MINI SCHEDA HTA CEFTAROLINA FOSAMIL (ZINFORO )

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1 1/10 MINI SCHEDA HTA CEFTAROLINA FOSAMIL (ZINFORO ) Nome Commerciale ZINFORO Principio Attivo Ceftarolina fosamil Ditta Produttrice Astrazeneca spa ATC J01DI02 Formulazione Polvere per concentrato per soluzione per infusione Dosaggio 600 mg Categoria Terapeutica Altre cefalosporine e penemi Trattamento negli adulti di infezioni complicate Indicazione oggetto di valutazione della cute e dei tessuti molli e di polmonite acquisita in comunità Classe di rimborsabilità: H Classificazione ai fini della Scheda di monitoraggio su template AIFA rimborsabilità (allegata). Medicinale soggetto a prescrizione medica Classificazione ai fini della fornitura limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP). Prezzo SSR* 10 fiale 600 mg: 468,47* Altre condizioni negoziali Scheda di prescrizione, solo nell indicazione: polmonite acquisita in comunità *Prezzo SSN al netto degli sconti negoziali e dell IVA 10%

2 2/10 Parere CTRF Ceftarolina è una cefalosporina ad ampio spettro con attività simile a ceftriaxone o cefotaxime ma con attività sugli MRSA. Essa è indicata nel trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cssti) e di polmonite acquisita in comunità (CAP). Nel trattamento della CAP, AIFA ne ha ristretto la rimborsabilità nei casi di fallimento di una prima linea con altro antibiotico. Negli studi registrativi su cssti, ceftarolina (CPT) è stata confrontata vs l associazione vancomicina + aztreonam (VAN+ATM) mostrando una sostanziale sovrapponibilità in termini di tassi di guarigione clinica (nello studio CANVAS1: CPT 86,6% vs VAN + ATM 85,6%; nello studio CANVAS2: CPT 85,1% vs VAN + ATM 85,5%). I risultati si sono confermati anche nel sottogruppo di pazienti con MRSA accertata con tassi di guarigione superiori al 90% per entrambe le terapie. Negli studi su CAP, il farmaco è stato confrontato vs ceftriaxone (CRO), mostrando anche in questi studi una sostanziale sovrapponibilità in termini di tassi di guarigione clinica (nello studio FOCUS1: CPT 83,3% vs CRO 77,7%; nello studio FOCUS2: CPT 86,6% vs CRO 78,2%). Si deve sottolineare che ceftriaxone nello studio clinico era stato utilizzato ad un dosaggio inferiore rispetto a quello raccomandato dalle linee guida e che quindi i migliori tassi di guarigione con CPT sono da considerarsi irrilevanti. Ceftarolina ha dimostrato di avere un profilo di sicurezza comparabile a quello delle altre cefalosporine. L'incidenza di eventi avversi è risultata simile (circa il 45-47%) nei differenti gruppi di trattamento per entrambe le indicazioni. Le reazioni avverse riportate in tutti gli studi erano generalmente di entità lieve e moderata. Il costo del trattamento si attesta in un range variabile tra , a seconda della durata, risultando molto superiore rispetto alle alternative utilizzate negli studi clinici. Va tenuto conto che per le stesse indicazioni esistono dei farmaci che hanno dei costi analoghi (daptomicina, linezolid e tigeciclina), ma non è stata studiata l efficacia comparativa verso questi. Risulta molto difficile individuare correttamente la popolazione che sarà trattata col nuovo farmaco e la spesa regionale potrebbe aumentare considerevolmente qualora il farmaco si sostituisse alle terapie meno costose, verso le quali il farmaco non sembra comunque aver dimostrato un miglioramento terapeutico rilevante. Relativamente al possibile ruolo in terapia del farmaco, per quanto riguarda l'indicazione cute e tessuti molli ceftarolina può trovare applicazione, ma solo nelle forme complicate. Considerando infatti l'uso estensivo in tale ambito patologico di linezolid e daptomicina che, essendo spesso usati in terapia empirica, necessitano dell'aggiunta di un antibiotico attivo sui gram negativi, si ritiene che ceftarolina possa avere una indicazione valida. Vengono espressi grandi dubbi sulla terapia delle polmoniti: l unica differenza di ceftarolina vs ceftriaxone, comparator utilizzato negli studi clinici, è la sua attività sugli MRSA. Proprio perché ceftriaxone non è attivo sugli MRSA, i casi di CAP dovuti a MRSA, potenziale target terapeutico di ceftarolina, non sono stati inclusi negli studi. I dati clinici disponibili non supportano l'efficacia contro i ceppi non sensibili alla penicillina di S. pneumoniae (in Italia non superano il 5 %) e risulta quindi molto incerto il ruolo del farmaco nella terapia delle polmoniti.

3 3/10 In conclusione Efficacia: sovrapponibile rispetto al comparator utilizzato nello studio clinico per l indicazione polmoniti. Potrebbe rappresentare un alternativa nelle infezioni complicate della cute e tessuti molli. Sicurezza: sovrapponibile rispetto ai comparator utilizzati negli studi clinici. Costo: incremento elevato rispetto ai comparator utilizzati negli studi clinici.

4 4/10 Meccanismo d azione e posologia Ceftarolina fosamil è un profarmaco che, dopo somministrazione, è rapidamente e completamente metabolizzato a ceftarolina, un antibiotico beta-lattamico appartenente alla famiglia delle cefalosporine [1]. Studi in vitro hanno dimostrato che ceftarolina esplica un azione battericida, ed è in grado di inibire la sintesi della parete cellulare nei cocchi gram-positivi, come streptococchi e stafilococchi, compreso Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, nei batteri Gram-negativi, come Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumonite, e in alcuni enterobatteri e alcuni batteri anaerobici. Ceftarolina non è attiva contro ceppi di Enterobacteriaceae che producono betalattamasi a spettro esteso, Pseudomonas aeruginosa, Legionella spp, Mycoplasma spp, Proteus spp e batteri cosiddetti atipici. Per il trattamento delle cssti e della CAP, la dose raccomandata è pari a 600 mg somministrati ogni 12 ore mediante infusione endovenosa per 60 minuti nei pazienti di età pari o superiore a 18 anni. La durata raccomandata del trattamento per le cssti è da 5 a 14 giorni, mentre la durata raccomandata del trattamento per la CAP è da 5 a 7 giorni. Linee Guida Nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, il trattamento di elezione di solito dipende dal tipo di infezione e dal tipo di patogeno sospetto. Le Linee Guida dell Infectious Diseases Society of America (IDSA) aggiornate al 2005 [2] raccomandano come antibiotici di prima scelta doxiciclina, clindamicina, trimetoprimsulfametossazolo, fluorochinoloni o rifamicina. Altri antibiotici, come vancomicina, linezolid e daptomicina sono molto efficaci in generale e in particolar modo nelle infezioni da MRSA (livello A-1) rappresentano opzioni in caso di resistenza batterica. Infatti questi farmaci dovrebbero essere riservati ai pazienti che hanno infezioni gravi che richiedono ospedalizzazione o per quei pazienti che non hanno risposto ai precedenti trattamenti. Per il trattamento della polmonite acquisita in comunità con moderato grado di severità, le Linee Guida del British Thoracic Society aggiornate al 2009 [3] raccomandano, come trattamento di prima scelta, l uso di amoxicillina più claritromicina somministrati oralmente (livello D), o nei casi più gravi la combinazione intravenosa amoxicillina-acido clavulanico più claritromicina per via intravenosa (livello C). Come alternativa, nei pazienti risultati intolleranti alle penicilline, si raccomanda l uso per via parenterale di levofloxacina in monoterapia o di cefalosporine di seconda (cefuroxima) o terza generazione (ceftriaxone, cefotaxime) insieme con claritromicina (livello D). Di recente pubblicazione sulla rivista indipendente francese Revue Prescrire [4] l articolo Ceftaroline fosamil (Zinforo ). Un autre antibiotique intraveineux, sans plus evidenzia che nei pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e polmonite acquisita in comunità, dove il grado di severità giustifica l uso di antibiotico per via intravenosa, non è stato dimostrato che ceftarolina fosamil sia più efficace degli altri antibiotici utilizzati nella normale pratica clinica; inoltre la rivista francese sottolinea che ceftarolina fosamil ha di sicuro un profilo di sicurezza comparabile alle altre cefalosporine, ma con più effetti collaterali di tipo ematologico e renali. Efficacia L efficacia e la sicurezza di ceftarolina fosamil è stata valutata in due RCT multicentrici di fase III, con identico disegno, CANVAS 1 e CANVAS 2 [5,6], svolti in doppio cieco. Questi studi hanno

5 5/10 valutato la non inferiorità (con un margine di non inferiorità del 10%) di ceftarolina fosamil vs l associazione vancomicina + aztreonam, somministrati per un periodo di 5-14 giorni. I pazienti dei due studi erano soggetti adulti ( 18 anni), ospedalizzati con infezione complicata della cute e dei tessuti molli, necessitanti di antibiotici per via endovenosa per almeno 5 giorni. L end-point primario è tasso di guarigione clinica, definita come risoluzione completa di tutti i segni e sintomi basali dell infezione o come un miglioramento tale per cui nessun ulteriore trattamento antimicrobico fosse necessario alla visita di controllo (8-15 giorni dopo l'ultima dose somministrata) nella popolazioni MITT (modified intent-to-treat) e CE (clinical evaluable). Nei due studi, la percentuale di pazienti con nota MRSA al baseline era del 34% e del 32% nei gruppi con ceftarolina e del 30% e del 27% nei gruppi con vancomicina più aztreonam. Nello studio CANVAS 1 il tasso di guarigione clinica nel sottogruppo di pazienti con MRSA è stato del 95% nel gruppo con ceftarolina e del 95% nel gruppo con vancomicina più aztreonam. Nello studio CANVAS 2 il tasso di guarigione clinica nel sottogruppo di pazienti con MRSA è stato del 91% nel gruppo con ceftarolina e del 93% nel gruppo con vancomicina più aztreonam. Tabella 1. Efficacia delle terapie nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Referenza Trattamenti Misure di Esito Risultati Principali CANVAS 1 [5] CANVAS 2 [6] Ceftarolina fosamil: 600 mg/bid 5-14 giorni (N=353) vs vancomicina + aztreonam: 1g/bid + ATM: 1g/bid 5-14 giorni (N=349) Ceftarolina fosamil: 600 mg/bid 5-14 giorni (N=348) vs vancomicina + aztreonam: VAN: 1g/bid + ATM: 1g/bid 5-14 giorni (N=346) End-point primari: 1) Tasso di guarigione clinica in MITT (698 2) Tasso di guarigione clinica in CE (616 End-point primari 1) Tasso di guarigione clinica in MITT (680 2) Tasso di guarigione clinica in CE (586 Dimostrata la non inferiorità della CPT rispetto all associazione VAN+ATM per gli end-point primari. End-point primari 1) 86.6% per CPT vs 85.6% per VAN+ATM (differenza: 1%; IC 95%: -4.2, 6.2) 2) 91.1% per CPT vs 93.3% per VAN+ATM (differenza: -2.2%; IC 95%: -6.6, 2.1). Dimostrata la non inferiorità della CPT rispetto all associazione VAN+ATM per gli end-point primari. End-point primari 1) 85.1% per CPT vs 85.5% per VAN + ATM (differenza: -0.4%; IC 95%: -5.8, 5.0) 2) 92.2% per CPT vs 92.1% per VAN + ATM (differenza: 0.1%; IC 95%: -4.4, 4.5). CPT: Ceftarolina fosamil; VAN: vancomicina; ATM: aztreonam. MITT (modified intent-to-treat): pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento.

6 6/10 CE (clinical evaluable): include i pazienti MITT, che rispettano i criteri clinici minimi di cssti, che hanno avuto una risposta clinica (di guarigione o di fallimento) alla visita di controllo e per i per i quali non ci sono stati fattori di confondimento che hanno interferito con la valutazione dei risultati. L efficacia e la sicurezza di ceftarolina fosamil è stata valutata in due RCT multicentrici di fase III, con identico disegno, FOCUS 1 e FOCUS 2 [5,6], svolti in doppio cieco. Questi studi hanno valutato la non inferiorità (con un margine di non inferiorità del 10%) di cefatarolina fosamil vs ceftriaxone, somministrati per un periodo di 5-7 giorni. I pazienti dei due studi erano soggetti adulti ( 18 anni) ospedalizzati, con polmonite acquisita in comunità (classe di rischio III-IV secondo l indice PSI), che necessitavano di un trattamento antibiotico per via endovenosa. L indice PSI (indice di gravità di polmonite) si riferisce a un punteggio predittivo di tipo clinico, al quale possono ricorrere i medici per calcolare la probabilità di morbilità e mortalità tra i soggetti affetti da polmonite acquisita in comunità. I paziente rientranti nelle classi di rischio III e IV presentano un rischio di mortalità del 2.8% e % rispettivamente. L end-point primario è la guarigione clinica, definita come risoluzione completa dei segni e sintomi clinici dovuti all infezione o come un miglioramento tale per cui nessun ulteriore trattamento antimicrobico fosse necessario alla visita di controllo (8-15 giorni dopo l'ultima dose somministrata) nella popolazioni CE (clinical evaluable) e MITTE (modified intent-to-treat efficacy). Tabella 2. Efficacia delle terapie nelle CAP Referenza Trattamenti Misure di Esito Risultati Principali FOCUS 1 [7] FOCUS 2 [8] Ceftarolina fosamil: 600 mg/bid 5-7 giorni (N = 298) vs Ceftriaxone: 1 g/die 5-7 giorni (N = 308) Ceftarolina fosamil: 600 mg/bid 5-7 giorni (N = 315) vs End-point primario 1)Tasso di guarigione clinica in MITTE (591 2)Tasso di guarigione clinica in CE (458 End-point primario Tasso di guarigione clinica in MITTE (562 Dimostrata la non inferiorità della CPT rispetto a CFX per l end-point primario. End-point primario 1)83.8% per CPT vs 77.7% per CRO (differenza: 6.2%; IC 95%: -0.2, 12.6) 2)86.6% per CPT vs 78.2% per CRO (differenza: 8.4%; IC 95%: 1.4, 15.4) Dimostrata la non inferiorità della CPT rispetto a CFX per l end-point primario. End-point primario 81.3% per CPT vs 75.5% per CRO (differenza: 5.9%; IC 95%: -1.0, 12.7) Ceftriaxone: 1 g/die 5-7 giorni (N = 307) CPT: ceftarolina fosamil; CRO: ceftriaxone. Tasso di guarigione clinica in CE ( % per CPT vs 77.2% per CRO (differenza: 4.9%; IC 95%: -2.5, 12.5)

7 7/10 MITTE(modified intent-to-treat efficacy): pazienti con CAP (classe di rischio di grado III-IV secondo l indice PSI) e che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento. CE (clinical evaluable): include i pazienti MITTE, che rispettano tutti i criteri di valutazione. Nell EPAR [9] si evidenzia che in entrambi gli studi, i pazienti sono stati trattati con 1 g di ceftriaxone al giorno, mentre le Linee Guida raccomandano la dose di 2-4 mg al giorno in caso di polmoniti gravi che richiedono ospedalizzazione. Quindi considerando che dall analisi combinata degli studi FOCUS 1 e FOCUS 2 [10], il tasso di guarigione clinica è risultato poco superiore nel braccio con ceftarolina (+6%), il sottodosaggio di ceftriaxone rende irrilevante la differenza osservata nell analisi combinata. FDA sottolinea inoltre che i pazienti con prognosi peggiore sono stati esclusi da questi due studi ed erano: i ricoverati in unità di terapia intensiva o con supporto ventilatorio, quelli con antecedenti di grave malattia polmonare e gli infettati da Staphylococcus aureus meticillino-resistente, Pseudomonas aeruginosa o da batterio atipico. Sicurezza Per tutti e quattro gli studi clinici, ceftarolina fosamil ha dimostrato di avere un profilo di sicurezza, comparabile a quello delle altre cefalosporine. L'incidenza di eventi avversi è risultata simile (circa il 45-47%) nei differenti gruppi di trattamento di entrambe le indicazioni [5-8]. Le reazioni avverse riportate in tutti e quattro gli studi erano generalmente di entità lieve e moderata. Gli effetti indesiderati più frequenti osservati per ceftarolina fosamil vs. l associazione vancomicina + aztreonam negli studi CANVAS 1 e CANVAS 2 sono stati: nausea (6.1% vs 4.5%); cefalea (5.2% vs 4.5%); diarrea (4.9 % vs 3.8%); prurito (3.5% vs 8.3%); rash (3.3% vs 2.6%) [5-6]. Gli effetti indesiderati più frequenti osservati per ceftarolina fosamil vs. ceftriaxone negli studi FOCUS 1 e FOCUS 2 sono stati: diarrea (4.2 % vs. 2.6%); cefalee (3.4% vs. 1.5%); insonnia (3.1% vs. 2.3%); flebite (2.8% vs. 2.1%); ipertensione (2.3% vs. 2.6%) [7-8]. Report di HTA Per il trattamento di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, HAS France [11] ha attribuito a ceftarolina fosamil, un miglioramento del servizio medico reso di grado minore(asmr IV 1 ). Questo in virtù dell attività del farmaco su Staphylococcus aureus resistente alla meticillina e della sua efficacia clinica dimostratasi non inferiore a quella di vancomicina più aztreonam. Lo Scottish Medicines Consortium [12] raccomanda ceftarolina fosamil restringendone però l utilizzo nei pazienti con nota o sospetta infezione da MRSA nei seguenti casi: - per le sole infezioni da Gram positivo, dove vancomicina intravenosa è inappropriata/non ben tollerata o si richiede una modificazione del trattamento; e daptomicina intravenosa o linezolid intravenosa sono normalmente usati. - per infezioni polimicrobiche Gram positivi e da patogeni Gram negativi comuni, dove vancomicina intravenosa in combinazione con gentamicina intravenosa è inappropiata/non 1 HAS France classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.

8 8/10 ben tollerata o si richiede una modificazione del trattamento; e daptomicina intravenosa in combinazione con gentamicina intravenosa, o linezolid intravenosa in combinazione con gentamicina intravenosa, o tigecicline intravenosa è normalmente usata. Per il trattamento della polmonite acquisita in comunità, HAS France definisce il rapporto efficacia/sicurezza di ceftarolina fosamil come insufficiente; per questo motivo l agenzia francese non raccomanda l uso di tale farmaco per questa indicazione [11]. Su richiesta dell azienda, SMC non si è espressa in merito all uso del farmaco per il trattamento della polmonite acquisita in comunità [12]. Costo dei trattamenti Tabella 3. Costo di ceftarolina e delle alternative nella terapie delle Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Farmaco Schedula Costo die* Costo terapia* ceftarolina fosamil 600 mg BID per 5-14 giorni 103, linezolid 600 mg BID per 5-14 giorni 121, tigeciclina 1 dose 100 mg seguita da ,10 # mg ogni 12 ore per 5-14 giorni. daptomicina 4-6 mg/kg/die per 7-14 giorni 83,14-112,85** vancomicina 1 g BID giorni 5, vancomicina + VAN. 1 g BID + ATM. 1 g BID 34, aztreonam 5-14 giorni Amoxicillina 875/125 mg 2-3 volte die ,23-0, triidrata/ potassio giorni clavulanato *Costo compreso IVA 10% # Costo nei giorni successivi al primo. ** Paziente di 70 kg. Tabella 4. Costo di ceftarolina e delle alternative nelle terapie della CAP. Farmaco Schedula Costo die* Costo terapia* ceftarolina fosamil 600 mg BID per 5-7 giorni 103, linezolid 600 mg BID per 5-14 giorni 121, vancomicina 1 g ogni 12 ore giorni 5, ceftriaxone 2-4 g die giorni** 1,25 2,

9 9/10 Amoxicillina/potassio 875/125 mg 2-3 volte die clavulanato giorni *Costo compreso IVA 10% ** Dosaggio da linee guida, durata da studio clinico. 0,23-0, Popolazione target Il report di HAS France [11] riporta che un incidenza annua di casi di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli che richiedono ospedalizzazione compresa tra 10 e 190 su abitanti. Di questi è possibile stimare un tasso di MRSA del 38,2% [13] di cui, come riportato nel documento della ditta [14], circa un 50% dei pazienti fallisce una terapia di prima linea. Complessivamente la ditta nel suo report stima per il primo anno una popolazione massima eleggibile di pazienti in prima linea pari a circa e di pazienti in seconda linea pari a circa Considerando invece i dati di HAS France, e facendo una proporzione tra le popolazioni generali, i pazienti massimi eleggibili in Regione Veneto, potrebbero attestarsi sui casi in un anno. Uno studio italiano riporta un tasso di incidenza di CAP nel Nord-Italia pari a 2,33 casi su abitanti, con un tasso di ospedalizzazione del 31% ed un tasso di mortalità del 6% [15]. La ditta nel suo report [14], utilizzando dati di letteratura [16] stima una percentuale di fallimenti in prima linea del 34%. Considerando quindi le stime di incidenza e la percentuale di pazienti che falliscono una prima terapia antibiotica è possibile stimare un numero massimo di pazienti eleggibili pari a La ditta nel suo report stima una popolazione molto più numerosa di circa pazienti. Impatto di budget Nel report della ditta viene considerata una popolazione massima eleggibile pari a pazienti in prima linea e a in seconda linea, stimando un numero di pazienti effettivamente messi in terapia compreso tra 12 e 265 pazienti ed una sostituzione di ceftarolina a linezolid. In questo scenario viene stimato un risparmio compreso tra , essendo linezolid più costoso di ceftarolina. Nel report della ditta viene considerata una popolazione massima eleggibile di pazienti in seconda linea, stimando un numero massimo di pazienti messi in terapia compreso tra 30 e 160 pazienti ed una sostituzione di ceftarolina a linezolid. In questo scenario, essendo linezolid più costoso di ceftarolina, viene stimato un risparmio compreso tra e Rimangono però numerosi dubbi circa le analisi presentate dalla ditta per entrambe le indicazioni terapeutiche di ceftarolina, in particolare relativamente a: esiguo numero di pazienti che verrebbero messi in trattamento con il nuovo farmaco; confronto scelto nell analisi di impatto di budget, essendo il linezolid tra tutte le alternative terapeutiche il farmaco più costoso.

10 10/10 Infatti, qualora il numero dei pazienti messi in trattamento fosse maggiore a quello stimato dalla ditta e nel caso in cui ceftarolina andasse a sostituirsi ad alternative meno costose (vedi tabella 3 e 4) si potrebbe ipotizzare incremento di spesa significativo. Bibliografia [1] Scheda tecnica Zinforo [2] Dennis L. Stevens et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft-Tissue Infections. IDSA Guidelines. Clinical Infectious Diseases 2005; 41: [3] Lim WS et al.; BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update Thorax : iii1-iii55 [4] Ceftaroline fosamil (Zinforo ).Un autre antibiotique intraveineux, sans plus. Revue Prescrire Septembre Tome 33 N 359: [5] Corey GR et al. CANVAS 1: the first Phase III, randomized, double blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infection. J Antimicrob Chemother 2010; 65 Suppl 4: iv [6] Wilcox MH et al. CANVAS 2 : the second Phase III, randomized, double blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infection. J Antimicrob Chemother 2010; 65 Suppl 4: iv [7] File Jr TM et al. FOCUS 1: a randomized, double blind multicentre, Phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 3: iii19-iii32 [8] Low DE et al. FOCUS 2: a randomized, double blind multicentre, Phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 3: iii33-iii44 [9] CHMP Assessment Report Zinforo; (ultimo accesso dicembre 2013) [10] File Jr TM et al. Integrated analysis of FOCUS 1 and FOCUS 2: randomized, doubled-blinded, multicenter phase 3 trials of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 2010;51: [11] Zinforo, Avis 9 Janvier 2013 [12] SMC No. 830/12 [13] European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm, ECDC, 2012 [14] Report Ditta. Data on file [15] Viegi G et al. Epidemiological survey on incidence and treatment of community acquired pneumonia in Italy. Respiratory Medicine 2006; 100(1):46-55 [16] Welte T et al. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax 2012; 67:71-79