Interferenti endocrini e sicurezza alimentare: dalla ricerca alla prevenzione

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1 Interferenti endocrini e sicurezza alimentare: dalla ricerca alla prevenzione Alberto Mantovani Tossicologia Alimentare e Veterinaria Dip. Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare - ISS, Roma alberto.mantovani@iss,it; Sito web interferenti endocrini :

2 Interferenti endocrini Un eterogeneo gruppo di sostanze in grado di interferire con il sistema endocrino attraverso svariati meccanismi (recettori nucleari, sintesi enzimatica, meccanismi di regolazione/trasporto..) e bersagli (ma soprattutto steroidi e tiroide) L organismo è particolarmente vulnerabile nelle fasi di sviluppo (pre- e postnatale)

3 QUALI SOSTANZE? Contaminanti organici persistenti (DDT, PCB, diossine..) Metalli pesanti (cadmio, arsenico..) Capacità di bioaccumulo Diversi gruppi di pesticidi, biocidi, antiparassitari (dicarbossimidi, triazoli, etilene bisditiocarbammati, triazine, stannorganici..) Elevata tossicità

4 QUALI SOSTANZE? Composti industriali (bisfenolo A, alchilfenoli, ritardanti di fiamma bromurati, ftalati, perfluoro-ottani..) Diffusa esposizione Composti naturali (fitoestrogeni, ma anche micotossine, nitrati, isotiocianati..) Valutazione del richio? E rischio-beneficio (es. genisteina ed altri fitoestrogeni della soia?)

5 PERCHE CI PREOCCUPANO? Rischio di effetti a lungo termine sullo sviluppo riproduttivo, nervoso, immunitario, sulla predisposizione a tumori (e difficoltà a valutarli) Possibile esposizione combinata attraverso varie vie (alimentare, ambientale) a composti diversi con analoghi bersagli/meccanismi (e difficoltà a valutarla)

6 PERCHE CI PREOCCUPANO? Ampio spettro di suscettibilità nella popolazione associatea allo status endocrino (sesso, età..), alla genetica, all alimentazione.. (e difficoltà a valutarle)

7 Esempi: Effetti a lungo termine sullo sviluppo (studi sperimentali) Esposizione prenatale in assenza di effetti su crescita e sviluppo; alla maturità sessuale Lindano: possibile agonista ERbeta Riduzione ooociti primari, qualità/integrità sperma Maranghi et al. (2007) Chem Biol Interact; Traina et al. (2003) Reprod Toxicol TCDD ( diossina di Seveso ), Bisfenolo A ( xenoestrogeno) Ridotta differenziazione dei dotti terminali della ghiandola mammaria (aumentata suscettibilità a tumori?) Muto et al. (2002) Toxicology; Munoz-de- Toro et al. (2005) Endocrinology

8 Tossicologia sperimentale: MECCANISMI Agonisti di ERalpha: DDT, bisfenolo A, nonilfenoli.. Antagonisti di AR: dicarbossimidi Effetti soprattutto sullo sviluppo riproduttivo maschile Interazione con altri recettori: diossine, PCB diossina simili (AhR), ftalati (PxR, PPAR) Soprattutto effetti antiestrogeni/antiandrogeni sullo sviluppo riproduttivo Inibitori dell aromatasi: triazoli.. Effetti antiestrogeni (funzione riproduttiva, parto..) Inibizione della sintesi/aumento del metabolismo degli ormoni tiroidei: ETU, alcuni PCB sviluppo neurocomportamentale, ma anche fertilità (tiroide e maturazione riproduttiva/aborto spontaneo)

9 Esempi: Effetti a lungo termine sullo sviluppo (epidemiologia umana) Sindrome da Disgenesi testicolare : calo della qualità del seme maschile, aumentato rischio di seminomi Esposizione prenatale (alimenti, ambiente) ad una miscela di xenobiotici con effetti estrogenici/antiandrogeni Sharpe RM. (2003) Int J Androl. 26: 2-15 Ritardi neurocomportamentali nei bambini (esposizione prenatale a PCB, diossine) (v. Ambiente e Infanzia in Italia, 2004, ed. Verduci - Roma, a cura di I.Figà-Talamanca e A.Mantovani)

10 NUOVI EFFETTI: ad es., diabete di tipo 2 Gli studi sperimentali ci dicono che la associazione fra specifici IE e diabete è biologicamente plausibile (TCDD, arsenico, bisfenolo A) la associazione fra composti prima non inclusi o inclusi con dubbio fra gli IE (es. organofosforici) e diabete è biologicamente plausibile (per un aggiornamento, v. A livello epidemiologico, associazioni fra incremento di diabete di tipo 2 e specifiche situazioni di elevata esposizione (caso tipico: arsenico nell acqua di pozzo in Bangladesh)

11 Nuovi contaminanti, contaminanti emergenti: cosa sono? Contaminanti degli alimenti di origine ambientale emergenti per l'aumento di attenzione nuovi perché non ancora inclusi nei programmi di controllo negli alimenti. Tre esempi: i biocidi organostannici (TBT..) i ritardanti di fiamma bromurati (PBDE, HBCD) i composti perfluorati organici usati come additivi in pellicole, etc. (PFOS, PFOA)

12 ESEMPI: ESPOSIZIONE IE persistenti, liposolubili e bioaccumulano: i POPs DDT e suoi metaboliti, Diossine, PCB, Insetticidi clorurati, Ritardanti di Fiamma bromurati (PBDE) Alimenti ricchi di lipidi e da organismi con significativa esposizione ambientale: Latte/latticini, pesci di grande pezzatura.. Sostanze che persistono nei sedimenti [pesci bentonici molluschi, crostacei] organostannici, alchilfenoli.. - Esposizione multipla attraverso specifici alimenti, accumulo nell organismo. Meccanismi per capire eventuale additività

13 Esempio contaminanti emergenti Contaminanti di origine ambientale emergenti per l'aumento di attenzione nuovi perché non ancora inclusi nei programmi di controllo negli alimenti. Tre esempi: i biocidi organostannici (TBT..) i ritardanti di fiamma bromurati (PBDE, HBCD) i composti perfluorati organici usati come additivi in pellicole, etc. (PFOS, PFOA) MA NON SCONOSCIUTI! EFSA: 2004 TBT; 2006 PBDE; 2008 PFOS/PFOA)

14 Il consumatore italiano è esposto? I dati specifici per l'italia sono scarsi, MA gli studi condotti in Europa indicano un'esposizione non trascurabile e una capacità di bioaccumulo Nonché un uso consistente in paesi terzi, che possono importare alimenti e materie prime in Europa. i dati sui livelli di contaminazione indicano un possibile rischio nella fascia di consumatori con livelli di assunzione maggiore.

15 Tutti gli alimenti a rischio?attenzione: Per tutti e tre i gruppi contaminanti l'assunzione è determinata dal consumo di un numero limitato di alimenti, ad es. alimenti ittici (pesci, e per gli organostannici molluschi e crostacei), latte e latticini (soprattutto per i ritardanti di fiamma bromurati, che hanno un destino metabolico molto simile ai PCB).

16 MA non siamo tutti uguali! Polimorfismi genetici, Eta /ciclo vitale/gender Alimentazione/stili di vita ESEMPIO Cancro mammario e livelli di PCB: incidenza rischio di ricorrenza, associazione con suscettibilità genetica (polimorfismo CY1PA1, produzione di metaboliti PCB-OH estrogenici?)

17 ESEMPI: LA SUSCETTIBILITA DELL INFANZIA Vulnerabilità generale: maggiore consumo di alimenti/acqua, ritmo respiratorio, contatto col suolo, immaturità dei sistemi metabolici, minore cognizione dei rischi Suscettibilità specifica Maturazione di organi e sistemi: nervoso, immunitario, endocrino, riproduttivo Figà-Talamanca I., Mantovani A. (ed.) Ambiente e Infanzia in Italia Verduci, RM, 2004 Maranghi F., Baldi F., Mantovani A. (ed.) Sicurezza alimentare e salute dell infanzia Rappoti IstiSan, 2005

18 ALIMENTAZIONE E STILI DI VITA Un argomento complesso, ancora da chiarire.. - Es. fitoestrogeni nella dieta? (protettivi??) (Han et al Biosci Biotechnol Biochem 66: ) - Fumo: fonte di cadmio e diossine, aumenta stress ossidativo.. - Carenza subclinica di iodio (ancora frequente in animali e essere umani) e IE con effetti sulla tiroide??

19 ALIMENTAZIONE Individuazione di fattori di suscettibilità ed insieme possibili strategie di prevenzione/riduzione del rischio - Possibili effetti protettivi di vitamine (A, E, C, acido folico), sostanze antiossidanti, elementi in traccia (es. Se) stress ossidativo endpoint importante per IE - Interazioni complesse (anche effetti additivi) tra IE e fitoestrogeni - alcuni IE alterano il metabolismo di alcuni nutrienti, ad es., diossine, bisfenolo, organostannici e acido retinoico

20 Interazioni fra stili di vita e contaminanti EDID (EDC Diet Interactions Database) Base di dati sulle interazioni fra interferenti endocrini e componenti della dieta. Per capire chi è piu vulnerabile Per intervenire sulle popolazioni esposte (Baldi & Mantovani, Ann Ist Super Sanità, 2008)

21 Sostanze con attività endocrina nei mangimi

22 Gli animali (ed i loro alimenti) crescono in un determinato ambiente e risentono della sua qualità Importanti fra i contaminanti diversi Interferenti Endocrini Clorurati persistenti (POP), metalli pesanti (arsenico, cadmio), micotossine (zearalenone)..

23 LA SITUAZIONE CON I CONTAMINANTI ORGANICI PERSISTENTI: Le due opinioni dell EFSA più recenti: DDT (2006) /efsa_locale _ htm CLORDANO (2007) /efsa_locale _

24 RIASSUMENDO: - Problema essenzialmente con mangimi che contengono proteine animali (soprattutto da organismi acquatici) - Difficile definire un margine di sicurezza per gli animali (soprattutto pesci) - Necessita di monitorare composti più significativi: Ossiclordano/trans-nonaclor (componenti di miscela) p,p -DDE (metabolita) - Ampio margine (> 2 ordini di grandezza) tra esposizione alimentare (dati recenti EU) e limiti provvisori di assunzione tollerabile umana (PTDI) - Problemi: a) PTDI non recenti (es., per clordano, WHO 1995) b) Effetto additivo di composti con analoghi meccanismi/bersagli presenti nella stessa matrice (=valutazione analoga a diossine)?

25 In altri casi, come per la micotossina ZEARALENONE (un potente agonista estrogenico) l si evidenzia un indubbio rischio di esposizione degli animali da allevamento (il suino femmina è la specie più vulnerabile) mentre per la rapida biotransformazione ed escrezione il contributo degli alimenti di O.A. all assunzione complessiva è molto basso

26 E per quei contaminanti nuovi emergenti per i quali non esistono limiti in mangimi ed alimenti?

27 USARE LE CONOSCENZE DISPONIBILI.. Definire limiti massimi tollerabili (anche provvisori) nelle matrici alimentari e nei mangimi più vulnerabili alla contaminazione dotare i laboratori di riferimento di metodi analitici validati e trasferibili, per Programmare la inclusione nei piani di monitoraggio, in modo mirato alla tutela delle filiere produttive più esposte, e... valutare i risultati dei controlli effettuati come indicazioni per eventuali azioni di garanzia e promozione della qualità e salubrità delle produzioni alimentari.

28 Finalmente un documento ufficiale italiano Comitato Nazionale Biosicurezza e Biotecnologie (CNBB, organo della Presidenza del Consiglio) Sorveglianza dell Esposizione a Interferenti Endocrini scaricabile dalla homepage

29 Esempi di nuovi aspetti: Valutazione Rischio-Beneficio Biomonitoraggio Rischi a liungo termine ed autocontrollo

30 Considerare l alimento nel suo complesso (rischio-beneficio) EFSA Colloquium 6: Risk-benefit analysis of foods: methods and approaches July enefit_analys.html Ad esempio Nutrient content of food Vs toxic contaminants/ constituents Risk and benefit analysis of food fortification and functional foods (attualità: fortificazione con acido folico per la prevenzione dei difetti congeniti...e possibile promozione tumorale)

31 Un documento di partenza /1007.html Consumo di pesce, sia allevato sia pescato: possibili rischi (PCB, Diossine e Metilmercurio) e benefici nutrizionali. Un documento complesso: - Necessità di piani di gestione del rischio per aree specifiche (Baltico) - Continuare a monitorare il problema - Non rinunciare ad abitudini alimentari (ed ai benefici nutrizionali associati) - Ricerca di ingredienti più puliti per i mangimi in acquacoltura

32 BIOMONITORAGGIO Biomarker di esposizione (per individuare la esposizione reale) Di effetto (predittivi di effetti a lungo termine) Progetto EU NewGeneris ( Coorti madre-bambino e valutazione dell'impatto di cancerogeni alimentari (micotossine, diossine, IPA..) Progetto italiano PREVIENI (finanziato da Min- Ambiente) ( Biomarker di esposizione/effetto a Interferenti endocrini e - Infertilità - Trasferimento madre-bambino

33 PREVIENI Studio triennale in aree pilota sui riflessi ambientali e sanitari di alcuni contaminanti chimici emergenti (interferenti endocrini)

34 La sicurezza alimentare poggia sull' AUTOCONTROLLO Come fare per indirizzarlo anche all'individuazione/gestione dei rischi a lungo termine? Forse partendo dalle cose SEMPLICI Ad es., il controllo della cottura di certi cibi (carni grigliate, pizze) e della presenza di bruciato riduce l'esposizione a IPA ( cancerogeni ed IE diossina-simili) (v. su area Aspetti emergenti )

35 Sicurezza alimentare e prevenzione traslazionale (from bench to risk assessment) That s all Folks