NUOVI CONTAMINANTI E FERTILITA UMANA

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1 NUOVI CONTAMINANTI E FERTILITA UMANA Cinzia La Rocca Reparto di Tossicologia Alimentare e Veterinaria Dipartimento di Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare Istituto Superiore di Sanità

2 COSA SONO GLI INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)? Un Interferente Endocrino è una sostanza esogena, o una miscela, che altera la funzionalità del sistema endocrino, causando effetti avversi sulla salute di un organismo, oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazione. (European Workshop on the Impact of Endocrine Disrupters on Human Health and Wildlife, Weybridge 2-4/12/1996)

3 Sistema endocrino Il sistema endocrino è una rete complessa di ghiandole, ormoni e recettori È importante per il controllo e la regolazione delle maggiori funzioni dell organismo: Controllo energetico Riproduzione Immunità Comportamento (e.g. fight or flight response) Crescita e sviluppo

4 Tossicologia sperimentale: MECCANISMI, EFFETTI IE possono agire sul sistema endocrino perturbando l omeostasi o promuovendo processi a tempi anormali nel ciclo vitale. Meccanismi: Interazione con i recettori nucleari: a) attivazione del recettore che provoca una risposta cellulare inattesa a tempi sbagliati o in maniera eccessiva (effetti agonisti) b) blocco del recettore (effetti antiagonisti). Legame alle proteine di trasporto nel sangue alterando la quantità di ormoni circolanti. Interferire con i processi metabolici nel corpo incidendo sulla velocità e capacità di sintesi degli ormoni.

5 effetti degli IE Quindi omeostasi di ormoni steroidei e tiroidei che hanno il controllo di processi quali la riproduzione e il comportamento sessuale, la differenziazione fetale, lo sviluppo e la maturazione Effetti sul sistema riproduttivo e sullo sviluppo. Funzionalità tiroidea, per il suo ruolo nei processi di sviluppo Sistema immunitario e metabolismo generale. Neurotossicità, con meccanismi non ancora chiariti

6 Quali contaminanti Contaminanti organici persistenti (POPs:DDT e metaboliti, diossine, PCBs, new: PFOS, HCH,PBDE) Antiparassitari, pesticidi e biocidi (organoclorurati, organostannici, organofosforici, imidazoli, triazoli, triazine, carbammati) Sostanze di uso industriale: prodotti associati con le plastiche: ftalati, BPA; alchilfenoli, ritardanti di fiamma:pbde) Metalli (ad es. arsenico, piombo, cadmio)

7 IE emergenti ancora non oggetto di monitoraggio sistematico, ma molto diffusi nella popolazione sospettati, sulla base dei loro meccanismi e di studi sperimentali, di colpire la fertilità maschile e femminile dati insufficienti Composti perfluorurati: PFOS e PFOA Ftalati: DEHP e suo metabolita MEHP

8 PFOS /PFOA e infertilità Uso: surfattanti e repellenti in prodotti tessili, mobili, tessuti Esposizione: alimenti, polvere casalinga(efsa 2011) Persistenti, bioaccumulano Sospetti EDs: interazione con recettori (ERs, PPARs,PXR) (Ren et al., 2009; Takacs and Abbott, 2007). In vivo PFOS altera il ciclo estrale dei ratti interferendo con la regolazione dell asse ipotalamo-ipofisi-ovario e provocando ritardo di ovulazione e aborti (Austin et al., 2003) Correlazione con fertilità ridotta e time to pregnancy più lungo (Fei et al., 2009; Lau et al., 2006; Governini et al., 2011 ). Ridotti livelli di testosterone plasmatico, ridotta qualità del seme sono stati riscontrati in uomini con livelli di PFOA/PFOS più elevati rispetto ai controlli (Joensen et al, 2009).

9 DEHP/MEHP e infertilità DEHP (il più noto e probabilmente il più tossico degli ftalati) e MEHP (il suo metabolita) Plastificanti, additivi in prodotti in PVC Uso vietato nelle pellicole a contatto con gli alimenti e nei giocattoli per bimbi sotto i 3 anni non bioaccumula, ma diffusi livelli di DEHP nella popolazione anche italiana (Latini, 2005, Clinica Chimica Acta ) DEHP antagonista del 17beta-estradiolo nel legame ER, modula AhR e PPARs (Ghisari M Toxicol Lett. 2009, Krüger T,Toxicology 2008) MEHP antagonista del testosterone nel legame con AR, modulatore di PPARg (Laguë E Endocrinology. 2008, Desvergne B, Mol Cell Endocrinol. 2009) L esposizione di ratti femmine al DEHP sopprime la produzione di estradiolo nelle cellule di granulosa. MEHP sopprime la produzione di FSH e progesterone; (Davis et al, 1994, Toxicol Appl Pharmacol] Diminuzione della secrezione di testosterone da parte delle Leydig cells [Jones et al, 1993, ] Studio caso-controllo in donne ad uno stadio avanzato di endometriosi. Livelli di MEHP e DEHP nel plasma significativamente più alti rispetto ai controlli. [Kim et al, 2011, Fertil Steril] MEHP inversamente associato con testosterone e estradiolo in uomini infertili. [Meeker et al, 2009, J Androl]

10 Sviluppo ed uso di biomarker per la valutazione del rischio di interferenti endocrini: Il progetto PREVIENI

11 Studio in aree pilota sui riflessi ambientali e sanitari di alcuni contaminanti chimici emergenti (interferenti endocrini): ambiente di vita, esiti riproduttivi e ripercussioni nell et età evolutiva. Collaborazione e interazione tra diverse competenze: mediche, tossicologiche e chimiche analitiche: Istituto Superiore di Sanità (A. Mantovani, C. La Rocca) Università La Sapienza - Azienda Ospedaliera S.Andrea (D. Caserta) Università di Siena - Dip. Scienze Ambientali (S. Focardi) Partecipacizione di ONG: WWF PREVIENI Biomonitoraggio umano correlato a infertilità (UO 1, UO 2, UO 3) Progetto triennale ( ) Finanziato dal Ministero dell AMBIENTE

12 PREVIENI integra osservazioni cliniche biomarcatori di esposizione biomarcatori di dose efficace per valutare l'impatto dell'esposizione a interferenti endocrini sulla salute riproduttiva e sulle generazioni future.

13 PREVIENI: un approccio integrato Studio dell associazione fra biomarkers ed infertilità in 4 aree per valutare l'impatto dell'esposizione a IE sulla salute riproduttiva e sulle generazioni future : Area metropolitana Area agricoltura intensiva Sito industriale a rischio Piccolo centro 50 coppie infertili + 10 coppie di controllo Compilazione della cartella clinica Per le donne: Esame ginecologico Ecografia pelvica Dosaggi ormonali (3 giorno nel ciclo) Autoanticorpi femminili Per gli uomini: Dosaggi ormonali ed assetto tiroideo Campioni di sangue, siero, liquido spermatico Integrazione di: marcatori clinici: ormoni steroidei e tiroidei biomarcatori di esposizione PFOS/PFOA; MEHP; DEHP biomarcatori molecolari di dose efficace nei leucociti (Recettori Nucleari) Estrogeno alfa, Estrogeno beta, Androgeno, PPAR gamma, AhR, PXR

14 Area metropolitana: risultati INFERTILITÀ 32% N=17 factors of couple's infertility 50% N =26 OMS: Impossibilità di arrivare al concepimento dopo uno o due anni di rapporti liberi non protetti (Hum. Reprod. 2009) 9% N =5 9% N =5 female factors both male and female factors male factors idiopathic infertility Età media: 35.8 anni per le donne e 37.2 anni per gli uomini Tempo medio per la gravidanza mesi. Infertilità primaria: 79.25% Infertilità secondaria: 20.75%. Fattori femminili (infertilità tubarica, endometriosi, anovulazione, immunologici, 50%) Fattori maschili (oligoastenozoospermia, 9%) Infertilità idiopatica (un terzo delle coppie, 32%) La Rocca et al., 2011: Intern.J.Hygiene and Environ.Health

15 Biomarker di esposizione W omen F 06F 10F 11F 12F 14F 20F 21F 22F 24F 28F 29F 32F 33F 36F 37F 40F 41F 42F 43F 45F 47F 01F 02F 03F 05F 07F 08F 09F 15F 16F 17F 18F 19F 23F 25F 26F 27F 30F 31F 34F 35F 38F 39F 44F 46F 48F 49F 50F 51F 52F 53F ng/g PFO S PFO A Men M 02M 03M 05M 07M 10M 11M 14M 15M 19M 20M 22M 27M 31M 34M 35M 36M 38M 40M 42M 43M 45M 48M 51M 52M 53M 04M 06M 08M 09M 12M 16M 17M 18M 21M 23M 24M 25M 26M 28M 29M 30M 32M 33M 37M 39M 41M 44M 46M 47M 49M 50M ng/g PFOS PFOA PFOS PFOA Area metropolitana: risultati

16 Area metropolitana: risultati Men Biomarker di dose efficace: recettori nucleari IF-- IF++ 2exp(Dct) ERa ERb AR PPARg AhR PXR Women IF-- IF++ 2exp(Dct) ERa ERb AR PPARg AhR PXR

17 Risultati I dati di PREVIENI indicano che: biomarcatori di esposizione (Università di Siena) PFOS: - i soggetti affetti da fattori di infertilità presentano livelli ematici più elevati di almeno 5 volte rispetto ai soggetti non affetti. - soggetti femminili: livelli più alti le cause di questo dato: particolarità individuali, stili alimentari e di vita tuttavia, è un informazione che corrobora quanto già indicato da gruppi stranieri. MEHP: - particolarmente evidente la differenza tra i due sessi: almeno 5 volte più elevati nelle donne, - ma uniformità di valori tra soggetti affetti e non affetti biomarcatori di dose efficace (Istituto Superiore di Sanità) - ERalfa, ERbeta, AR, PXR: nei soggetti con infertilità si osservano aumenti dell espressione dei recettori per gli ormoni, soprattutto per estrogeni e androgeni, sino al 20%. La correlazione fra recettori ed esposizione, a livello individuale, è in corso di studio. (La Rocca et al.,2011 Intern.J Hygiene and Environ.Health)

18 PROGETTO PREVIENI I dati di PREVIENI, anche se preliminari, rafforzano la necessità di controllare e ridurre l esposizione a specifiche sostanze in grado di indurre effetti a lungo termine sulla popolazione, anche trovando alternative più pulite per i loro usi industriali. (Ferruti P, Mancin I, Ranucci E, De Felice C, Latini G, Laus M Polycaprolactonepoly(ethylene glycol) multiblock copolymers as potential substitutes for di(ethylhexyl) phthalate in flexible poly(vinyl chloride) formulations. Biomacromolecules. Jan-Feb;4(1):181-8.)

19 PROGETTO PREVIENI Valutazione del rischio: integrazione dei dati su marcatori clinici, biomarcatori di esposizione e di effetto per correlare l esposizione a IE e gli effetti sulla salute riproduttiva Identificazione aree a rischio su cui attuare interventi di prevezione/bonifica PREVIENI come modello di valutazione ambiente/salute utilizzabile anche per altre problematiche Sensibilizzazione verso una maggiore consapevolezza sociale e culturale verso il binomio ambiente/salute

20 PREVIENI Alberto Mantovani, Cinzia La Rocca, Sabrina Tait, Bruno Bergamasco Massimo Moscarini, Donatella Caserta, Francesca Ciardo Ministero dell Ambiente Silvano Focardi, Cristiana Guerranti Emiliano Fanello