AMBIENTE e SICUREZZA ALIMENTARE: Gli INTERFERENTI ENDOCRINI (e non solo) Alberto Mantovani

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1 AMBIENTE e SICUREZZA ALIMENTARE: Gli INTERFERENTI ENDOCRINI (e non solo) Alberto Mantovani Tossicologia alimentare e veterinaria Dip. Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare, Istituto Superiore di Sanità, Roma alberto.mantovani@iss.it Area ISS interferenti endocrini

2 RISCHIO EMERGENTE (ad es. EFSA 2011) Un rischio NUOVO O che si presenta con ASPETTI NUOVI (ad es., effetti insufficientemente indagati Nuovi usi = nuova esposizione Micotossine e cambiamenti climatici!) E che quindi richiede NUOVI APPROCCI

3 Meno le persone sanno di come vengono fatte le salsicce e le leggi e meglio dormono la notte. (Otto von Bismarck) I tossicologi hanno solo interpretato in vari modi l ambiente ed il cibo; ma il punto ora è di cambiarlo ( quasi Karl Marx)

4 Dal 2000 in Europea la Sicurezza Alimentare non vuole dire facciamo tantissimi controlli sugli alimenti MA garantire la salubrità dai campi ( e quindi da animali e piante, dai mangimi..) alla tavola (come cuciniamo e consumiamo) (Libro Bianco per la Sicurezza Alimentare, Commissione Europea (2000)

5 Interferenti Endocrini (IE) cosa sono? un eterogeneo gruppo di sostanze caratterizzate dal potenziale di interferire con il funzionamento del sistema endocrino attraverso svariati meccanismi e bersagli (recettoriali, metabolici, ecc.) l omeostasi degli steroidi e della tiroide sono i principali bersagli degli effetti degli IE; La salute riproduttiva e l infanzia sono le fasi biologiche più suscettibili

6 Come è cominciata la storia? Il concetto nasce negli anni 90 da una confluenza fra Ecotossicologia (USA): sostanze che bioaccumulano (DDT) e che alterano la riproduzione degli organismi pià esposti (predatori o pesci e molluschi di corpi idrici). Già nel 1962 la giornalista Rachel Carson parla di Primavera Silenziosa Veterinaria (anni 60-70): il dibattito sugli ormoni in zootecnia: Residui di sostanze con forte attività endocrina possono avere effetti a lungo termine (I danni da DES come farmaco)? Emergenze chimiche (Seveso, Italia, 1974): la diossina (TCDD), una sostanza diffusa e persistente, che induce effetti a lungo termine in animali da laboratorio, ma pochi dati per valutazione del rischio Andrologia umana (USA, Nord Europa. 1990): testicular dysgenesis syndrome: alcune aree del mondo (Scandinavia) vedono un aumento drammatico di problemi di fertilità maschile: siamo esposti in utero ad una miscela di IE?

7 Perchè gli IE? BRUTTI perché difficili da valutare per gli aspetti tossicologici Molteplicità di bersagli del sistema endocrino Effetti a lungo termine sullo sviluppo SPORCHI perrché capaci di bioaccumulare nel corso dell'esistenza (la mia contaminazione comincia in utero e prosegue con l'allattamento..) CATTIVI perché insidiosi esposizione ripetuta/prolungata, ad es. Livelli sierici nella maggioranza dei soggeti di IE non persistenti (Bisfenolo A, ftalati: vie di esposizione multiple attraverso l ambiente e gli alimenti)

8 Fuori I nomi! gli IE dai campi alla tavola Il contesto di vita degli organismi produttori di alimenti Contaminanti persistenti Noti PCB, diossine, cadmio, arsenico..ed emergenti: PBDE, PFOS/PFOA bioaccumulo in organismi animali e vegetali I trattamenti degli organismi Pesticidi, sostanze utilizzate in zootecnia dicarbossimidi, triazoli, ETU : molto attivi, ma anche controllati L ambiente indoor (compresa la preparazione degli alimenti) conservanti, materiali a contatto: paraben, bisfenolo A, ftalati, PFOA (teflon) esposizione diffusa, non ben controllati, numerose incertezze Ciò che sta naturalmente nell alimento o nel mangime fitoestrogeni, iodio (rischio-beneficio: benefici alle dosi giuste

9 Interferenti Endocrini (IE) Ma perché ci preoccupano? Ci preoccupano per Molteplicità di bersagli: gli ormoni governano l organismo Una sostanza (es. ETU, metabolita di pesticidi: mancozeb, etc.) che inibisce la tiroide: sviluppo cerebrale e crescita del feto/neonato Salute riproduttiva della donna (es. Abortività) Gozzo e tumori della tiroide Effetti a lungo termine sullo sviluppo: non tanto malformazioni, ma l organismo cresce programmato male (più presidsposto a infertilità, tumori..) Esposizione diffusa: sono tanti e se hanno gli stessi modi di azione possono agire insieme (il cocktail: ad es., le diossine)

10 Emergono alcune situazioni.. Alimenti (e consumatori) da proteggere -Bioaccumulo (soprattutto sostanze liposolubili) in organismi esposti all ambiente Certi tipi di pesce (v.dopo), latte/latticini.. -Zone ad alta pressione ambientale (es. arsenico e cadmio: importanti per la esposizione totale i cereali) (per l arsenico nel Lazio: Cubadda et al., Pure Appl Chem 2012, lavoro di biomonitoraggio con il sostegno di FIMMG) -Cessioni da materiali a contatto : bisfenolo A, ftalati, PFOA (nonché alluminio, non IE ma da non trascurare: EFSA, 2008)

11 Effetti sulla salute Associazioni fra aumentata esposizione e aumentato rischio di Ila fertilità nel maschio Ipospadia/criptorchidismo (malformazioni) Calo della qualità dello sperma La salute riproduttiva della donna Endometriosi Infertilità Abortività precoce Problemi pediatrici Disturbi dello sviluppo neurocomportamentale Disturbi della pubertà (pubertà precoce femminile)

12 Effetti sulla salute Le malattie croniche: Predisposizione al diabete ipofunzionalità tiroidea Predisposizione a tumori: testicolo,prostata, mammella Gli IE lavorano con altri fattori di rischio (ad esempio, le alterazioni endocrine producono radicali liberi: la dieta povera di antiossidanti naturali può rendere più vulnerabili) Quindi in una popolazione esposta, gli IE colpiranno Chi ha meno difese Chi (per lavoro, stili di vita, etc.) ne prende di più Ma insomma, pure l influenza!

13 SVILUPPO SOSTENIBILE = dimensione TEMPO Soddisfare i bisogni della generazione presente senza compromettere la possibilità della generazione futura di rispondere ai propri E nell'ambito salute? Sicurezza alimentare sostenibile (SAS) Sicurezza alimentare sostenibile (SAS) (Frazzoli C, Petrini C, Mantovani A. (2009) Ann Ist Super Sanità 45(1):65-75 ) = specifica attenzione verso i lasciti negativi, in termini di esposizione della generazione futura a fattori che possono alterarne il programming

14 Particolarmente importante per fattori come gli Interferenti endocrini Che possono non essere particolarmente tossici MA - capaci di bioaccumulare nel corso dell'esistenza (la mia contaminazione comincia in utero e con l'allattamento...) Come le diossine - capaci di di indurre effetti di specifico rilievo per lo sviluppo (ciò che non è tossico per l'adulto può esserlo per il feto ed il neonato) Come lo xenoestrogeno bisfenolo A Il bambino mangia più cibo in rapporto al peso corporeo, ed una minore e diversa varietà di alimenti

15 Nostri dati sperimentali Niente paura non ve ne parlo anche se mi piacerebbe Se diamo dosi non tossiche (che non causano segni di tossicità apparente nella madre o nel feto) Durante la gravidanza a roditori di laboratorio Di diiversi insetticidi (lindano, clorpirifos) o di DEHP (ftalato usato nelle plastiche morbide in PVC) Io vedo nel roditore bambino o adulto alterazioni Del testicolo e organi riproduttivi femminili (lindano), tiroide e cervello (clorpirifos) e metabolismo grassi/zuccheri del fegato (DEHP)

16 Talora l'esposizione a IE può compromettere la promozione della salute (valutazione rischio-beneficio. EFSA, 2010) - la promozione del consumo di pesce: molto valido nutrizionalmente (omega-3, iodio..), ma anche fonte di contaminanti (v. EFSA, 2005): PCB/diossine/PBDE/PFOS - la perdita di peso in eccesso (magari programmando una gravidanza) mette in circolo gli IE depositati nel tessuto adiposo (Lim et al., Int J Obes, 2010) - l'allattamento al seno: attività di riciclaggio di materiali elettronici obsoleti (e-waste) in paesi in via di industrializzazione livelli impressionanti di esposizione, ad es., a composti diossina-simili, con alta assunzione da parte del neonato allattato al seno (Frazzoli et al., Environ Impact Ass Rev 2010)

17 INTERFERENTI ENDOCRINI. Comitato Scientifico dell'efsa (2011): documento sugli Endocrine Active Chemicals (EAC), comprendendo sia gli ED sta le sostanze con effetti endocrino-mediati benefici almeno a certe dosi..(es. iodio) Elaborazone italiana: i due documenti del Comitato Nazionale Biosicurezza, Biotecnologie e Scienze della Vita (2007) Valutazione dell'esposizione a IE (definizione del problema) (2010) Priorità e obiettivi di un programma ambiente-salute ambedue disponibili su

18 Contaminanti organici persistenti (detti POPs): ambiente-mangime-animali-noi-la generazione futura Policlodifenili-PCB, esaclorobenzene, insetticidi clorurati e loro metaboliti ((DDT e parenti ): persistenza ambientale, ed inoltre mangimi: grassi di scarsa qualità, ingredienti provenienti da Paesi Terzi; Diossine; contaminazione ambientale in atto (incenerimento improprio di rifiuti, acciaierie) Persistenza/lipofilicità = Capacità di bioaccumulo: prodotti di O.A. con importante componente lipidica Situazioni critiche mangimi a forte componente proteica/lipidica di O.A. (acquacoltura) in certe aree l assunzione prolungata tramite il pascolo (ruminanti in produzione lattiera) ove l allevamento è più esposto all ambiente (ovaiole in allevamenti biologici)

19 Circuito ambiente-animale-uomo: il caso Caffaro (Brescia) Sversamento prolungato di reflui industriali in aree limitrofe, agricole e suburbane Alti livelli di PCB nel latte di bovine allevate in loco e nel siero di soggetti abitanti nelle aziende correlato al consumo di alimenti prodotti in loco (Donato et al., Chemosphere 2006)

20 Situazione analoga (in corso di studio): il caso Valle del Sacco (Fra le provincie di Roma e Frosinone) - Percolazione persistente di beta-hch (sottoprodotto di lavorazione dell'insetticida gama- HCH-lindano: persistente, potenzialmente estrogenico) nel fiume Sacco: - Adesione al particolato organico del fondo e lento viaggio lungo il corso del fiume - Esondazioni frequenti e contaminazione dei pascoli posti sulle rive Le aree con attività industriali in dismissione (scarichi/depositi non a norma/non più controllati) sono da considerare un potenziale rischio per la zootecnia

21 BREVETTO ISS BEST (Notiziario ISS, gennaio 2012) Autocontrollo (utilizzabile in azienda), allerta precoce (= azioni preventive/correttive) e tracciabilità dal campo alla tavola (troppa tavola e poco campo?) Approcci HACCP agli aspetti di qualità e salubrità chimicotossicologica, progettazione e trasferimento di nuova tecnologia. Sistema di (bio)sonde nanometriche BEST (piattaforma integrata e flessibile di bio/sensori in grado di dare una imporonta integrata e monitoraggio in continuum) inteso a individuazione precoce di anomalie produttive (bioindicatori veterinari e indicatori di qualità e salubrità dell alimento), e utilizzabile sul campo, anche inrete. Utilizzazione nella filiera del latte: programma ALERT (Min Sviluppo Economico)

22 1. VALUTAZIONE DEL RISCHIO Che probabilità di danno ho ad una determinata dose? 2. GESTIONE DEL RISCHIO Che decisioni prendo sulla base della valutazione? Analisi del Rischio 3. COMUNICAZIONE DEL RISCHIO Come lo dico a chi deve prendere le decisioni? Come spiego le cose agli operatori, al pubblico, ai media?

23 Come ridurre il rischio di esposizione a contaminanti Inquinamento indoor Svelena il tuo mondo: Scopri alcune semplici azioni per tutelare la tua salute si_baldi.pdf AMBIENTI_CONFINATI/Casa/ Il tossicologo in cucina, ovvero la sicurezza di materiali e oggetti. ezza_alimentare_e_degli_utensili_in_ cucina.pdf

24 4 ESEMPI DI VALUTAZIONE DEL RISCHIO DA EFSA 1) POP emergenti (cioè noti da anni, ma ancora non regolamentati): PBDE 2) I pesticidi sono in generale ben regolamentati, ma che fare delle esposizioni multiple? Esposizioni combinate a triazoli E poi un po di oligoelementi 3) Quando i nutrienti diventano contaminanti: Zinco nei mangimi 4) nutriente o contaminante? Vanadio

25 Una lunga marcia per emergere: I Polibromo difenil eteri (PBDE) (CONTAM, 2012) 209 congeneri e 3 principali miscele commerciali: penta, octa e deca BDE Ritardanti di fiamma (plastiche, tessili, apparecchiature elettroniche, soprattutto): non sono legati stabilmente alle matrici, possono essere rilasciate Usati dal 1970, i problemi di contaminazione già dal 1980: un accordo internazionale di limitazione nel 2004 Tutti ben lipofili, i congeneri meno e più bromurati sono più vulnerabili alla degradazione abiotica (soprattutto fotolisi) Gli 8 congeneri più importanti per l esposizione alimentare BDE-28, -47, -99, -100, -153, -154, -183, Survey EU: come per tutti I POP gli alimenti di O.A. (carne, pesce,. Latte, uova) ed I grassi (animali e vegetali) sono determinanti per l esposizione alimentare. Livelli comparabili (in base al contenuto di grasso) ma

26 (cont) Una lunga marcia per emergere: I Polibromo difenil eteri (PBDE) (CONTAM, 2012) elevati livelli (sempre per g/grasso) nei prodotti dietetici (?) I livelli di assunzione medi sono da 0,1 a 1 ng/kg p.c. e i livelli massimi sono < 4,5 ng/kg p.c. per i singoli congeneri principali E una esposizione cumulativa (sono negli stessi alimenti)? situazioni specifiche (di nicchia) sono il consumo frequente/elevato di pesci grassi (sino a 7 ng/kg p.c,) e quello dio olio di pesce ((di fegato di merluzzo): sino a 4 ng//kg Per il neonato allattato al seno si può arrivare a ng/kg sempre per i singoli congeneri BDE 209: presenza importante nella polvere indoor (bambini!) COSA FANNO I PBDE? Meccanismo: attivano due recettori (CAR e PXR) coinvolti nel metabolismo (e catabolismo) degli ormoni steroidi e tiroidei Quindi: tiroide, sistema nervoso, riproduzione, fegato Gli effetti sulla tiroide sullo sviluppo neurocomportamentale

27 (cont) Una lunga marcia per emergere: I Polibromo difenil eteri (PBDE) (CONTAM, 2012) sono quelli critici per la valutazione del rischio e sono indicati anche dagli (scarsi) studi epidemiologici. Solo pochi congeneri testati, e interessante: BDE 47 e 209 (i più abbondanti) sono anche i meno tossici MA nessuna differenza sostanziale fra congeneri Viene fatta una complessa valutazione fra esposizione, accumulo (carico) corporeo e dosi estrapolate senza effetto apprezzabile e si cerca derivare un margine di sicurezza Se > 2,5 si considera no health concern Il margine è > 2,5 per i BDE 47, 153 e >>> per 209 Vi è una possibile preoccupazione per l esposizione a BDE99 nei bambini piccoli, MA perché non considerare un effetto additivo? (2004, STANNORGANICI: TDI cumulativa)

28 Risk Assessment for a Selected Group of Pesticides from the Triazole Group to Test Possible Methodologies to Assess Cumulative Effects from Exposure through Food from these Pesticides on Human Health (2009) La (lunga) storia nasce dalla crescente presenza di residui multipli di pesticidi (ancorché entro i LMR) nei PNM e dalla necessità di avere strumenti per valutarli Ipotesi di partenza: sostanze con struttura simile e modo di azione analogo = effetto additivo Terms of reference: essenzialmente, mettere a punto un modello

29 Creare un Cumulative Assessment Group (struttura chimica, modo di azione) ed includervi i composti I triazoli (fungicidi) sono inibitori dell aromatasi (sintesi di estradiolo 17beta da testosterone) ma è ancora difficile definire un fattore di tossicità equivalente basato sul meccanismo (tipo diossine) - Basarsi sui NOEL tossicologici Teratogenesi (acute reference dose: esposizioni alimentari/ambientali a breve termine) (alcuni triazoli) Epatotossicità (ADI: cronica, può essere legata all effetto sull aromatasi) Fattori di Potenza Relativi definiti per le sostanze raggruppate Conclusioni (molto sintetiche) La strada è quella giusta, ma vi sono incertezze Disomogeneità (specie, durata, disegno) dei NOAEL Misura dell esposizione alimentare complessiva ai triazoli

30 ZINCO nei mangimi (FEEDAP 2012) Un nutriente essenziale, con limiti massimi autorizzati nei mangimi che garantiscono i fabbisogni, e tutelano la sicurezza di animali e consumatori Per i lavoratori il rischio è noto (irritazione oculare) e facilmente gestito. Però attenzione allo zinco nei reflui zootecnici. Una valutazione dettagliata ha tenuto conto -dell escrezione di Zn nei reflui (quantità assoluta e concentrazione) - dei valori (abbastanza consolidati) di ecotossicità dello Zn in invertebrati del suolo e in/vertebrati acquatici - dei diversi contesti (scenari) ambientali

31 ZINCO nei mangimi (2012) e ambiente: pertanto, ai livelli massimi consenti nei mangimi Suolo: nessun rischio, né a breve né di accumulo. Acque superficiali: nessun rischio per l uso in acquacoltura, considerando diversi sistemi di allevamento MA uso nelle specie terrestri: possibile rischio a lungo termine (> 10 anni) per elevato uso di concime e contaminazione da Zn del percolato e poi del sedimento. Il rischio è associato a condizioni geochimiche (suoli acidi e sabbiosi: NL, DE). Valutazione cautelativa. Ulteriori dati per valutare

32 VANADIO (NDA, 2004) ln primis NON è un nutriente: certamente può avere un ruolo biologico positivo sul metabolismo degli elettroliti sul metabolismo energetico (modulazione enzimatica) MA Non è componente essenziale di alcun enzima nei vertebrati Non vi è alcuna dimostrazione di fabbisogno e/o di carenza (situazione analoga al Cromo III) Rumors che serva per la massa nuscolare...ma...?

33 IN QUALI ALIMENTI SI TROVA? alcune spezie molto ricche (aneto, pepe nero) > 0,4 mg/kg) arne, latte, pesce, farinacei integrali (0,03-0,005 mg/ kg) oco in grassi e alimenti vegetali assunzione alimentare attesa è < 0,02 mg/giorno (adulti) e < 0,01 mg/giorno (bambini)

34 LA TOSSICITA DEL VANADIO (differenze fra i composti) lterata divisione cellulare con danno al DNA V penta- e tetra-valente) ossicità cronica nel ratto: reni, milza, ipertensione a > 0,8 mg/kg p.c. ati sulla cancerogenesi per via orale: insufficienti

35 A Un eventuale uso prolungato di integratori vero che ci sono effetti seri e preoccupanti erò CALMA... n assunzione alimentare di 0.02 mg/giorno = 0,0003 mg/kg p.c. in una persona di 60 kg iamo a livelli circa 1000 vv inferiori a quelli che inducono effetti tossici nel ratto o nell uomo.

36 Una volta verificato che il V non ci serve e meno ne prendiamo e meglio è amo due situazioni Abbi Acq ua potabile da terreni vulcanici (es. regione etnea): situazione non dissimile all As (ci saranno effetti additivi?) Atte nzione (come per l As nel Lazio, v. Cubadda et al., 2012): Acq ua = usi agricoli (assorbimento da vegetali? V alto nei farinacei integrali) Usi alimentari (cottura/panificazione) può essere essenziale per invertebrati marini eduli (molluschi, Il V

37 SICUREZZA DEI MANGIMI Mantovani A, Maranghi F, Purificato I, Macrì A. (2006) Assessment of feed additives and contaminants: an essential component of food safety. Ann Ist Super Sanita. 42(4):427 La Rocca C, Mantovani A. (2006) From environment to food: the case of PCB. Ann Ist Super Sanita. 42(4): Mantovani A, Frazzoli C, La Rocca C. (2009) Risk assessment of endocrine-active compounds in feeds. Vet J. 182, Mantovani A, Frazzoli C, Cubadda F. (2010) Organic forms of trace elements as feed additives: Assessment of risks and benefits for farm animals and consumers. Pure Appl Chem, 82: Mantovani A., Frazzoli C. (2010) Risk assessment of contaminants in animal feed. CAB Reviews: Perspectives in Agriculture, Veterinary Science, Nutrition and Natural Resources. 5(46): 1-14 (esempi: cross-contaminazione da coccidiostatici, cromo, zearalenone, esaclorobenzene)

38 SANITA'PUBBLICA VETERINARIA Frazzoli C, Petrini C., Mantovani A. (2009) Sustainable development and next generation s health: Ann. Ist Sup. Sanita 45(1): (sicurezza alimentare sostenile: tutela anche delle generazioni future) Frazzoli C, Mantovani A. (2010) Toxicants Exposures as Novel Zoonoses: Reflections on Sustainable Development, Food Safety and Veterinary Public Health. Zoonoses Public Health. 57(7-8): e136-e142 (Le nuove zoonosi tossicologiche)

39 Documenti Istituzionali su IE - Calamandrei G, La Rocca C, Venerosi Pesciolini A, Mantovani A (a cura di) Interferenti endocrini: valutazione e prevenzione dei possibili rischi per la salute umana. Rapporto IstiSan Volume 09/18 (2009) - Comitato Nazionale Biosicurezza e Biotecnologie (CNBB organo della presidenza del Consiglio: (2007) La Sorveglianza dell esposizione a Interferenti Endocrini (stato dell'arte) (2010) "Priorità e obiettivi per la valutazione e gestione del rischio per la salute umana e la qualità ambientale da esposizione a Interferenti Endocrini" (fase propositiva) Tutti scaricabili dal sito

40 Prevenzione tralazionale (dal bancone del ricercatore alla gestione del rischio) That s all Folks