I principali lipidi plasmatici, i trigliceridi e il colesterolo, rappresentano una risorsa metabolica di base per le cellule viventi.

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1 I principali lipidi plasmatici, i trigliceridi e il colesterolo, rappresentano una risorsa metabolica di base per le cellule viventi. I trigliceridi, prodotti dalla condensazione di una molecola di glicerolo e di tre di acidi grassi, sono la maggiore sorgente di energia; mentre il colesterolo è essenziale per la biosintesi delle membrane plasmatiche degli steroidi e degli acidi biliari. Mentre le molecole semplici come gli acidi grassi liberi possono essere trasportati nel plasma legati all albumina, per il trasporto di trigliceridi e colesterolo è necessario, non solo trasportare queste molecole idrofobiche nel mezzo acquoso del plasma sanguigno, ma anche assicurare che esse arrivino a specifici tessuti in cui c è bisogno appunto di queste molecole; pertanto i trigliceridi e il colesterolo vengono inglobati in lipoproteine.

2 Le lipoproteine sono particelle sferiche che hanno due principali elementi: il primo è un core apolare composto di trigliceridi e di esteri del colesterolo, il secondo è un involucro esterno che include fosfolipidi e colesterolo libero, queste molecole hanno una parte apolare che è insolubile in acqua e un altra parte idrosolubile; le molecole sono allineate in maniera che la parte apolare è diretta verso i lipidi nel core della lipoproteina, mentre la parte idrosolubile è in contatto con l esterno; questo garantisce la idrosolubilità e permette il passaggio attraverso il plasma di lipidi che altrimenti sarebbero non solubili in acqua. Le apolipoproteine sono incorporate nella membrana esterna e contribuiscono alla struttura di superficie delle lipoproteine.

3 Le lipoproteine vengono distinte in lipoproteine ricche in trigliceridi e in lipoproteine ricche in colesterolo. LIPOPROTEINE RICCHE IN TRIGLICERIDI Quelle ricche in trigliceridi sono i Chilomicroni e le VLDL. I Chilomicroni sono composti da trigliceridi al 90-95%, il rimanente 10 % è composto da fosfolipidi, esteri del colesterolo, colesterolo libero e apolipoproteine, di cui le apolipoproteine A1 e C sono le più abbondanti. Le VLDL contengono il 50-65% di trigliceridi, un po' di più di esteri del colesterolo rispetto ai Chilomicroni (8-14 %), fosfolipidi (12-16 %) e colesterolo libero (4-7 %) e dal 5 a 10% di apolipoproteine. Le principali apolipoproteine sono quelle del gruppo C, la B-100 e la E.

4 LIPOPROTEINE RICCHE IN COLESTEROLO Le lipoproteine ricche in colesterolo sono le LDL e le HDL. Le LDL sono composte al 35-45% da esteri del colesterolo, ancora hanno un 6-15% di colesterolo libero, mentre i trigliceridi sono solo il 5-6%, ancora si hanno 22-26% di fosfolipidi e 22-26% apolipoproteine di cui la maggior parte è rappresentata dall apolipoproteine B-100. Le HDL hanno il 25% di fosfolipidi, colesterolo libero, trigliceridi ed esteri colesterolo contribuiscono rispettivamente al 5%, 7% e 10%, il rimanente 45% è composto da apolipoproteine, principalmente A1; sono presenti anche, in piccola quantità, AII, AIV, apolipoproteine del gruppo C e apo E. Infine le lipoproteine a densità intermedia, IDL, sono composte al 25-40% da trigliceridi, 20-35% da esteri di colesterolo, 10% da colesterolo libero, 20% da fosfolipidi. Le apolipoproteine rappresentano il 12-16% e sono soprattutto di gruppo B-100 e poi anche di gruppo C e di gruppo E.

5 Le lipoproteine vengono suddivise, in base alla loro densità, in cinque classi: le HDL, che sono a densità alta e hanno un diametro piccolo, le LDL, che sono a densità bassa, le IDL, a densità intermedia, le VLDL a densità molto bassa e i Chilomicroni, a densità ancora più bassa e di dimensioni molto grandi.

6 APOLIPOPROTEINE Esistono differenti tipi di proteine di superficie dette apolipoproteine. Esse sono contenute in differenti percentuali a secondo delle lipoproteine; in particolare, le VLDL contengono 5-10% di apolipoproteine che sono soprattutto del gruppo B-100 e del gruppo C, le LDL contengono soprattutto B-100, le HDL soprattutto AI.

7 Le apolipoproteine hanno tre funzioni principali: 1) agiscono come elementi strutturali; 2) servono come legandi per recettori specifici delle lipoproteine ed il legame delle apolipoproteine a questi recettori è il primo passo nell uptake delle lipoproteine dalle cellule, per esempio le B-100, si legano ai recettori delle LDL; 3) attivano enzimi e giocano un ruolo essenziale nel metabolismo dei lipidi, come ad esempio l apo AI e l apo C I. L apo A I e l apo C I, infatti, attivano l enzima Lecitin colesterol Acetil trasferasi (LCAT) che media la esterificazione del colesterolo libero nelle particelle HDL.

8 I Chilomicroni sono prodotti dalla mucosa del piccolo intestino durante l assorbimento di cibi contenenti grassi a partire dai lipidi provenienti dalla dieta e dalla apob48 secreta dalle cellule intestinali e indispensabile per l integrità strutturale dei chilomicroni. Essi raggiungono il plasma attraverso il dotto toracico e il metabolismo iniziale si verifica nel letto capillare dei tessuti extraepatici. Appena secreti i Chilomicroni nascenti sono deficienti in apo C, l acquisizione dell apo C dalle HDL facilita il loro metabolismo da parte della lipoprotein-lipasi (LPL) legata ai capillari, infatti l apo CII è un cofattore essenziale per questo enzima. L enzima idrolizza i trigliceridi dei Chilomicroni; gli acidi grassi così prodotti sono assorbiti dalla cellula per l immagazzinamento di energia e per usi strutturali e di biosintesi; le apo A e la maggior parte delle apo C dei Chilomicroni sono trasferite alle HDL durante questo passaggio. Le particelle rimanenti nel plasma, i cosiddetti Chilomicroni remnant, sono di grandezza ridotta, contengono meno trigliceridi e sono relativamente arricchiti in esteri di colesterolo. I Chilomicroni remnants sono rapidamente assorbiti dagli epatociti e questo assorbimento è mediato dai recettori presenti sulle cellule epatiche che legano l Apo E presente sui chilomicroni; questo legame può avvenire a condizione che l Apo C sia stata ceduta all HDL; infatti l Apo C maschera l Apo E e impedisce il legame dei Chilomicroni con l epatocita; questo è importante per impedire una captazione epatica troppo precoce. Quindi i Chilomicroni servono a trasportare i trigliceridi di origine dietetica dall intestino ai tessuti extraepatici. Le particelle rimanenti di Chilomicroni hanno la loro destinazione finale nel fegato e sono veicolo per il trasporto di colesterolo proveniente dalla dieta.

9 Le VLDL si formano sul fegato che sintetizza l Apo B 100, costituente proteico delle VLDL, e ingloba i trigliceridi endogeni; appena secrete le VLDL contengono pochissimi esteri del colesterolo, in seguito gli esteri prodotti nelle HDL dall enzima Lecitin colesterol Acetil trasferasi (LCAT) vengono trasferiti alla VLDL attraverso l azione di una proteina di trasferimento degli esteri di colesterolo (CETP). Nella circolazione il metabolismo iniziale delle VLDL è simile a quello dei Chilomicroni; infatti, in seguito all acquisizione dell apo C II (il cofattore essenziale per l enzima lipoprotein-lipasi) dalla HDL, i trigliceridi vengono idrolizzati dalla LPL nei capillari dei tessuti periferici, gli acidi grassi liberi che ne risultano sono assorbiti nel parenchima cellulare. Le particelle rimanenti nel plasma sono denominate VLDL remnant o IDL. Il metabolismo delle IDL è rapido e di conseguenza la loro concentrazione nel plasma è normalmente bassa. La maggior parte dell apo C contenuta nell IDL è restituita alla HDL, quindi circa la metà delle IDL sarà assorbita dal fegato per mezzo di specifici recettori, i recettori apo B100/E che sono capaci di riconoscere sia le apo E presenti sulle IDL che le apo B100 presenti sulle LDL. Le IDL sono, quindi, catabolizzate in maniera irreversibile dal fegato. Il resto delle particelle IDL viene convertito dal fegato in LDL. Il meccanismo preciso di questa conversione non è conosciuto ma l enzima lipasi dei trigliceridi epatica, HTGL, dovrebbe giocare un ruolo fondamentale. Un substrato importante nella formazione epatica dei trigliceridi endogeni sono gli acidi grassi liberi (FFA); la secrezione di VLDL può essere incrementata sia da una incremento del flusso degli FFA nel fegato, sia da una incrementata sintesi degli FFA dal fegato. La velocità della sintesi epatica di trigliceridi dagli FFA varia al variare della dieta: una dieta ad alto contenuto di carboidrati, che induce la sintesi epatica di trigliceridi a partire dal glucosio dietetico, dà luogo alla formazione di VLDL pari a 100 g al giorno; mentre una dieta ad alto contenuto in grassi può produrre solo 25 g al giorno di VLDL.

10 Le LDL, ottenute dalla conversione epatica delle IDL, sono le principali sorgenti di colesterolo per le cellule extraepatiche che richiedono colesterolo per le membrane cellulari e per altri scopi biosintetici. Le LDL sono anche una sorgente di colesterolo per il fegato, infatti il 50% delle uptake delle LDL è effettuato dal fegato. Sia nel fegato che nei tessuti extraepatici, l assorbimento delle LDL è mediato per lo più dai recettori delle LDL. Questi recettori riconoscono e legano l apo B-100 che è espressa sulla superficie delle LDL. Una volta legate le LDL vengono immesse per mezzo dell endocitosi in un lisozima e al suo interno avviene una degradazione enzimatica delle LDL con liberazione di colesterolo libero che entra nel citoplasma della cellula ed è conservato o convertito ad altri composti o usato per le membrane cellulari;

11 Il recettore delle LDL è riciclato. L attività dei recettori LDL è importante nel determinare la velocità del catabolismo delle LDL. Esiste anche una via di captazione non legata ai recettori. Una autoregolazione del contenuto di colesterolo libero delle cellule è ottenuta dal controllo della sintesi e dell espressione dei recettori delle LDL. Concentrazioni cellulari alte di colesterolo inibiscono la sintesi dei recettori e viceversa. Il colesterolo derivato dalle LDL regola anche l attività di due enzimi che modulano la quantità di colesterolo libero intracellulare. Il primo di questi l Acil colesterol Acil trasferasi (ACAT) agisce trasformando il colesterolo libero in esteri di colesterolo. Alti livelli di colesterolo incrementano l attività di questo enzima, riducendo il contenuto intracellulare di colesterolo libero, mentre bassi livelli di colesterolo intracellulare risultano in una ridotta attività di questa enzima. Il secondo enzima che viene influenzato da livelli intracellulari di colesterolo è l idrossi-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMGCoA reduttasi). Quest ultimo è una tappa limitante nella sintesi del colesterolo e quindi un punto naturale di controllo per la sua sintesi, alti livelli di colesterolo inibiscono questo enzima riducendo la sintesi denovo del colesterolo dalle cellule, mentre bassi livelli di colesterolo risultano in un incremento dell attività HMGCoA redutt asi e quindi in un incremento della sintesi del colesterolo.

12 L HDL trasporta il colesterolo dalle cellule extraepatiche al fegato. Il primo gradino nel processo è il legame dell HDL alla superficie delle cellule, questo è mediato dai recettori per l apo I. L HDL, in maniera diversa dalle LDL, non è assorbito dalle cellule; il colesterolo libero, derivato dalle cellule, è esterificato dalla LCAT e trasferito nel core delle particelle HDL nascenti lasciando il sito attivo dell enzima libero di ricevere ulteriore colesterolo libero. Una conseguenza dell acquisizione di esteri del colesterolo è la trasformazione della HDL da un disco in una sfera. Poiché la LCAT esterifica il colesterolo in maniera istantanea le quantità plasmatiche della HDL nascente (le particelle a forma di disco della HDL) sono scarse. Le particelle nascenti, inoltre, acquisiscono apo A I e perdono apo E. Il colesterolo viene così trasportato al fegato, questo movimento di colesterolo dal tessuto extraepatico al fegato è chiamato trasporto inverso del colesterolo per distinguerlo dal trasporto del colesterolo dal fegato ai tessuti periferici che è fatto dalle VLDL e dalle LDL. L importanza del trasporto inverso giace nel fatto che il fegato è l organo principalmente responsabile delle escrezione del colesterolo dal corpo e regola, quindi, i livelli di colesterolo plasmatico. L HDL può anche agire come sorgente del colesterolo per le VLDL e per le LDL.

13 L iperlipidemia è definita come la presenza di concentrazione di colesterolo e/o trigliceridi al di sopra dei livelli di desiderabili. Questo è il risultato di una incrementata concentrazione di uno o più classi di lipoproteine. Si suole classificare l iperlipidemia in primaria e secondaria. La primaria può poi essere classificata per mezzo di una classificazione fenotipica e di una genetica. CLASSIFICAZIONE FENOTIPICA ( o di Fredrickson) Nella classificazione fenotipica sono distinti 6 tipi di iperlipidemia sulla base delle classi di lipoproteine incrementate. L iperlipoproteinemia di tipo I è causata da un marcato incremento nella concentrazione di Chilomicroni; il tipo II A è un incremento delle LDL, nel tipo II B c è un incremento di LDL e VLDL, il tipo III è caratterizzato da un incremento delle IDL, nel tipo IV c è un incremento delle sole VLDL e nel tipo V un incremento di VLDL e di Chilomicroni. Sebbene questa classificazione può essere utile nel descrivere la anormalità della lipoproteina presente, essa non è utile a definire: un particolare disordine metabolico, la modalità di eredità, il quadro clinico, la terapia; pertanto è conveniente usare la classificazione genetica metabolica.

14 CLASSIFICAZIONE GENETICO-METABOLICA Quest ultima classificazione separa distinte entità metaboliche genetiche ed è utile nel determinare la prognosi in termini di rischio di coronaropatia e di pancreatite e nel determinare anche la terapia ottimale. Nella classificazione genetica distinguiamo la ipercolesterolemia comune che è poligenica, l iperlipidemia combinata familiare, l ipercolesterolemia familiare, l iperlipidemia di tipo III, l ipertrigliceridemia familiare, la sindrome da chilomicronemica, la iperlipidemia HDL e la b- sitosterolemia.

15 IPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA L ipercolesterolemia poligenica è causata da un interazione tra un fattore genetico multiplo con l ambiente, soprattutto la dieta. Si ha un incremento del colesterolo totale delle LDL e un incrementato rischio di coronaropatia, i segni fisici sono usualmente assenti nell ipercolesterolemia comune, a volte sono presenti l arco corneale o lo xantelasma palpebrale.

16 IPERLIPIDEMIA DI TIPO III Nell iperlipidemia di tipo III è presente una forma non usuale di apo E. Al posto dell apo E3, che è l isoforma normale dal punto di vista funzionale dell apo E, viene sintetizzata l apo E2 che si lega ai recettori epatici apo B-100/ E con una affinità molto più bassa di quanto non faccia l apo E3. Ne risulta un ridotto catabolismo delle particelle remnant; l iperlipidemia compare però, quando al difetto genetico è associato un difetto nel metabolismo lipoproteico, che può essere genetico o acquisito come l ipotiroidismo, il diabete, l obesità. Nell iperlipidemia di tipo III sono presenti xantomi di cui i più comuni sono quelli tuberosi che colpiscono il gomito e le lesioni palmari striate; il rischio di malattie cardiovascolari è aumentato.

17 IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE Nell ipercolesterolemia familiare il numero e la funzione dei recettori delle LDL sono ridotti, negli eterozigoti il numero dei recettori è approssimativamente la metà di quelli presenti nei soggetti normali, negli omozigoti l attività dei recettori è molto bassa o assente. Sono state descritte almeno 200 mutazioni che provocano un danno del recettore. Di conseguenza il pool di LDL catabolizzato ogni giorno è molto basso e questo porta ad un aumento delle LDL nel plasma. Anche il Colesterolo sintetizzato dal fegato, venendo a mancare il feed-back, aumenta. La malattia è trasmessa in maniera autosomica dominante; ovviamente questa situazione è legata ad un alto rischio di coronaropatia soprattutto in giovane età, all età di 50 anni il 50% degli uomini affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote ha avuto un infarto miocardio. La diagnosi di ipercolesterolemia familiare è importante perché la malattia non trattata ha una prognosi sfavorevole. La diagnosi è basata da livelli di colesterolo superiori a 290, xantomi tendinei nel paziente o nei suoi parenti, storie familiari di infarto a un età minore di 50 anni, aumentati livelli di colesterolo in parenti di primo grado; i tendini estensori delle dita e il tendine di Achille sono le principali localizzazioni degli xantomi tendinei, anche l arco corneale è un segno comune ma non è specifico di questo disordine.

18 IPERLIPIDEMIA COMBINATA FAMILIARE L iperlipidemia combinata familiare è un disordine comune in cui ci può essere l elevazione dei livelli di VLDL e/o LDL, i livelli di HDL possono essere bassi. Questa condizione è la conseguenza di un difetto genetico che causa una incrementata sintesi dall apo B- 100, l apolipoproteina strutturale delle VLDL e delle LDL; in questa iperlipidemia il rischio di coronaropatia è aumentato. Caratteristica di questa sindrome è la variabilità fenotipica sia intraindividuale che intrafamiliare.

19 IPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIARE L ipertrigliceridemia familiare è rara nelle sua forma genetica, la causa genetica è sconosciuta, c è un aumentato livello di VLDL e anche di Chilomicroni, la caratteristica fondamentale è l ipertrigliceridemia. Una piccola parte di pazienti affetti da questa ipertrigliceridemia ha una storia di dolori addominali gravi che sono dovuti alla pancreatite acuta, caratteristici di questa forma sono gli xantomi eruttivi, (lesioni papulari giallastre con una base rossastra) che si verificano sulle superfici estensorie, soprattutto natiche, gomiti e ginocchia; possono apparire molto rapidamente e risolversi dopo un periodo di trattamento efficace per ipertrigliceridemia.

20 SINDROME CHILOMICRONEMICA La sindrome chilomicronemica ha due basi genetiche distinte che portano entrambi ad un alterata funzione della lipoproteinlipasi. Il primo difetto genetico è il risultano di deficienza dell enzima, mentre il secondo causa deficienza di apo C II che è un cofattore essenziale delle lipoprotein lipasi, ne risulta un danno nella clearance dei chilomicroni e a volte un danno secondario nella rimozione delle VLDL. Caratteristiche cliniche di questa sindrome sono pancreatiti acute ricorrenti, xantoma eruttivo, lipemia retinica, epatosplenomegalia, l eredità è autosomica recessiva.