secrezione delle VLDL LPL Insulino-resistenza endoteliale TGRL

10 TGRL = Triglyceride-rich Lipoproteins CM + VLDL + CM remnants + VLDL remnants

11 Howard Am J Cardiol 84:28J, Taskinen Atherosclerosis S3:47, 2002 Trigliceridi VLDL Sintesi VLDL TG Catabolismo ApoB FFA

12 Sintesi e secrezione epatica delle VLDL Espressione del gene di ApoB Membrana RE Translazione dell mrna di ApoB 5' 3' ApoB mrna Scarsa disponibilita di lipidi Degradazione Epatocita Scarsa disponibilità di lipidi Assemblaggio delle VLDL Plasma VLDL MTP CE C PL TG Proteasoma Degradazione Elevata disponibilita di lipidi VLDL Secrezione

13 Iperlipemia post-prandiale prandiale nella sindrome metabolica Chilomicroni VLDL Deficit di attività LPL Iperlipemia post-prandiale prandiale

14 Caratteristiche delle lipoproteine postprandiali (TGRL) * Marcata ossidabilità * Capacità di indurre: -disfunzione endoteliale -stato pro-trombotico (aumento del fattore VII) Kuguyama Circulation 97:2519, 1998

15 Riduzione colesterolo HDL nella sindrome metabolica Attività HL Trasferimento Apoproteine Colesterolo HDL Lipolisi VLDL Scambio TG/CE Secrezione di HDL nascenti Produzione di ApoAI

16 Formazione delle LDL piccole e dense: Pattern B VLDL LDL normali TG Pattern A CE TG CETP TG LDL ricche in TG TG Lipasi epatica Chilomicroni LDL piccole dense Pattern B (d<25.5 nm) )

17 VLDL Chilomicroni CETP LDL grandi TG CE HDL-2 LDL ricche in TG HDL ricche in TG HL HL LDL piccole dense HDL -3 piccole dense CETP = cholesterol ester transfer protein HL = lipasi epatica

18 Sottofrazioni delle LDL LDL dense (densità ) LDL intermedie (densità ) LDL leggere (densità ) 255 A 266 A 270 A Il Pattern A è caratterizzato dal prevalere di LDL grandi e flottanti Il Pattern B è caratterizzato dal prevalere di LDL piccole e dense

19 AIR: Le dimensioni delle particelle LDL sono in relazione alla sindrome metabolica 27 p<0.001 Dimensioni delle particelle LDL (nm) 26, ,5 25 Sindrome metabolica (n=62) Assenza di sindrome metabolica ma 1 o più fattori di rischio (n=252) Nessun fattore di rischio (n=77) Hulthe J et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:

20 Large, buoyant particles Small, dense particles ApoB 25% ApoB - LDL-C/ApoB deplezione degli esteri del colesterolo nel core elevato rapporto apob/lipidi

21 Bassa affinità per il recettore delle LDL LDL dense Emivita prolungata LDL dense LUME VASALE EC EC EC EC Elevata affinità per i proteoglicani Ossidazione accelerata LDL dense INTIMA Macrofagi Accumulo di colesterolo Foam cells Fattori Proaterogeni Proinfiammatori Protrombotici

22 Rischio cardiovascolare in relazione ai livelli di colesterolo HDL Studio di Framingham Rischio relativo di CHD C-HDL (mg/dl) Kannel Am J Cardiol 52:9b, 1983

23 Studio PROCAM-TRIAL Prevalenza (%) % O Incidenza ( ) 10 0 T/C-HDL<5 CT/C-HDL>5

24 Colesterolo non-hdl = Colesterolo totale - colesterolo HDL Comprende il colesterolo delle LDL, VLDL e IDL E altamente correlato con le concentrazioni di ApoB Rappresenta l obiettivo secondario della terapia quando i livelli di TG sono 200 mg/dl I livelli target per il colesterolo non HDL-C per i pazienti con trigliceridi elevati è l obiettivo del LDL-C + 30 mg/dl NCEP ATP III. JAMA. 2001;285:2486. Cui Y, et al. Arch Intern Med. 2001;161:1413.

25 Sindrome metabolica e rischio cardiovascolare I pazienti con sindrome metabolica presentano una costellazione di fattori di rischio maggiori, fattori di rischio legati allo stile di vita e fattori di rischio emergenti Coloro che sono, per costituzione, assai grassi, muoiono più presto di coloro che sono magri Ippocrate Aforismi Sez. seconda n. 44

26 Gli obiettivi terapeutici della correzione della dislipidemia nei soggetti con sindrome metabolica sono gli stessi proposti per gli altri soggetti in prevenzione primaria?

27 National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Jama, 285: ,2001 PRINCIPIO DI BASE La intensità della riduzione del rischio deve essere aggiustata in base al rischio assoluto della singola persona.

28 National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III Jama, 285: ,2001 La categoria a maggior rischio è rappresentata da soggetti: 1) che hanno già sofferto di un evento cardiovascolare (CHD); 2) che presentano equivalenti della CHD (rischio di eventi coronarici >20% in dieci anni).

29 Per i soggetti con sindrome metabolica è sufficiente il goal terapeutico di livelli di colesterolo LDL < 100 mg/dl?

30 Candidati per raggiungere livelli di LDL-C <70 mg/dl Pazienti a rischio CV molto alto Pazienti con patologia CV Fattori di rischio multipli (es. diabete) fattori di rischio di gradi elevato o scarsamente controllati severe (es fumo di sigaretta sindrome metabolica sindrome coronarica acuta (PROVE IT)

31 Diabetic patients Non diabetic patients Davidson Am J Cardiol 93 (suppl):3c, 2004

32 Analisi di sottogruppi dello studio 4 S

33 Grazie per l attenzione

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36 Anche i Remnants delle VLDL e chilomicroni sono pro-infiammatori Monocyte Lume vasale Lipoproteine remnants Molecole di adesione Citochine MCP-1 Remnants modificati Remnants Endotelio Intima Fattori di crescita Metalloproteinasi Macrofago Foam Cell Proliferazione cellulare Degradazione della matrice Doi H et al. Circulation 2000;102:

37 FFA Insulino sensibilità Inibizione della lipolisi Attività LPL HDL CE TG CETP CETP TG CE Attività HL Attività HL LDL piccole e dense Secrezione di VLDL e ApoB FFA portali

38 Formazione delle LDL piccole e dense Remnants LPL Fosfolipidi TG HL LDL1 TG CETP CE TRL LDL3 LDL piccole e dense

39 Anche i Remnants dellevldl e chilomicroni sono pro-infiammatori Monocyte Lume vasale Lipoproteine remnants Molecole di adesione Citochine MCP-1 Remnants modificati Remnants Endotelio Intima Fattori di crescita Metalloproteinasi Macrofago Foam Cell Proliferazione cellulare Degradazione della matrice Doi H et al. Circulation 2000;102:

40 Iperlipemia postprandiale Fegato Beta-ox sintesi TG sintesi CE chetogenesi CM LPL FFA apob48 D B C3adesArg (ASP) C3 ADIPOCITA TG VLDL CM remnants

41 Sindrome metabolica Stato protrombotico ( fibrinogeno, fattore VIIa, attività fibrinolitica) Trigliceridi Iperuricemia Insulino resistenza Iperinsulinemia LDL piccole dense Ipertensione microalbuminuria Obesità centrale Alterata tolleranza ai carboidrati Diabete di tipo 2 Colesterolo HDL Diabetes Care 1998;21(2):