INSUFFICIENZA CARDIACA

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1 INSUFFICIENZA CARDIACA Definizione: condizione fisiopatologica in cui il cuore non è in grado di pompare una quantità di sangue adeguata alle richieste metaboliche dell organismo o può essere in grado di farlo solo a discapito di pressioni di riempimento ventricolare elevate (Braunwald)

2 INSUFFICIENZA CARDIACA Incidenza: 0,4-2% nella popolazione europea; l incidenza aumenta con l età; principale causa di ospedalizzazione e di disabilità

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5 Cronica INSUFFICIENZA CARDIACA Acuta (edema polmonare acuto, shock cardiogeno)

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10 INSUFFICIENZA CARDIACA: EZIOLOGIA CI= cardiopatia ischemica IP= ipertensione polmonare CMD= cardiomiopatia dilatativa CV= cardiopatia valvolare (SEOSI)

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12 INSUFFICIENZA CARDIACA: SINTOMI - CLINICA dispnea tosse astenia oliguria e nicturia edema sintomi gastroenterici dolori toracici sintomi cerebrali e psichiatrici

13 ESAME OBIETTIVO Esame generale (dispnea, iperattivazione adrenergica, congestione,stato di nutrizione); segni vitali (polso, pressione arteriosa, respiro, temperatura corporea); turgore giugulare, edemi, versamento ascitico

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16 SEGNI DI CONGESTIONE PERIFERICA

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24 Quando sospettare un insufficienza cardiaca? Sintomi Segni clinici Dispnea da sforzo ed a riposo; ortopnea; dispnea parossistica notturna; edemi declivi; oliguria stanchezza palpitazioni Aumento della pressione venosa centrale; rumori da stasi polmonare; edemi declivi; versamenti pleurici ed ascite; pallore, cianosi fredda della cute, sudorazione; tachicardia.

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47 INSUFFICIENZA CARDIACA: classificazione secondo la New York Heart Association (NYHA) Classe I: nessuna limitazione; l attività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, palpitazioni; Classe II: lieve limitazione dell attività fisica. Benessere a riposo ma l attività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina; Classe III: grave limitazione dell attività fisica. Benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi; Classe IV: incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi. Sintomi di scompenso anche a riposo.

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50 FISIOPATOPATOLOGIA

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52 FISIOPATOLOGIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO: ATTIVAZIONE NEURO-ORMONALE Portata cardiaca Perfusione renale Attivazione neuro-ormonale ormonale Renina, angiotensina II Attivazione SNS Aldosterone Funz. Ventricolare Apoptosi, flogosi, ipertrofia, fibrosi Vasocostrizione Aumento del pre-carico, incremento del consumo di ossigeno Ritenzione idro-salina

53 Rimodellamento del ventricolo nel post-infarto del miocardio e scompenso cardiaco Il rimodellamento del ventricolo è una risposta al danno cardiaco, nel post-infarto come nello scompenso cardiaco L ipertrofia (e non iperplasia) dei miociti insieme ad un eccessiva produzione di collagene, sono eventi chiave L intervento di segnali endocrini/autocrini/paracrini neuroormonali giocano un ruolo importante nella progressione del rimodellamento Farmaci che migliorano l esito clinico sembra agiscano, in gran parte, proprio sul rimodellamento cardiaco, riducendo gli effetti neuroormonali

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57 Insufficienza contrattile cardiaca digitalici vasodilatatori arteriolari Decremento gittata cardiaca Incremento resistenze periferiche losartan Attivazione sistema Renina-AngII Iperattività adrenergica compensatoria ACEI β-bloccanti Ipofusione renale incremento pressione diastolica ventricolare Decremento filtrazione glomerulare vasodilatatori venosi Aumenro aldosterone Incremento riassorbimento tubulare di Na Incremento pressione venosa diuretici

58 FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO FARMACI IONOTROPI POSITIVI INIBITORI DI VIE IMPLICATE NELL ATTI- VAZIONE DEI SISTEMI NEUROUMO- RALI Derivati della Digitale Agonisti beta-adrenergici (ibopamina, dobutamina, dopamina) Inibitori della fosfodiesterasi (bipiridine) Sensibilizzanti al calcio( levosimendan) Inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone Beta bloccanti Antagonisti dell endothelina Inibitori dell endopeptidasi neutra Inibitori del Tumor necrosis factor-a (TNF- a)

59 FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO DIURETICI VASODILA- TATORI Inibitori dell anidrasi carbonica (acetazolamide) Inhibitori del cotrasporto Na+/K+/2Cl (diuretici dell ansa) Inhibitori del cotrasporto Na+/ Cl (tiazidici) Inhibitori del canale epiteliale Na+ (triamterene, amiloride) Antagonisti del recettore dei mineral-corticoidi/glucorticoidi (spironolactone) Antagonisti del recettore V2 Vasopressina Peptidi Natriuretici Antagonisti del recettore A1 Adenosine A1 Nitrovasodilatori Vasodilatatori diretti con meccanismo sconosciuto Bloccanti del Calcio Attivatori dei canali del K+ regolati dall ATP Prodtaglandine vasorilascianti Peptidi Natriuretici Inibitori neuroumorali

60 FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO

61 La terapia farmacologia si basa: -Segni di congestione polmonare e periferica -Sull eziologia dello scompenso -Sulla valutazione della disfunzione ventricolare sn.

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63 EFFETTO INOTROPO + DIGITALE INIBIZIONE DELLA Na/K ATPasi EFFETTO CRONOTROPO - REFRATTARIETA NODO A-V ATTIVAZIONE VAGALE Inibizione Na/K ATPasi

64 Principali azioni ed indicazioni dei glicosidi digitalici: Azione inotropa + Riduzione della freq. sinusale INSUFFICIENZA CARDIACA Aumento refrattarietà nel nodo AV FIBRILLAZIONE ATRIALE TACH. PAROSS. SOPRAV. DA RIENTRO AV MODIFICAZIONI ECCITABILTA AUTOMATISMO, CONDUCIBILITA EFFETTI TOSSICI

65 FARMACOCINETICA Digitossina Digossina Biodisp orale % 70-80% T 1/2 5-7gg 36 h Legame prot 95% 25% Escrez extrarenale 70 % 30 % NB: la digossina è anche un metabolita della digitossina 1. 75% della dose orale è assorbita rapidamente Si lega poco alle proteine plasmatiche liposolubile: passa la barriera ematoencefalica pochissimo metabolizzata; escrezione renale TOSSICITA Gastroenterico Nervoso Cardiaco Anoressia, nausea, vomito, diarrea Malessere, fatica, confusione, insonnia Palpitazioni, aritmie, sincope

66 Controllo della digossinemia: se lo scompenso cardiaco o la funzione renale peggiora, se è associato l amiodarone, sintomi di tossicità: (confusione, nausea, anoressia, disturbi visivi) ECG (> 2 ng/ml): riduzione dell ampiezza onde T, accorciamento del tratto ST, onde U

67 CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIGOSSINA? Tutti i pazienti con scompenso cardiaco e fibrillazione atriale che devono controllare la frequenza ventricolare Pazienti con scompenso cardiaco sintomatico severo o moderatamente severo (NYHA Classe III o IV) che: ACE-inibitore 1. Rimangono sintomatici nonostante trattamento con diuretici e 2. Sono stati ricoverati più di una volta per scompenso cardiaco Pazienti con scompenso cardiaco, in trattamento con diuretici ma che non possono tollerare l ACE-inibitore o l antagonista dell angiotensina II Nota: è importante sottolineare che, nello scompenso, la digitale non è un alternativa all ACE-inibitore, negli studi comparativi la digitale ha minor efficacia sui sintomi e sul numero di ricoveri ospedalieri rispetto all ACE-inibitore. L ACE-inibitore riduce la mortalità mentre per la digitale non c è questa evidenza.

68 DIG TRIAL: New Engl J Med, 1997 DIG trial La digossina NON aumenta la sopravvivenza ma diminuisce la ospedalizzazione

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70 ACE-INIBITORI (ACE-I) ACE: enzima di conversione dell angiotensina I in angiotensina II (AngII). Letto capillare soprattutto polmonare. Anche rene, fegato, ileo, diaframma, ipofisi, testicoli e plasma (pochissimo). Renina: enzima proteolitico presente in vari organi- soprattutto rene. Sintetizzata da cellule muscolari lisce modificate dell arteriola afferente: apparato Iuxtaglomerulare. Il suo rilascio: stimolo β1 adrenergico, diminuzione pressione arteriosa, diminuito riassorbimento di Na dal tubulo distale. AngII Potente vasocostrittore: azione diretta su cellule muscolari lisce vascolari che indiretta per aumento liberazione noradrenalina (effetto pregiunzionale). Stimola anche la sintesi di noradrenalina. _ uptake di NA. Potente agente del rimodellamento vascolare e cardiaco = Ipertrofia dei miociti e muscolari vascolari. RENE: vasocostrizione arteriola EFFERENTE; inibisce il rilascio di renina. Stimola liberazione aldosterone

71 ACE-I NELLO SCOMPENSO Responsabili del rimodellamento ventricolo sx VASODILATAZIONE Chininasi II bradichinina frammenti inattivi PROSTAGLANDINE tpa

72 Se aggiunti ad una terapia con diuretici, gli ACE-inibitori riducono i sintomi e i segni dell insufficienza cardiaca e migliorano la capacità di lavoro del cuore. Inoltre rallentano la progressione dell insufficienza cardiaca da uno stadio asintomatico (NYHA I) ad uno sintomatico o gravemente sintomatico. Un grande numero di studi controllati e randomizzati hanno evidenziato che gli ACE-inibitori riducono il numero di ricoveri ospedalieri dovuti al peggioramento dell insufficienza cardiaca e l ospedalizzazione per altre cause. IMPORTANTE: gli ACE-inibitori migliorano la sopravvivenza in pazienti con diversi gradi di insufficienza cardiaca (SOLVD-T, CONSENSUS-1).

73 Trial ACEI Controls RR (95% CI) Chronic CHF CONSENSUS I SOLVD (Treatment) SOLVD (Prevention) Mortality 39% 54% 0.56 ( ) 35% 40% 0.82 ( ) 15% 16% 0.92 ( )

74 CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ACEI? In assenza di specifiche controindicazioni, tutti i pazienti con scompenso cardiaco dovuto a insufficienza ventricolare sistolica sinistra dovrebbero essere presi in considerazione per il trattamento con ACE-inibitori. Nota: questa raccomandazione include i pazientiasintomatici e quelli resi tali dopo terapia con diuretici. Il trattamento con ACE-inibitori è indicato oltre che per i benefici sui sintomi anche per il miglioramento della prognosi.

75 ACEI Biodisponibilità Legame Proteine (%) T picco plasmatico T1/2 Elimin plasm Risposta Ipotensiva Max (ore) Durata Risposta Ipotensiva Dose orale Mg/die Captopril 65-75% x2 Enalapril 40% < Lisinopril 25% Quinapril 25% , Ramipril 44% EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ACE INIBITORI

76 TERAPIA DELL INSUFFICIENZA CARDIACA CRONICA: ace-inibitori Controllo del potassio sierico; controllo della pressione arteriosa, della funzione renale e degli elettroliti (specie durante incremento della posologia); una pressione arteriosa sistolica di 90 mmhg se non associata a sintomi può essere considerata accettabile

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78 SARTANI LOSARTAN VALSARTAN IRBERSARTAN CANDESARTAN Antagonisti NON peptidici selettivi

79 Losartan è prototipo degli antagonisti AT1. Antagonista competitivo. Si lega con alta affinità al recettore (Ki 10 nm) ed è molto specifico perché non si lega ad altri recettori e non interferisce con gli enzimi del SRA. Losartan ha pressappoco la stessa intensità di azione nelle arteriole afferenti ed efferenti: grossa differenza dagli ACEI. Possono pertanto influire meno sulla GFR. FARMACOCINETICA: 34% biodisponibilità, Legame proteine 98%, Tempo di picco plasmatico 1 ora, Emivita 2 ore: metabolita attivo EXP3174 (emivita 6-9h), Escrezione per entrambi: renale e biliare insufficienza cardiaca: effetti benefici emodinamici per trattamenti brevi e prolungati. Benefici sulla mortalità e morbidità. Es. studio ELITE: 50mg/die Losartan vs 50mg x 3/die captopril in pazienti over 65 con scompenso II-IV. Funzione migliorata per entrambi (sovrapponibile) Minori effetti collaterali per Losartan (tosse, angioedema) 32% mortalità totale e/o ricovero per aggravamento insufficienza Non ci sono prove convincenti che l ipotensione e la disfunzione renale siano un problema meno frequente con gli antagonisti dei recettori dell angiotensina II rispetto agli ACE inibitori. Al momento le migliori evidenze sulla posologia e sull efficacia sono quello per il losartan. CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ANTAGONISTI DELLA AngII? I pazienti indubbiamente intolleranti agli ACE inibitori (soprattutto a causa della tosse) dovrebbero essere considerati per il trattamento con un antagonista dei recettori dell angiotensina II.

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81 BETA BLOCCANTI L'iperattività del sistema simpatoadrenergico, insieme a quella del sistema renina-angiotensina, protratta nel tempo, causa il progressivo peggioramento dell'insufficienza cardiaca. L'attivazione simpatica svolge un ruolo diretto nella fisiopatologia della disfunzione cardiaca, tanto da influenzarne la mortalità. La terapia beta-bloccante nel tempo permette un miglioramento della funzione di pompa e quindi del decorso clinico. Il carvedilolo è uno dei beta-bloccanti di terza generazione che insieme al celiprololo, labetalolo e bucindololo svolge anche un'azione vasodilatatrice periferica. CARVEDILOLO Antagonista non-selettivo β 1 -β 2 Antagonista selettivo α 1

82 MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI β ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FUSIOLOGICHE rilasciamento muscolo liscio uterino dilatazione arterie muscolari rilasciamento muscolo liscio bronchiale liberazione di renina β 2 β 2 β 2 β 1 secrezione umor acqueo β 1 catecolamine β 1 stimolazione automatismo, contrazione e conduzione A-V β 3 β 2 β 2 β2 stimolazione lipolisi secrezione di insulina stimolazione glicogenolisi stimolazione neoglicogenesi e glicogenolisi

83 β-bloccanti NON selettivi β 1 -bloccanti selettivi β-bloccanti NON selettivi con ISA β-bloccanti vasorilasciamento periferico PROPANOLOLO ATENOLOLO, METOPROLOLO BETAXOLOLO PINDOLOLO LABETALOLO CARVEDILOLO NEBIVOLOLO resistenze periferiche (vasorilasciamento) contrasta gli effetti aritmogeni dell aumentata attivazione simpatergica inibizione liberazione renina effetto antiossidante ed antiproliferativo 1. Agonismo β 2 2. Antagonismo α 1 3. altro

84 Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA Investigators. Circulation Dec 1;94(11): COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study)

85 CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON B-BLOCCANTI? Al momento le evidenze dei trial clinici suggeriscono che i pazienti già trattati con diuretici e/o digossina e un ACE inibitore con insufficienza cardiaca da lieve a moderata (NYHA Classi II-IV), clinicamente stabile, causata da disfunzioni del ventricolo sinistro, beneficiano del trattamento con β-bloccante. I pazienti clinicamente instabili, che hanno necessità di terapia endovena (es. diuretici, isotropi) non dovrebbero generalmente essere presi in considerazione per essere trattati con un β-bloccante. B-BLOCCANTI REAZIONI AVVERSE

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87 DIURETICI Spironolattone - Aldosterone Inibitori dell anidrasi carbonica - - Tiazidi Amiloride e triamterene Na H + H + K Na + Na + Na + Na + Na + Cl Diuretici dell ansa Diuretici osmotici e sali acidificanti Modificano il contenuto del filtrato

88 I diuretici aumentano la diuresi (escrezione di Na+ e acqua) riducono l edema Dimunuendo la quantità di Na + e acqua, i diuretici riducono i sintomi dello scompenso come il fiato corto, il gonfiore alle gambe, caviglie e piedi Diminuiscono il precarico (ritorno venoso al cuore) diminuendo quindi la sintomatologia dello scompenso Attivazione neuroormonale di risposta: aumento rilascio noradrenalina, AngII, renina

89 DIURETICI DELL ANSA FUROSEMIDE (LASIX) Sono i più potenti: 15-20% di escrezione di sodio presente nel filtrato agiscono sul segmento spesso del tratto ascendente dell ansa di Henle inibendo il trasporto di NaCl per inibizione del cotrasportatore Na/K/2Cl Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale! DIURETICI TIAZIDICI IDROCLOROTIAZIDE Sono meno potenti della furosemide (max 5%): agiscono inibendo il cotrasportatore Na/Cl nel tubulo contorto distale. Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale! L associazione di diuretici dell ansa e tiazidici aumenta la diuresi e può essere utile in pazienti con insufficienza cardiaca cronica severa ed edema resistente (NYHA III-IV). NB: monitoraggio K

90 SPIRONOLATTONE Lo spironolattone è un antagonista competitivo dell aldosterone. Recentemente, un ampio studio randomizzato e controllato verso placebo, il Randomised Aldactone Evaluation Study (RALES), è stato interrotto prematuramente per la riduzione di mortalità statisticamente significativa riscontrata nel gruppo dello spironolattone (Aldactone). CHI DOVREBBE ESSERE MESSO IN TERAPIA CON LO SPIRONOLATTONE? I pazienti già in terapia con un diuretico, un ACE inibitore ed eventualmente digossina, che siano in classe III o IV NYHA, dovrebbero essere valutati per il trattamento con basse dosi di spironolattone (25 mg, per bocca, una volta al giorno). È essenziale un attento monitoraggio della chimica plasmatica

91 CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIURETICI? Pazienti con segni di ritenzione idrica e di sodio, edemi periferici, edema polmonare o con pressione venosa giugulare elevata dovrebbero ricevere una terapia diuretica. Anche i pazienti con affanno senza questi segni probabilmente ottengono una risposta sintomatica con i diuretici rispetto a qualsiasi altro trattamento. Note: Ogni paziente con disfunzione ventricolare sistolica sinistra trattato con un diuretico dovrebbe essere anche trattato con un ACE inibitore (in assenza di controindicazioni specifiche), anche se i sintomi e i segni di insufficienza cardiaca si risolvono con la terapia diuretica.

92 Il cuore è una pompa muscolare, ed è quindi in grado di produrre una forza e realizzare un lavoro. Questa forza (e quindi la cpacità di lavoro del cuore) può essere misurata con il seguente criterio: Una pompa muscolare cardiaca che funziona normalmente, se a riposo riceve 100 cc. di sangue, deve essere in condizioni di pomparne via 70 cc. (frazione di ciò che viene eiettato, frazione di eiezione, EF o FE). Infatti il cuore non si svuota mai completamente, proprio per avere una riserva immediatamente utilizzabile in casi di emergenza. Quindi la FE normale è 0,70 o 70%. Se la pompa muscolare cardiaca è danneggiata in una sua parte (infarto miocardico), oppure ha, in toto, una diminuizione del suo rendimento (cuore dilatato), la FE sarà diminuita. Si considera critico un valore della FE inferiore al 40-30%. Più basso è il valore della FE più e alto il rischio generale del Paziente, e, in particolare, il rischio in caso di intervento chirurgico, che per valori di FE molto bassi, può anche essere controindicato.

93 Il ventricolo sinistro NON riesce a svuotarsi completamente _ c è ristagno di fluidi a livello polmonare _ edema. Per superare questa carenza, si ha attivazione del sistema simpatico _ effetto cronotropo ed inotropo positivo _ aumento del lavoro del cuore; Circolo vizioso per attivazione del sistema simpatergico e del sistema reninaangiotensina. Cambiamenti morfologici: ipertrofia venticolare sinistra che, progredendo, porta a dilatazione del ventricolo = _ della tensione sulle pareti del ventricolo = il ventricolo si stira = _ forza di contrazione sistolica = minore gittata = _ pressione sistolica = _ catecolamine = _ resistenze periferiche, post-carico e ritenzione idrosalina. Angiotensina II Noradrenalina IPERTROFIA, APOPTOSI, ISCHEMIA, ARITMIE, RIMODELLAMENTO, FIBROSI Progressiva disfunzione del ventricolo MORTALITA MORBIDITA

94 SINTOMI (affaticamento del cuore) Edema delle caviglie, gambe e mani Ortopnea, o respiro-corto da sdraiati Affanno dopo uno sforzo (anche lieve) SINTOMI (circolazione) Cianosi, o labbra ed estremità delle dita bluastre per carenza di ossigeno Fatica o stanchezza Battito cardiaco veloce od irregolare Comportamento alterato, come da mancanza di riposo, confusione e diminuzione dell attenzione e concentrazione