05/05/15. Un ruolo importante è giocato dalla glutammina sia come accettore o produttore di ammoniaca sia come substrato della gluconeogenesi.

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1 Nel rene si distinguono: una porzione esterna o corticale, comprendente la parte del nefrone costituita dal glomerulo, i tubuli prossimale, distale e di collegamento e l inizio del tubulo collettore una porzione interna o midollare comprendente l ansa di Henle, la rimanente porzione del tubulo collettore e i dotti collettori che confluiscono nella pelvi renale La porzione corticale ha un metabolismo ossidativo molto accentuato, testimoniato da una notevole ricchezza di mitocondri. Il consumo di O 2 è il 7-10% del consumo totale dell organismo. Il processo ossidativo più rilevante è la β-ossidazione con impiego soprattutto di acido palmitico che fornisce da solo il 60-80% dell energia totale prodotta dai reni. In questa porzione del rene si svolge anche la gluconeogenesi (accentuata durante il digiuno prolungato) a partire da acido lattico, glicerolo e aminoacidi gluconeogenetici e, sempre nella condizione di digiuno, si svolge anche la chetogenesi per quanto in misura molto piccola rispetto a quella epatica. La porzione midollare, molto povera di mitocondri, basa il suo approvvigionamento energetico sulla glicolisi anaerobica, con produzione di acido lattico e impiego di glucosio di origine ematica o, a digiuno, della gluconeogenesi operante nella porzione corticale. Un ruolo importante è giocato dalla glutammina sia come accettore o produttore di ammoniaca sia come substrato della gluconeogenesi. 1

2 Il rene è un organo escretore capace di svolgere anche un'importante funzione regolatrice. Gli organi con funzione di eliminazione delle sostanze di rifiuto sono praticamente I polmoni => eliminano l anidride carbonica Il fegato => elimina le sostanze poco solubili in acqua attraverso la bile La pelle => elimina attraverso il sudore le scorie e i sali minerali I reni => eliminano le sostanze solubili in acqua attraverso la produzione di urina. 2

3 q Regolazione del contenuto di acqua ed elettroliti ( equilibrio idrico-salino) dell organismo q Regolazione del ph plasmatico q Eliminazione dei prodotti finali del catabolismo, dei prodotti tossici o dei loro prodotti di coniugazione che si formano nel fegato. q Funzione endocrina q Contributo alla gluconeogenesi in concerto con il fegato L unità funzionale del rene è il nefrone, formato dal glomerulo e dal tratto tubulare, a sua volta costituito dal tubulo prossimale, ansa di Henle, tubulo distale e dotto collettore, che immette l urina nell uretere. Il rene umano contiene circa 1 milione di nefroni. Attraverso i reni fluisce un volume di sangue stimato intorno 1 l o 600 ml al minuto. Il 99% del volume filtrato che percorre i nefroni (circa 180 litri al giorno) viene riassorbito dalle cellule renali e i m m e s s o nuovamente in circolo. Il plasma viene ultrafiltrato attraverso la membrana del glomerulo a causa di una differenza pressoria di 70mm di Hg tra l arteriola afferente e efferente che arriva e parte dal glomerulo stesso. 3

4 la filtrazione:. L ultrafiltrato viene prodotto a livello glomerulare per passaggio passivo del liquido privo di proteine dal capillare glomerulare allo spazio di Bowman. L ultrafiltrato, privo di cellule e di proteine, ha una concentrazioni in sali e molecole organiche simili a quella del plasma. L ultrafiltrazione avviene per effetto della pressione idrosmotica il riassorbimento: il riassorbimento è dato dalla rimozione di acqua e molecole di soluto dal filtrato. Sono coinvolti molti meccanismi: il riassorbimento avviene passivamente per semplice diffusione, secondo gradienti osmotici,o per l'azione delle proteine di trasporto sia attivo che passivo. Le sostanze riassorbite dal filtrato si trasferiscono nel liquido peritubulare dal quale possono eventualmente rientrare nel sangue la secrezione: la secrezione è il trasporto dei soluti attraverso l'epitelio al filtrato 4

5 Prima tappa del processo di formazione dell urina è la filtrazione glomerulare attraverso le pareti dei capillari glomerulari di un fluido praticamente esente da proteine tanto che il fluido nello spazio di Bowman è quasi identico ad un filtrato di plasma perfetto. Nei processi di filtrazione, oltre alle strutture anatomiche, entrano in gioco anche forze molto importanti: alcune si oppongono a tale processo, altre lo favoriscono, vediamole nel dettaglio. La pressione idrostatica del sangue che scorre nei capillari glomerulari favorisce la filtrazione, quindi la fuoriuscita del liquido dall'endotelio verso la capsula di Bowman; questa pressione dipende dall'accelerazione di gravità imposta sul sangue dal cuore e dalla pervietà vasale, per cui tanto maggiore è la pressione arteriosa e tanto maggiore risulta la spinta del sangue sulle pareti capillari, quindi a pressione idrostatica. La pressione idrostatica capillare (Pc) è di circa 55 mmhg. La pressione colloido-osmotica (o semplicemente oncotica) è legata alla presenza delle proteine plasmatiche nel sangue; questa forza si oppone alla precedente, richiamando il liquido verso l'interno dei capillari, in altre parole si oppone alla filtrazione. All'aumentare della concentrazione proteica del sangue aumenta la pressione oncotica e l'ostacolo alla filtrazione; viceversa, in un sangue povero di proteine la pressione oncotica è bassa e la filtrazione maggiore. La pressione colloido-osmotica del sangue che scorre nei capillari glomerulari (πp) è di circa 30 mmhg. Anche la pressione idrostatica del filtrato accumulato nella capsula di Bowman si oppone alla filtrazione. Il liquido che filtra dai capillari deve infatti opporsi alla pressione di quello già presente nella capsula, che tende a spingerlo indietro. La pressione idrostatica (Pb) esercitata dal liquido accumulato nella capsula di Bowman è di circa 15 mmhg. Sommando le forze appena descritte emerge che la filtrazione è favorita da una pressione netta di ultrafiltrazione (Pf) pari a 10 mmhg. 5

6 La forza che impedisce la fuoriuscita di liquido dai capillari è la pressione osmotica dovuta alle proteine plasmatiche, detta PRESSIONE COLLOIDO_OSMOTICA (ONCOTICA). L OSMOSI è un flusso di acqua da una soluzione più diluita ad una più concentrata separata tra loro da una membrana permeabile al solvente (acqua) ma non ai soluti, cioè una membrana semipermeabile. La pressione osmotica è una proprietà colligativa associata alle soluzioni. Quando due soluzioni con lo stesso solvente, ma a concentrazioni diverse di soluto, sono separate da una membrana semipermeabile (che lascia passare le molecole di solvente ma non quelle di soluto), le molecole di solvente si spostano dalla soluzione con minore concentrazione di soluto (quindi maggiore concentrazione di solvente) alla concentrazione con maggiore concentrazione di soluto (cioè minore concentrazione di solvente) in modo da uguagliare le concentrazioni delle due soluzioni. La PRESSIONE che occorre applicare alla soluzione affinchè il passaggio non avvenga è detta appunto PRESSIONE OSMOTICA 6

7 La pressione osmotica, cioè la pressione che si deve applicare per impedire la diluizione del soluto, viene misurata quantitativamente con la relazione - ricavata con metodi termodinamici o cinetico molecolari - di Van't Hoff: Π = c RTi dove: R = costante dei gas = [l][atm][mol] -1 [K] -1 ; T = temperatura assoluta in K; c = concentrazione della soluzione [mol] [l] -1 ; i = fattore di correzione che tiene conto del numero di molecole in soluzione (derivanti dalla eventuale dissociazione del soluto) è possibile indicare la pressione osmotica di una data soluzione in relazione alla pressione osmotica di un'altra soluzione, presa come riferimento. In quest'ultimo caso la soluzione può avere una pressione osmotica inferiore, uguale o maggiore a quella con cui la si paragona. Si dice allora che la soluzione è, rispettivamente, ipotonica, isotonica o ipertonica rispetto a quella a cui la si paragona,[1] a seconda del grado di tonicità tra le due soluzioni. 7

8 Alcune sostanze presenti nel filtrato glomerulare sono RIASSORBITE mediante trasporto attivo o per diffusione passiva secondo gradienti osmotici. Le cellule dei tubuli prossimali rappresentano un enorme superficie assorbente Trasporto bidirezionale di acqua, metaboliti, sostanze varie Lume tubulare Cellule capillari Il metabolismo ossidativo molto forte del rene mette a disposizione del nefrone l energia necessaria per il trasporto attivo dei soluti attraverso le membrane cellulari. 8

9 1. Cotrasporto sodio potassio cloro 2. Uniporto potassio 3. Come il 2 4. Pompa attiva Na 2+,K ATPasi 5. Sinporto cloro potassio 6. Uniporto cloro 7. Antiporto cloro bicarbonato 9

10 Sono fosforilate dall ATP, durante il trasporto, su di un residuo Asp, caratteristico di tutte le ATPasi di tipo P Struttura complessa con un dominio transmembrana (V 0 ), che si comporta da canale di protoni, ed un dominio periferico (V 1 ) che contiene il sito di legame dell ATP Il K + viene poi estruso dalla cellula attraverso i canali ionici del potassio 10

11 Il riassorbimento dell acqua e degli elettroliti ha luogo in modo differenziato nei vari segmenti della porzione tubulare del nefrone. Il riassorbimento renale di NaCl si verifica lungo l intero nefrone, sebbene sia di entità diversa da porzione a porzione. Circa l 80% di sodio potassio, cloro ed acqua dipendono dalle pompe attive soprattutto sodio potassio ATPasi e Na + H + ATPasi che scambia il sodio che rientra nella cellula con i protoni o K + che escono dalla cellula. Riassorbimento prossimale mediante trasporto attivo del sodio e passivo del Cl - per differenza di poteziale elettrico. 11

12 Il Cl - ed altri anioni vengono trasportati passivamente per compensazione di carica e l acqua come conseguenza delle variazioni osmotiche indotte dal movimento di ioni. Circa l 80% dei cationi : Na +, K +, Cl - e dell acqua filtrata nel glomerulo è riassorbita nei tubuli prossimali per trasporto attivo dei cationi dal lume tubulare allo spazio interstiziale peritubulare. Cellule con orletto a spazzola inizia il processo di concentrazione del filtrato glomerulare, rimuovendo attraverso un il 80% circa del sodio dal lume tubulare. Questo riassorbimento è accompagnato dal riassorbimento di acqua, così che il 80% del filtrato viene riassorbito prima di raggiungere l ansa di Henle. LIQUIDO ISOTONICO 12

13 è situato nella midollare interna ed è costituito da cellule sottili senza orletto a spazzola con pochi mitocondri che suggeriscono l assenza di trasporto attivo. Durante il flusso lungo il tratto discendente dell ansa di Henle l acqua diffonde nell interstizio e il liquido diventa sempre più IPERTONICO fino al suo arrivo all ansa. SEGMENTO SOTTILE ASCENDENTE dell ansa di HENLE è impermeabile all acqua, la osmoticità diminuisce progressivamente per estrusione dei Na+ e dei Cl. Questa estrusione avviene prevalentemente per trasporto passivo. 13

14 TUBULO CONTORTO DISTALE Un ulteriore riassorbimento dei Na+ ha luogo nel tubulo distale sotto il controllo dell ormone aldosterone. Lo stesso tubulo distale e parte del tubulo collettore sono sede di un rilevante riassorbimento di acqua, sostenuto dalla vasopressina, od ormone antidiuretico, si determina un RIASSORBIMENTO FACOLTATIVO Nel tubo distale i K+ vengono invece secreti nel lume tubulare: questo processo è responsabile di almeno il 75% dei K+ eliminati nelle urine. Tale secrezione è un processo di trasporto passivo in favore di gradiente elettrochimico. Anche gli ioni Ca²+ vengono riassorbiti per un totale del 98,5-99% a livello del tubulo prossimale, nell ansa di Henle e, in maggior misura, del tratto distale. Il passaggio di Ca²+ avviene attraverso un canale collocato sulla membrana luminale ed è alimentato dalla pompa del Ca²+ (Ca²+-ATPasi) collocata sulla membrana baso-laterale. Anche lo scambiatore Na+/Ca²+, pure collocato nella membrana baso-laterale partecipa al riassorbimento dei Ca²+. DOTTO COLLETTORE permeabile all acqua, che passa dalle urine più diluite al liquido intestiziale più concentrato, determinando un urina IPER-OSMOTICA. Le branche sottili dell ansa di Henle, ascendente e discendente, contribuiscono significativamente al processo di concentrazione e diluizione dell urina, soprattutto mediante trasporto passivo di H 2 O e NaCl. 14

15 Più è lunga l ansa di Henle maggiore è la capacità di concentrazione del nefrone: l ansa di Henle agisce da moltiplicatore contro corrente 1. Sodio trasportato ATTIVAMENTE fuori dal tubulo nel segmento ascendente dell ansa di Henle e dal tubulo distale 2. L aumento di sodio nello spazio intestiziale produce perdita osmotica di acqua dal tratto discendente non permeabile ai Sali 3. Nel dotto collettore l alta concentrazione di urea permea verso l esterno incrementando l osmolarità intestiziale della midollare interna 4. Questa elevata osmolarità determina riassorbimento d acqua dalla branca discendente 5. Quando il liquido tubulare risale il segmento sottile della branca ascendente, altamente permeabile ai Sali, l NaCl fuoriesce seguendo il suo gradiente di concentrazione 15

16 Trasporto NaCl e acqua è sotto il controllo ormonale attraverso le acquaporine Il liquido diventa sempre più iperosmotico dovuto al riassorbimento dell acqua. Avviene esclusivamente per trasporto attivo essendo impermeabile all acqua l osmolarità diminuisce per estrusione di sodio e cloro 16

17 ruolo dell ormone antidiuretico ( ADH o vasopressina) nel riassorbimento dell'acqua Nel tubulo distale e parte del tubulo collettore la vasopressina, od ormone antidiuretico, aumenta la permeabilità dell acqua, attraverso un riarrangiamento del sistema micro tubulare e la formazione di vescicole contenenti acquaporine, proteine integrali di membrana che, inserite nella membrana, costituiscono pori adatti al passaggio di acqua dal lume intratubulare al liquido interstiziale. 17

18 I reni controllano il valore del ph eliminando urine acide o basiche. L eliminazione di urina acida consente di eliminare l eccesso di acido, mentre l escrezione di urine basiche rimuove basi dai fluidi extracellulari. Il bicarbonato è filtrato a livello glomerulare e i protoni sono secreti a livello tubulare e quindi rimossi dal sangue. Se secrezione H + > filtrazione HCO - 3 urine acide Se secrezione H + < filtrazione HCO - 3 urine basiche Quando c è una variazione nella concentrazione degli idrogenioni, i sistemi tampone (buffer) reagiscono entro pochi secondi per minimizzare le variazioni di ph. La seconda linea di difesa è rappresentata dal sistema respiratorio che elimina CO 2 dall organismo. Questi due sistemi controllano il valore di ph finché non interviene il sistema renale che elimina l eccesso di acido o base dall organismo. Questo sistema, benché sia il più efficace, è però anche il più lento a rispondere. L acidosi metabolica può essere causata da aumentata produzione di metaboliti acidi quali corpi chetonici, ingestione abnorme di sostanze acide ( farmaci), o eccessiva perdita di secreti alcalini : per esempio a seguito di una diarrea persistente. 18

19 Regolazione del ph ematico Il normale valore del ph arterioso è 7.4, mentre quello venoso è circa 7.35 per la presenza di maggiori quantità di CO 2 rilasciata dai tessuti. Questi valori d e v o n o e s s e r e assolutamente costanti con possibilità di minime variazioni (7.0 ph 8.0). Esistono tre sistemi principali che regolano la concentrazione di idrogenioni nei fluidi corporei per prevenire acidosi ed alcalosi. Sistemi buffer acido-base: si combinano immediatamente con H + per evitare variazioni eccessive del ph Centro respiratorio: regola la rimozione di CO 2 e quindi di H 2 CO 3 Sistema renale: elimina urine acide o basiche riportando i concentrazione di idrogenioni ai valori normali Un buffer (TAMPONE) è una sostanza che si lega reversibilmente a ioni H + secondo la seguente regola: Buffer + H + H-Buffer (acido debole) Se la concentrazione di idrogenioni aumenta, la reazione si sposta a destra, mentre a sinistra se la concentrazione di idrogenioni diminuisce, in modo da minimizzare le variazioni di H +. Questi sistemi buffer sono fondamentali per tamponare l eccesso di H + che deriva dall ingestione esterna e dalla produzione endogena. Vediamo quali sono questi sistemi. 19

20 Il sistema di buffer più diffuso è il sistema bicarbonato che prevede: q Un acido debole H 2 CO 3 q Un sale di bicarbonato NaHCO 3 L acido viene formato nell organismo dalla reazione di idratazione della CO 2 CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 catalizzata dall enzima anidrasi carbonica che è abbondante nelle pareti degli alveoli polmonari e nelle cellule dell epitelio tubulare e nelle cellule rosse del sangue. Il sistema di buffer completo è dato da: CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO 3 - Sistema tampone 20

21 Schema generale di secrezione di ioni H + nel lume. Contro-trasporto Na-H grazie al gradiente stabilito dalla Na-K ATPasi. In questo modo s o n o s e c r e t i giornalmente 3900 meq di H +. 21

22 Recupero del bicarbonato Il bicarbonato è recuperato dal lume tubulare attraverso lo stesso meccanismo che elimina H + nelle urine q CO 2 nella cellula viene idratata in presenza dell anidrasi carbonica q H 2 CO 3 si dissocia in H + e HCO 3 - q H + in contro-trasporto con Na + è secreto nel lume dove si combina con HCO 3 - filtrato per dare acido carbonico che si dissocia in acqua e anidride carbonica q HCO 3 - è riassorbito nel sangue Nel sangue il rapporto HPO 4 2- / H 2 PO 4 - è 4:1 Nell urina il rapporto è molto più basso Escreto come sale di Na + fosfato acido di sodio 22

23 Ogni volta che si forma uno ione idrogeno nelle cellule dell epitelio tubulare, si forma anche uno ione bicarbonato che viene rilasciato nel sangue. Il risultato è il riassorbimento di bicarbonato dal filtrato tubulare Tutte le volte che uno ione idrogeno secreto nel lume tubulare, si combina con un buffer che non sia bicarbonato, l effetto netto è l aggiunta di nuovo bicarbonato nel sangue. Un terzo meccanismo di escrezione di protoni nel rene, utilizza l ammoniaca che si libera dalla glutammina per azione della glutamminasi. Il TUBULO PROSSIMALE è il luogo principale per la liberazione di ammoniaca nel rene I reni normalmente ricevono poca glutammina se non in condizioni di acidosi l NH 4 che si libera dalla glutamminasi viene escreto direttamente nelle urine formando sali con gli acidi metabolici. 23

24 Il glutammato che s i f o r m a dall azione della glutamminasi, entra invece nel ciclo di Krebs producendo bicarbonato che andrà ancora una volta, a tamponare il sangue. Il trasporto dell ammoniaca può avvenire per diffusione della forma non ionizzata NH 3 o per trasporto, antiporto con il sodio, nella forma ionica NH 4 + I protoni così eliminati non contribuiscono all abbassamento del ph delle urine. La somma di ioni ammonio e di acidità titolabile nelle urine corrisponde alla quantità di sodio che è stata riassorbita nei tubuli renali. 24

25 Il recupero del glucosio dal lume del tubulo prossimale avviene mediante meccanismo attivo secondario come avviene per l assorbimento di g l u c o s i o nell intestino. Nell ambito di ogni gruppo gli a.a. competono per lo stesso sito 25

26 VASOPRESSINA Funzione endocrina Il rene non solo è l organo bersaglio di ormoni che controllano l escrezione di acqua ed elettroliti a seconda del bisogno dell organismo ma è anche la sede di composti a funzione endocrina. Renina e calcitriolo Le cellule del glomerulo secernono la renina, glicoproteina che viene riversata nel sangue. La renina è un enzima proteolitico che in circolo attacca l angitensinogeno plasmatico producendo angiotensina I che è poi idrolizzata ad angiotensina II, un octapeptide dotato di potente attività vasocostrittrice e capace di stimolare la secrezione di aldosterone da parte delle ghiandole surrenali. 26

27 La renina è stimolata dalla diminuzione di sodio e dalla della pressione arteriosa è invece inibita dall angiotensina II, dall aumento di sodio e dall aumento della pressione arteriosa. 27

28 Il calcitriolo è la forma attiva della vitamina D, ormone steroideo derivato dal 7-deidrocolesterolo per azione dei raggi ultravioletti. Il calcitriolo deriva dall idrossilazione del calciferolo nel fegato a 25-idrossicolecalciferolo la forma circolante. Successivamente nei reni avviene un ulteriore idrossilazione a 1,25-diidrocolecalciferolo: forma biologicamente attiva della vitamina D. La funzione del calcitriolo è quella di favorire l'assorbimento del calcio e del fosfato dall'apparato gastrointestinale e dai reni 0,8 mm Trasportatrore sodio-fosfato Pompa Ca 2+- ATPasi Scambiatore Na + Ca 2+ ormone paratiroideo + Calcitonina - 28

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