INVECCHIAMENTO ORMONALE E SESSUALE

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1 INVECCHIAMENTO ORMONALE E SESSUALE L'argomento di questa lezione è il trattamento dell'invecchiamento ormonale e sessuale. Prima d'iniziare dobbiamo ricordare che questo si inserisce nel più vasto spazio del trattamento dell'invecchiamento generale, oggetto di studio della medicina fisiologica, una branca medica che se interessa di mantenere lo stato di salute del paziente e di prevenire i danni biologici, causa del processo dell'invecchiamento. Il protocollo medico utilizzato a questo scopo è il Life Quality Medical Program, schema operativo messo a punto dalla collaborazione dell'aephymed Centre con la SEMCC, qualificato dal marchio Life Quality Medical Centers ed informatizzato col software Cosmefisio. Il fenomeno conosciuto come Invecchiamento è il risultato di una serie di cambiamenti patologici che sono, oggi, parzialmente controllabili con le tecnologie mediche disponibili. La glicosilazione, caratterizzata dalla unione delle proteine con gli zuccheri, porta a perdita della funzione biologica di queste con danno metabolico ed invecchiamento. Il trattamento prevede la riduzione dei tassi glicemici con appositi farmaci. Qualunque infiammazione cronica induce un danno dei tessuti con invecchiamento di questi. Il trattamento prevede la somministrazione di antinfiammatori. Il deficit di metilazione porta ad una riduzione della capacità di funzione del DNA cellulare. Il trattamento, in questo caso, richiede la somministrazione di farmaci donatori di metili. L eccessiva calcificazione per trasporto degli ioni calcio all interno delle cellule determina perdita della funzione delle proteine per loro fosforillazione. Il trattamento si effettua con chelanti del calcio. Lo squilibrio degli acidi grassi essenziali, con riduzione delle funzioni delle membrane biologiche ed alterazione del metabolismo delle prostaglandine viene trattato con una integrazione con omega 3. La disfunzione del sistema immunitario con caduta delle difese immunitarie e stimolo ai processi autoimmuni richiede la somministrazione di immunomodulatori. La perdita della normale produzione di neurotrasmettitori quali il glutammato e la dopamina determina un danno del cervello e richiede la somministrazione di farmaci nootropi. Il deficit circolatorio, con sofferenza dei tessuti per insufficiente ossigenazione, richiede la somministrazione di farmaci vasoattivi e fluidificanti. Lo stress ossidativo da radicali liberi dell ossigeno induce danno cellulare con conseguente invecchiamento biologico e richiede la somministrazione di antiossidanti. Ed infine, gli squilibri ormonali, con riduzione delle concentrazioni ematiche di questi, richiedono una terapia sostitutiva con concentrazioni soggettivizzato al deficit. Con l'età molti ormoni diminuiscono la loro concentrazione. Abbiamo una caduta verticale della concentrazione degli estrogeni nella donna dopo i 50 anni; mentre tutti gli altri ormoni diminuiscono gradatamente, in ambedue i sessi, dopo i anni. L'ormone dell'accrescimento. Questo viene prodotto dall'ipofisi anteriore per stimolo dello specifico realising factor ipotalamico. Dopamina e noradrenalina stimolano sia la produzione il GHRh che di somatostatina (inibitore della produzione del GH), regolando la produzione del Growth Hormon. L'acetilcolina stimola direttamente l'ipofisi alla produzione di GH ed inibisce la produzione di somatostatina. Il GH prodotto agisce a livello del fegato con produzione di Insulin Growth Factor che, liberato, circola nel sangue legato ad una specifica proteina. Il GH presenta un ritmo circadiano con un picco di produzione durante la notte, nella fase non-rem del sonno dedicata alla sintesi proteica. Sia nell'uomo che nella donna il GH tende a diminuire di concentrazione col passare dell'età.

2 L'adenoipofisi viene stimolata alla produzione di GH anche da alte concentrazioni di arginina. Il GH, mediato dall'igf, stimola la sintesi proteica nell'osso, nel muscolo e nella cute. C'è un effetto diabetogeno dovuto all aumento della concentrazione di glucosio per inibizione della produzione d'insulina; processo necessario a produrre l energia necessaria alla sintesi proteica. Infine il GH ha anche un'azione immunostimolante per incremento diretto della timopentina. Gli estrogeni, ormoni sessuali femminili, sono prodotti dall'ovaio su stimolo delle gonadotropine (FSH) di derivazione ipofisaria. L'ipofisi, a sua volta, è stimolata dai RF ipotalamici a loro volta indotti da neurotrasmettitori del SNC. L'organo di produzione degli estrogeni in generale, e principalmente dell'estradiolo, è l'ovaio. Questo produce in modo ciclico sia gli estrogeni che il progesterone al fine di preparare l endometrio uterino all impianto dell uovo fecondato. La cessazione della funzione ovarica nella donna prende il nome di climaterio. Il climaterio è caratterizzato dà tre fasi: la premenopausa, la menopausa e la postmenopausa. Nella premenopausa si ha la sospensione dell'ovulazione e di conseguenza un accorciamento della fase luteale; ne consegue una maggiore frequenza del ciclo mestruale (polimenorea). L assenza del corpo luteo porta a diminuzione della concentrazione di progesterone. La diminuzione del progesterone porta ad un eccesso relativo di estrogeni con formazione di un endometrio cistico a livello dell'utero e ad una pseudomestruazione per caduta di questo. Nella menopausa, cessazione della mestruazione, c'è diminuzione dei recettori ovarici per le gonadotropine. Questo porta ad un'assenza di risposta alla loro stimolazione con conseguente aumento delle gonadotropine. Lo stimolo aspecifico dovuto alla eccessiva concentrazione di queste determina stimolo surrenalico con incremento di androgeni e cortisone. Tutto questo, abbinato alla caduta estrogenica, induce mascolinizzazione. Nella postmenopausa se c'è un'importante diminuzione dell'estradiolo ed una scarsa diminuzione dell'estrone per azione delle armatasi che trasformano, a livello del tessuto adiposo, gli androgeni in estrone. La perdita estrogenica induce una diminuzione di velocità metabolica. Tutto questo determina la sindrome climaterica con alterazioni neurovegetative, alterazioni del metabolismo, degenerazione dei tessuti ed regressione degli organi. Si ha atrofia vulvo-vaginale, distrofia cutanea, regresso degli annessi, alterazioni del metabolismo lipidico ed alterazioni del metabolismo osseo. Anche per il testosterone, nell'uomo, abbiamo una specie di climaterio. Il testosterone viene prodotto dal testicolo suo stimolo dell'lh ipofisario. Questo, a sua volta è stimolato dal GnRH ipotalamico indotto dai nerotrasmettitori del SNC. Il testosterone circola legato ad un'apposita proteina e per agire deve essere liberato e ridotto a DHT. Per l'uomo esiste la PADAM (Partial Androgen Deficiency Syndrome of Aging Male) (parziale mancanza ormonale nell'uomo che invecchia) anche detta, impropriamente, andropausa. Secondo alcuni studi, una discesa del testosterone uguale all 1% inizierebbe già a partire dai 30 anni determinando ipogonadismo nel 7 percento degli uomini tra i 40 e 60 anni e fino al 35% negli over 60. I sintomi del PADAM sono simili a quelli verificabili nella caduta ormonale nella donna: aumento della massa grassa riduzione della massa muscolare riduzione della densità ossea (osteoporosi) riduzione della produzione di globuli rossi (anemia) La sindrome del deficit di testosterone dovuto all'età implica disturbi della sfera psichica, sessuale, cognitiva ed affettiva che possono modificare il comportamento dell'uomo in questa fase della vita. Si evidenziano: difficoltà di concentrazione e memorizzazione ridotto tono dell'umore (depressione) peggioramento dell'affettività Il Formulario ADAM (Deficienza di Androgeni nel Maschio Anziano) ci consente di determinare la necessità di una terapia sostitutiva. 1. Ha notato una discesa nella sua attività sessuale? 2. Ha meno energia durante il rapporto?

3 3. Ha osservato una discesa nel suo resistenza e/o della sua forza? 4. La sua altezza è diminuita? 5. Gli sembra di essere meno contento di vivere? 6. È triste e/o scontroso? 7. Le sue erezioni sono meno forti? 8. Ha notato che la sua abilità nello sport è decresciuta? 9. Si addormenta presto dopo cena? 10. Sono diminuite le sue performances lavorative? Gli uomini che rispondono Si o alle domande 1 e 7 o ad una combinazione di almeno 4 domande, tra le altre, sono candidati per la terapia di sostituzione con testosterone La positività del test di ADAM richiede il dosaggio ematico del testosterone. Si deve determinare il testosterone biodisponibile o libero perché non si ha diminuzione del testosterone totale. Il DHEA-s è prodotto dal surrene per stimolo ipofisario. L'ipofisi è attivata dallo specifico CRH che a sua volta riceve stimoli ippocampali del SNC. Il DHEA presenta queste caratteristiche: Azione metabolica, preserva muscoli ed ossa, Azione immunologica, attiva il S.I, Azione psichica, riduce lo stress, Azione endocrina, aumenta la libido, È prodotto per le ghiandole surrenali. Somministrato in eccesso può determinare mascolinizzazione nella donna ed aumento dell'incidenza di tumore prostatico nell'uomo Passiamo ora al trattamento dell'invecchiamento sessuale ed ormonale. Questo prevede una terapia sostitutiva del climaterio ormonale femminile e mascolino, il trattamento farmacologico per i casi di diminuzione della libido e per il deficit dell'erezione. La terapia ormonale sostitutiva deve essere soggettivizzata alle effettive esigenza del paziente. Questo per evitare eccessi farmacologici che possono attivare meccanismi di blocco con ulteriori alterazioni metaboliche. Il calcolo della precisa quantità di ormone da somministrare parte dal seguente principio scientifico. Un millimetro cubo di tessuto pesa 1 mg e contiene 5 milioni di cellule (5*10 6 ) Da questo 1 gr di tessuto contiene là 5*10 9 cellule 1 kg di tessuto contiene 5*10 12 cellule 10 kg di tessuto contengono 5*10 13 cellule Se una cellula contiene cinquemila recettori di membrana. 10 kg di tessuto contengono 25*10 14 recettori e hanno bisogno dello stesso numero di molecole di principio attivo per essere stimolati Il numero di molecole di principio attivo presenti in una mole (Peso Molecolare di una sostanza espressa in grammi) dello stesso è 6*10 23, detto numero di Avogadro. Facciamo un esempio di calcolo con il DHEA. Il suo PM è 288. La produzione di DHEA è di 3 mg/24 ore per l'uomo e 2 mg/24 ore per la donna. L'emivita è di 8 ore. Possiamo quindi considerare una produzione di 1 mg di DHEA ogni 8 ore. 1 mg è uguale a 10-3 gr. Applichiamo: mole: n Avogadro = gr. : x 288: 6*10 23 = 10-3 : x x = 2*10 18 molecole di DHEA ogni 8 ore. Dieci chili di tessuto contengono 5*10 13 cellule. Un individuo di 80 Kg contiene 40*10 13 cellule. Dividendo il numero di molecole prodotto per il numero di cellule otteniamo 5000 molecole di DHEA per cellula ogni 8 ore. Moltiplichiamo il numero di molecole per cellula per il numero di cellule contenute nell'individuo in base al peso. Effettuiamo dopo la relazione tra il valore ematico ed il valore normale per calcolare l'esigenza da integrare. Calcoliamo sulla base del PM ed il n di Avogadro la quantità da somministrare 5000 * 5*10 13 * peso/10 = n molecole paziente ogni 8 ore n molecole * V.DHEA/V.N. = necessità molecolare 6*10 23 : 288 = n molecole: dosaggio dosaggio = (5000*5*10 13 *288*10-3 ) * (peso/10) * (V.DHEA/V.N.) / 6*10 23 Quantità in mg. = 0,12 * peso/10 * V.DHEA/V.N. Questi calcoli ci vengono risparmiati con l'utilizzo del software Cosmefisio. Nel protocollo della premenopausa è prevista una terapia sostitutiva soggettivizzata con progesterone.

4 Il farmaco si somministra per via transdermica con un gel contenente 5 mg di principio attivo per cm 3. La somministrazione si effettua dal 15 al 25 giorno del ciclo. Il protocollo della postmenopausa prevede la somministrazione di estradiolo e progesterone con dosaggio soggettivizzato. L'estradiolo si somministra per via transdermica con un gel contenente 1 mg per cm 3, applicato tutti i giorni. Il progesterone si somministra per via transdermica con gel contenente 5 mg per cm 3, applicato 10 giorni al mese. Dobbiamo ampliare il discorso sulla terapia sostitutiva del climaterio femminile e dei rischi ad essa connessi. Iniziamo puntualizzando che gli estrogeni sono eccitoproliferativi e non cancerogeni, cioè attivano il metabolismo delle cellule bersaglio, normali o cancerogene, ma non trasformano una cellula normale in una cancerogena. Diverso è il discorso per i metaboliti degli estrogeni ed in particolare per lo formi idrossilate in posizione 4. Gli estrogeni possono essere idrossilati in vari posizioni: principalmente in posizione 2, poi in posizione 16, poi in posizione 4 ed in posizione 6. Alla idrossilazione segue la metilazione con formazione di metossiestrogeni, inattivi. Il citocromo A1, presente in tutti i tessuti, determina un'idrossilazione in posizione 2; mentre il citocromo B1, presente in grandi quantità nel seno e nell'utero, determina un'idrossilazione in posizione 4. Le perossidasi inducono la trasformazione delle forme 4 idrossilate in chinoni. Questi sono capaci di dare delle mutazioni a livello del DNA. Nel cancro del seno sono presenti alte quantità di forme estrogeniche idrossilate in posizione 4 e di forme chinoniche, che mancano nel fibroadenoma. Il danno di questi metaboliti si accentua sia per inquinamento (pesticidi, bisfenolo e benzopirene) che aumenta l'idrossilazione in posizione 4; sia per alterazioni genetiche. Mutazioni con aumento della capacità aromatasica portano ad un aumento di estrogeni ed ad aumento della forma 4 idrossilata. Come mutazioni con riduzione della capacità catecol-metil-transferasica portano ad un aumento, per stasi, della forma 4 idrossilata. Ne consegue che il nostro intervento, in abbinamento alla terapia sostitutiva ormonale, dovrà prevedere: inibitori del citocromo B1 blocco dell'ossidazione a chinone blocco dell'azione del chinone sul DNA Più specificatamente useremo: Apigenina per la sua azione antiestrogenica generale Passiflora coerula come inibitore delle armatasi Quercitina e picnogenolo per bloccare il citocromo B1 Glutadione ed ascorbato come antiossidanti per evitere la formazione di chinoni Glucarato ed acido lipoico per bloccare la mutazione genica Una crema contenente questi principi attivi è utile come prevenzione del cancro del seno nella terapia sostitutiva ormonale del climaterio femminile. Per il cancro dell'utero è sufficiente la somministrazione sequenziale di progesterone. Passiamo ora all'andropausa. La diminuzione della capacità erettile colpisce 50 percento di uomini di anni negli Stati Uniti e è considerata un problema di salute pubblica importante per gli Istituti Nazionali di Salute. Ciò espone i consumatori ad una pletora di prodotti naturali che dovrebbero restaurare erezione e vitalità sessuale. Una revisione dell'evidenza empirica disponibile rivela che a questi composti mancano le prove cliniche adeguate per appoggiare la loro efficacia. La letteratura scientifica ufficiale ci parla solo dell'effetto afrodisiaco della Passiflora coerula e delle proprietà erettogene del Tribulus terrestris. In ogni caso la terapia principale è, anche in questo caso, quella ormonale sostitutiva, sempre in concentrazione soggettivizzata. Nel caso della sostituzione con testosterone dobbiamo prima verificare la positività al test di Adam e poi dosare il valore del testosterone libero nel sangue del paziente. Quindi determinare la quantità da somministrare secondo i calcoli su detti e utilizzare un gel contenente 5 mg di testosterone per cm 3. In caso di deficit erettili dobbiamo, prima di parlare del trattamento, ricordare i meccanismi fisiologici che caratterizzano il processo dell erezione. La stimolazione vascolare nasce da un impulso nervoso di tipo parasimpatico attivato sia in via discendente dai centri cerebrali del desiderio sessuale sia in via ascendente dai recettori dei genitali esterni. Lo stimolo nervoso attiva la per fusione arteriosa dei corpi cavernosi del pene con aumento di volume di questi ed erezione. Questa viene mantenuta tramite l occlusione della vena dorsale del pene determinata dalla fascia fibrosa di Buck.

5 In modo più preciso, lo stimolo nervoso attiva la trasformazione dell arginina, ad opera dell ossido di azoto sintetasi, in citrullina ed ossido di azoto. L NO attiva la guanilato-ciclasi formando il GMP ciclico. Questo rilasci lo sfintere muscolare posto alla unione delle arterie elicine con l arteria cavernosa del pene. Il sangue, normalmente bypassato riempie i corpi cavernosi, rigonfiandoli e portando alla erezione. I corpi cavernosi rigonfi comprimono la vena dorsale del pene contro la fascia di Buck (fascia fibrosa che ricopre la parte interna del pene) impedendo il deflusso del sangue e mantenendo la rigidità del pene. L orgasmo che conclude il rapporto sessuale porta ad una scarica nervosa di tipo simpatico. L adrenalina costringe lo sfintere muscolare delle arterie elicine impedendo l ulteriore afflusso del sangue, i corpi cavernosi perdono volume, la vena dorsale del pene si riapre e si ha deflusso ematico con detumescenza del pene. I deficit dell erezione possono essere organici o psicologici. I primi possono conseguire o a danni neuronali con assenza di stimolo nervoso (come nel diabete) o ad arteriopatie con deficit di perfusione (come nella Sindrome di Leriche) o a fuga venosa (come nella perdita di consistenza della Fascia di Buck nell anziano). I secondi conseguono ad uno stato ansioso che, per ipertono simpatico, induce costrizione dello sfintere muscolare delle arterie elicine (come nell ansia da prestazione). Una semplice diagnosi differenziale può essere fatta con il Test del cerotto. Durante la notte, per l ipertono vagale, si hanno normalmente 4-5 erezioni involontarie. Ponendo un cerotto di carta alla base del pene del paziente, prima di farlo addormentare, si può verificare, al risveglio, l eventuale rottura del cerotto: presente in uno stato d impotenza psicogena ed assente in uno stato d impotenza organica. Il trattamento dell impotenza psicogena richiede, oltre a tecniche di rilassamento, una stimolazione passiva alla per fusione arteriosa dei corpi cavernosi. Questo può essere ottenuto con l iniezione intracavenosa di PG2. E importante verificare il dosaggio necessario per ogni paziente trattandolo inizialmente direttamente. Questo consente anche di far verificare l assenza di dolore (con l uso di siringhe a scatto e con il tamponamento della prostaglandina) e d insegnare la corretta tecnica d iniezione (compressione superiore della vena dorsale del pene e compressione inferiore dell uretra). Il trattamento dei deficit erettivi caratteristici dell anziano prevedono, invece, un mezzo farmacologico utile al mantenimento del tempo di erezione. I farmaci inibitori delle fosfodiesterasi 5 consentono un aumento della durata d azione del GMP ciclico, facilitando il riempimento dei carpi cavernosi e riducendo la fuga venosa. Abbiamo a disposizione tre tipi di sostanze con questo effetto che si differenziano tra loro per l inizio e la durata di azione. Una delle cause dell impotenza maschile nella società moderna è attribuibile allo stress negativo. La reazione da stress nasce come una serie di meccanismi biochimici necessari a preparare l organismo umano alla difesa contro le aggressioni esterne; il cambiamento del tipo di aggressioni, nel mondo moderno, ha portato alla trasformazione di un meccanismo importante per mantenere la nostra integrità biologica, in un meccanismo di danno organico. Il meccanismo biochimico dello stress prevede un attivazione di pericolo da parte della corteccia prefrontale del cervello; lo stimolo si propaga a livello libico ed ipotalamico; da qui si ha un attivazione sia del sistema simpatico centrale e periferico con liberazione di adrenalina e dell adenoipofisi con successiva attivazione della ghiandola surrenale.